引用本文： 樊衡, 張志輝. 達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝治療有效性和安全性的 meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(2): 156-164. doi: 10.7507/1672-2531.201809047 復制
經導管消融治療是目前心房顫動（房顫）復律的重要治療方式。近年來，房顫消融手術治療占比逐年上升，據國家衛健委網上注冊資料顯示，2012、2013 年房顫導管消融人數占總導管消融手術人數的比例分別為 16.6%、17.7%。由于房顫患者存在固有的血栓栓塞風險，術中射頻能量對心內膜、肌細胞及血管造成損傷和凝血激活，手術損傷左房機械功能，術后心房頓抑等因素，房顫消融圍術期血栓栓塞的發生并非少見。Calkins 等[1]和 Li 等[2]的研究顯示，房顫導管消融圍術期的血栓栓塞發生率在 0%～7% 之間。國內外指南[3, 4]均推薦在房顫術后至少行 2～3 月的抗凝治療，此后再次評估卒中風險以決定是否進行長期抗凝治療。
達比加群酯和利伐沙班是目前常見的用于房顫及房顫圍術期抗凝的兩種新型口服抗凝藥（NOACs），分別通過抑制Ⅱ a 和 Ⅹ a 發揮抗凝作用。但現有的關于圍術期抗凝藥物的比較研究多是兩者與華法林的比較，比較兩種藥物圍術期抗凝安全性及有效性的研究不多，且結論尚不統一。因此，本研究系統評價兩種藥物用于房顫圍術期抗凝的有效性和安全性，以期為臨床抗凝藥物的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
采用導管消融治療的非瓣膜性房顫患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用達比加群酯抗凝；對照組：使用利伐沙班抗凝。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 血栓栓塞發生率：包括短暫性腦缺血發作（TIA）、缺血性腦卒中、心肌梗死、動脈栓塞、靜脈血栓等；② 大出血發生率：包括心包填塞、腦出血、消化道大出血、明顯的腹股溝血腫等需要臨床干預、輸血及明顯延長住院時間的出血情況。次要結局指標：① 小出血發生率：包括皮膚黏膜出血、少量的腹股溝血腫、少量心包出血或積液等不需要臨床干預、輸血、住院治療的出血情況；② 心包填塞發生率。
1.1.5 排除標準
① 無有效數據或不能獲取全文；② 兩種藥物用于非圍術期抗凝；③ 重復發表的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝治療有效性和安全性的隊列研究，檢索時間均從建庫至 2018 年 7 月 1 日。中文檢索詞包括：心房顫動、導管消融術、達比加群酯、利伐沙班等；英文檢索詞包括：atrial fibrillation、catheter ablation、dabigatran、rivaroxaban 等。以 PubMed 為例，其具體策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）評價納入隊列研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 meta 分析。meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 368 篇，經逐層篩選，最終納入 12 篇文獻[5-16]，包括 14 個隊列研究和 4 051 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 meta 分析結果
2.3.1 血栓栓塞發生率
共納入 14 個隊列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。總事件發生數 12 例，其中達比加群酯組 5/2 189（0.23%），利伐沙班組 7/1 862（0.38%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物血栓栓塞發生率的差異無統計學意義［OR=0.92，95%CI（0.36，2.35），P=0.86］（圖 2）。
圖2
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝血栓栓塞發生率比較的 meta 分析
2.3.2 缺血性腦卒中發生率
共納入 14 個隊列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。總事件數 3 例，其中達比加群酯組 2/2 189（0.09%），利伐沙班組 1/1 862（0.05%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物缺血性腦卒中發生率的差異無統計學意義［OR=1.15，95%CI（0.22，6.07），P=0.87］（圖 3）。
圖3
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝缺血性腦卒中發生率比較的 meta 分析
2.3.3 大出血發生率
共納入 13 個隊列研究[5-8, 10-16]，包括 3 864 例患者。總事件數 33 例，其中達比加群酯組 15/2 100（0.71%），利伐沙班組 18/1 764（1.02%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物大出血發生率的差異無統計學意義［OR=0.84，95%CI（0.43，1.66），P=0.61］（圖 4）。
圖4
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝大出血發生率比較的 meta 分 析
2.3.4 小出血發生率
共納入 10 個隊列研究[7, 8, 10-13, 15, 16]，包括 2 748 例患者。總事件數 109 例，其中達比加群酯組 55/1 380（3.99%），利伐沙班組 54/1 368（3.95%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物小出血發生率的差異無統計學意義［OR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.60］（圖 5）。
圖5
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝小出血發生率比較的 meta 分析
2.3.5 心包填塞發生率
共納入 14 個隊列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。總事件數 19 例，其中達比加群酯組 11/2 189（0.50%），利伐沙班組 8/1 862（0.43%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物心包填塞發生率的差異無統計學意義［OR=1.05，95%CI（0.45，2.47），P=0.90］（圖 6）。
圖6
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝心包填塞發生率比較的 meta 分析
2.4 敏感性分析及發表偏倚
采取逐一剔除單個研究的方法對所有結局指標進行敏感性分析，結果未發生變化，提示結果穩定。針對大出血發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現各研究左右基本對稱（圖 7），進一步用 Egger’s 法分析，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小。
圖7
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期大出血發生率的漏斗圖
3 討論
近年來，房顫等快速心律失常的介入治療取得了重要進展，大規模臨床試驗證實經導管消融治療房顫在轉復并維持竇性心律、減少心腦血管事件、改善生活質量和減少衛生成本等方面優于藥物治療[17, 18]，已被指南推薦作為有癥狀的陣發性和持續性房顫的一線治療方案[19]。
除房顫本身可通過各種病理、生理機制導致血栓栓塞事件發生外，由于房顫導管消融損傷部位多、手術耗時長，導致術中及術后更易出現血栓形成和栓塞，其可發生在腦部、肺部、外周動脈、下肢深靜脈等處。因此，房顫導管消融圍術期抗凝治療至關重要，而抗凝治療的目標是平衡栓塞和出血矛盾。目前圍術期抗凝治療包括術前、術中和術后抗凝 3 部分，本文主要關注房顫導管消融術后的藥物抗凝治療，房顫術后抗凝策略遵從非手術期房顫抗凝原則。達比加群酯和利伐沙班是近年應用于房顫及房顫圍術期抗凝的兩種新型口服抗凝藥，它們的有效性及安全性最初分別通過大型試驗 RE-LY 研究[20]和 ROCKET-AF 研究[21]確立，RE-LY 研究提示，低劑量達比加群酯（110 mg，2 次/日）預防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血發生率，明顯降低顱內出血的發生；而大劑量達比加群酯（150 mg，2 次/日）與華法林相比可進一步降低卒中和系統性血栓栓塞事件，其大出血的發生率與華法林相近。ROCKET-AF 研究發現，在全因死亡、卒中、心肌梗死、非中樞系統的系統性栓塞的復合終點及致死性出血或重要器官出血風險上，利伐沙班優于華法林。其后，關于房顫圍術期抗凝的 Re-Circuit 研究[22]和 Venture-AF 研究[23]均為頭對頭雙臂研究，分別比較達比加群酯和華法林、利伐沙班和華法林在圍術期抗凝的栓塞事件和出血事件的差異，前者顯示達比加群組大出血事件發生率顯著低于華法林組，出血相對風險降低 77%，而小出血發生率及栓塞風險相似；后者顯示華法林組房顫術后 30 天血栓栓塞復合事件發生率為 0.8%，大出血事件發生率為 0.4%，均高于利伐沙班組。基于以上證據，NOACs 在房顫抗凝中的地位逐步提高。2016 年歐洲心臟病學會（ESC）發布的《2016 年 ESC 心房顫動管理指南》[19]及 2018 年我國房顫指南[24]均將 NOACs 作為 CHA2DS2-VASc 評分≥2 分患者房顫抗凝的Ⅰ類推薦，證據級別 A 級，NOACs 也被《2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE 心房顫動導管和外科消融專家共識》[3]和《2017ACC 非瓣膜病房顫患者圍手術期抗凝管理決策的專家共識》[25]推薦用于房顫圍術期抗凝。盡管達比加群酯和利伐沙班在房顫抗凝治療的推薦級別相同，但兩者仍存在區別：一是兩種藥物的作用機制不同，前者是非肽類的凝血酶抑制劑，在體內水解為活性形式達比加群與凝血酶的纖維蛋白特異性位點結合，進而阻斷纖維蛋白原裂解及纖維蛋白形成；后者是一種絲氨酸蛋白酶，選擇性抑制 Ⅹa 因子活性阻礙凝血酶的形成，繼而阻礙纖維蛋白形成[26]。此外，兩種藥物藥代動力學也不同，前者口服后 1 h 達血漿峰濃度，進食后達峰時間延遲至 2 h，半衰期 12～17 h，生物利用度約為 6.5%，約 80% 經由腎臟排泄；后者達峰時間 2～4 h，半衰期 5～9 h，口服 10 mg 時生物利用度約 80%～100%，口服 20 mg 時生物利用度約 39%～76%，經肝腎雙途徑排泄[27]。目前兩種藥物在抗凝預防血栓的療效及出血并發癥的發生上孰優孰劣并不清楚。明確兩者的差異有利于指導房顫圍術期抗凝藥物的個體化選擇，最大限度地降低栓塞風險和出血風險，尤其對于我國房顫群體意義重大（有證據表明 NOACs 對亞洲患者的臨床凈獲益明顯大于非亞洲患者）。
基于以上原因，本研究納入了 12 個隊列研究進行 meta 分析，共 4 051 例患者，每個研究 NOS 評分均為 6 分及以上。meta 分析結果顯示，達比加群酯和利伐沙班在房顫圍術期抗凝的有效性及安全性相當，有效性在血栓栓塞、缺血性腦卒中事件發生率無明顯差異，安全性在大出血、小出血、心包填塞等事件發生率無明顯差異。在此之前，已有一些小樣本研究對比了兩者圍術期抗凝的效果，Sairaku 等[28]將 60 名圍術期房顫患者隨機分為達比加群酯組和利伐沙班組進行抗凝，結果發現兩組的再出血風險相似（33% vs. 27%，P=0.78）。Hansen 等[29]對比了 171 名圍術期采用達比加群酯抗凝和 38 名采用利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血事件，結果僅 1 例心包填塞外未見其他出血及栓塞事件發生。Bernard 等[30]也證實兩者的栓塞及出血風險相似。雖然這 3 個研究因無法獲取具體數據或研究設計不符未被納入，但其結論與本研究一致。另外，2016 年 JAMA 上發表的大型觀察性研究[31]比較了達比加群酯（150 mg，qd）與利伐沙班（20 mg，bid）用于非圍術期房顫抗凝時的卒中風險、出血風險及死亡風險，回顧性分析了 118 891 名患者的結果，最終顯示達比加群酯大出血、胃腸道大出血及顱內出血風險更低，而栓塞性卒中和死亡風險兩者無統計學差異，建議優先使用達比加群酯。而 Noseworthy 等[32]回顧性分析了 31 574 名達比加群酯和 282 015 名利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血風險，結果顯示利伐沙班相比達比加群酯，大出血［HR=1.30，95%CI（1.10，1.53），P<0.01）］和顱內出血［HR=1.79，95%CI（1.12，2.86），P<0.05］的風險更高。Bai 等[33]的 meta 分析也得出相似的結論。以上 3 項研究結果表明兩種藥物抗凝的有效性相似，但利伐沙班大出血事件的發生風險更高，提示對于 HAS-BLED 評分高、有出血病史、凝血功能障礙等出血風險大的患者治療方案需慎重選擇利伐沙班。但上述研究均為針對非圍術期的房顫患者，其結論是否也適用于圍術期患者仍需更多證據證實。
本研究存在一定局限性：① 納入研究中兩種藥物劑量不同，達比加群酯有 110 mg、150 mg 兩種劑量，利伐沙班有 10 mg、15 mg、20 mg 三種劑量，但各研究并未將不同劑量藥物的結局指標列出，導致無法進行亞組分析，可能對結果造成偏倚；② 納入研究的隨訪時間不同，可能導致結果存在偏倚；③ 納入的多個研究未提及 HAS-BLED 評分，而該評分為評估出血風險的重要指標，其缺失可能導致高估或低估出血風險；④ 本研究分析的兩種藥物屬于新藥，預檢索時未發現可供分析的隨機對照試驗，因此僅納入了隊列研究，且多為小樣本研究，故選擇、實施、測量等偏倚風險無法避免。
綜上所述，當前證據表明，達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝治療的有效性和安全性相似。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
經導管消融治療是目前心房顫動（房顫）復律的重要治療方式。近年來，房顫消融手術治療占比逐年上升，據國家衛健委網上注冊資料顯示，2012、2013 年房顫導管消融人數占總導管消融手術人數的比例分別為 16.6%、17.7%。由于房顫患者存在固有的血栓栓塞風險，術中射頻能量對心內膜、肌細胞及血管造成損傷和凝血激活，手術損傷左房機械功能，術后心房頓抑等因素，房顫消融圍術期血栓栓塞的發生并非少見。Calkins 等[1]和 Li 等[2]的研究顯示，房顫導管消融圍術期的血栓栓塞發生率在 0%～7% 之間。國內外指南[3, 4]均推薦在房顫術后至少行 2～3 月的抗凝治療，此后再次評估卒中風險以決定是否進行長期抗凝治療。
達比加群酯和利伐沙班是目前常見的用于房顫及房顫圍術期抗凝的兩種新型口服抗凝藥（NOACs），分別通過抑制Ⅱ a 和 Ⅹ a 發揮抗凝作用。但現有的關于圍術期抗凝藥物的比較研究多是兩者與華法林的比較，比較兩種藥物圍術期抗凝安全性及有效性的研究不多，且結論尚不統一。因此，本研究系統評價兩種藥物用于房顫圍術期抗凝的有效性和安全性，以期為臨床抗凝藥物的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
前瞻性或回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
采用導管消融治療的非瓣膜性房顫患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用達比加群酯抗凝；對照組：使用利伐沙班抗凝。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 血栓栓塞發生率：包括短暫性腦缺血發作（TIA）、缺血性腦卒中、心肌梗死、動脈栓塞、靜脈血栓等；② 大出血發生率：包括心包填塞、腦出血、消化道大出血、明顯的腹股溝血腫等需要臨床干預、輸血及明顯延長住院時間的出血情況。次要結局指標：① 小出血發生率：包括皮膚黏膜出血、少量的腹股溝血腫、少量心包出血或積液等不需要臨床干預、輸血、住院治療的出血情況；② 心包填塞發生率。
1.1.5 排除標準
① 無有效數據或不能獲取全文；② 兩種藥物用于非圍術期抗凝；③ 重復發表的文獻；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝治療有效性和安全性的隊列研究，檢索時間均從建庫至 2018 年 7 月 1 日。中文檢索詞包括：心房顫動、導管消融術、達比加群酯、利伐沙班等；英文檢索詞包括：atrial fibrillation、catheter ablation、dabigatran、rivaroxaban 等。以 PubMed 為例，其具體策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）評價納入隊列研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 meta 分析。meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 368 篇，經逐層篩選，最終納入 12 篇文獻[5-16]，包括 14 個隊列研究和 4 051 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 meta 分析結果
2.3.1 血栓栓塞發生率
共納入 14 個隊列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。總事件發生數 12 例，其中達比加群酯組 5/2 189（0.23%），利伐沙班組 7/1 862（0.38%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物血栓栓塞發生率的差異無統計學意義［OR=0.92，95%CI（0.36，2.35），P=0.86］（圖 2）。
圖2
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝血栓栓塞發生率比較的 meta 分析
2.3.2 缺血性腦卒中發生率
共納入 14 個隊列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。總事件數 3 例，其中達比加群酯組 2/2 189（0.09%），利伐沙班組 1/1 862（0.05%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物缺血性腦卒中發生率的差異無統計學意義［OR=1.15，95%CI（0.22，6.07），P=0.87］（圖 3）。
圖3
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝缺血性腦卒中發生率比較的 meta 分析
2.3.3 大出血發生率
共納入 13 個隊列研究[5-8, 10-16]，包括 3 864 例患者。總事件數 33 例，其中達比加群酯組 15/2 100（0.71%），利伐沙班組 18/1 764（1.02%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物大出血發生率的差異無統計學意義［OR=0.84，95%CI（0.43，1.66），P=0.61］（圖 4）。
圖4
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝大出血發生率比較的 meta 分 析
2.3.4 小出血發生率
共納入 10 個隊列研究[7, 8, 10-13, 15, 16]，包括 2 748 例患者。總事件數 109 例，其中達比加群酯組 55/1 380（3.99%），利伐沙班組 54/1 368（3.95%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物小出血發生率的差異無統計學意義［OR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.60］（圖 5）。
圖5
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝小出血發生率比較的 meta 分析
2.3.5 心包填塞發生率
共納入 14 個隊列研究[5-16]，包括 4 051 例患者。總事件數 19 例，其中達比加群酯組 11/2 189（0.50%），利伐沙班組 8/1 862（0.43%）。固定效應模型 meta 分析結果顯示：兩種藥物心包填塞發生率的差異無統計學意義［OR=1.05，95%CI（0.45，2.47），P=0.90］（圖 6）。
圖6
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝心包填塞發生率比較的 meta 分析
2.4 敏感性分析及發表偏倚
采取逐一剔除單個研究的方法對所有結局指標進行敏感性分析，結果未發生變化，提示結果穩定。針對大出血發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現各研究左右基本對稱（圖 7），進一步用 Egger’s 法分析，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小。
圖7
達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期大出血發生率的漏斗圖
3 討論
近年來，房顫等快速心律失常的介入治療取得了重要進展，大規模臨床試驗證實經導管消融治療房顫在轉復并維持竇性心律、減少心腦血管事件、改善生活質量和減少衛生成本等方面優于藥物治療[17, 18]，已被指南推薦作為有癥狀的陣發性和持續性房顫的一線治療方案[19]。
除房顫本身可通過各種病理、生理機制導致血栓栓塞事件發生外，由于房顫導管消融損傷部位多、手術耗時長，導致術中及術后更易出現血栓形成和栓塞，其可發生在腦部、肺部、外周動脈、下肢深靜脈等處。因此，房顫導管消融圍術期抗凝治療至關重要，而抗凝治療的目標是平衡栓塞和出血矛盾。目前圍術期抗凝治療包括術前、術中和術后抗凝 3 部分，本文主要關注房顫導管消融術后的藥物抗凝治療，房顫術后抗凝策略遵從非手術期房顫抗凝原則。達比加群酯和利伐沙班是近年應用于房顫及房顫圍術期抗凝的兩種新型口服抗凝藥，它們的有效性及安全性最初分別通過大型試驗 RE-LY 研究[20]和 ROCKET-AF 研究[21]確立，RE-LY 研究提示，低劑量達比加群酯（110 mg，2 次/日）預防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血發生率，明顯降低顱內出血的發生；而大劑量達比加群酯（150 mg，2 次/日）與華法林相比可進一步降低卒中和系統性血栓栓塞事件，其大出血的發生率與華法林相近。ROCKET-AF 研究發現，在全因死亡、卒中、心肌梗死、非中樞系統的系統性栓塞的復合終點及致死性出血或重要器官出血風險上，利伐沙班優于華法林。其后，關于房顫圍術期抗凝的 Re-Circuit 研究[22]和 Venture-AF 研究[23]均為頭對頭雙臂研究，分別比較達比加群酯和華法林、利伐沙班和華法林在圍術期抗凝的栓塞事件和出血事件的差異，前者顯示達比加群組大出血事件發生率顯著低于華法林組，出血相對風險降低 77%，而小出血發生率及栓塞風險相似；后者顯示華法林組房顫術后 30 天血栓栓塞復合事件發生率為 0.8%，大出血事件發生率為 0.4%，均高于利伐沙班組。基于以上證據，NOACs 在房顫抗凝中的地位逐步提高。2016 年歐洲心臟病學會（ESC）發布的《2016 年 ESC 心房顫動管理指南》[19]及 2018 年我國房顫指南[24]均將 NOACs 作為 CHA2DS2-VASc 評分≥2 分患者房顫抗凝的Ⅰ類推薦，證據級別 A 級，NOACs 也被《2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE 心房顫動導管和外科消融專家共識》[3]和《2017ACC 非瓣膜病房顫患者圍手術期抗凝管理決策的專家共識》[25]推薦用于房顫圍術期抗凝。盡管達比加群酯和利伐沙班在房顫抗凝治療的推薦級別相同，但兩者仍存在區別：一是兩種藥物的作用機制不同，前者是非肽類的凝血酶抑制劑，在體內水解為活性形式達比加群與凝血酶的纖維蛋白特異性位點結合，進而阻斷纖維蛋白原裂解及纖維蛋白形成；后者是一種絲氨酸蛋白酶，選擇性抑制 Ⅹa 因子活性阻礙凝血酶的形成，繼而阻礙纖維蛋白形成[26]。此外，兩種藥物藥代動力學也不同，前者口服后 1 h 達血漿峰濃度，進食后達峰時間延遲至 2 h，半衰期 12～17 h，生物利用度約為 6.5%，約 80% 經由腎臟排泄；后者達峰時間 2～4 h，半衰期 5～9 h，口服 10 mg 時生物利用度約 80%～100%，口服 20 mg 時生物利用度約 39%～76%，經肝腎雙途徑排泄[27]。目前兩種藥物在抗凝預防血栓的療效及出血并發癥的發生上孰優孰劣并不清楚。明確兩者的差異有利于指導房顫圍術期抗凝藥物的個體化選擇，最大限度地降低栓塞風險和出血風險，尤其對于我國房顫群體意義重大（有證據表明 NOACs 對亞洲患者的臨床凈獲益明顯大于非亞洲患者）。
基于以上原因，本研究納入了 12 個隊列研究進行 meta 分析，共 4 051 例患者，每個研究 NOS 評分均為 6 分及以上。meta 分析結果顯示，達比加群酯和利伐沙班在房顫圍術期抗凝的有效性及安全性相當，有效性在血栓栓塞、缺血性腦卒中事件發生率無明顯差異，安全性在大出血、小出血、心包填塞等事件發生率無明顯差異。在此之前，已有一些小樣本研究對比了兩者圍術期抗凝的效果，Sairaku 等[28]將 60 名圍術期房顫患者隨機分為達比加群酯組和利伐沙班組進行抗凝，結果發現兩組的再出血風險相似（33% vs. 27%，P=0.78）。Hansen 等[29]對比了 171 名圍術期采用達比加群酯抗凝和 38 名采用利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血事件，結果僅 1 例心包填塞外未見其他出血及栓塞事件發生。Bernard 等[30]也證實兩者的栓塞及出血風險相似。雖然這 3 個研究因無法獲取具體數據或研究設計不符未被納入，但其結論與本研究一致。另外，2016 年 JAMA 上發表的大型觀察性研究[31]比較了達比加群酯（150 mg，qd）與利伐沙班（20 mg，bid）用于非圍術期房顫抗凝時的卒中風險、出血風險及死亡風險，回顧性分析了 118 891 名患者的結果，最終顯示達比加群酯大出血、胃腸道大出血及顱內出血風險更低，而栓塞性卒中和死亡風險兩者無統計學差異，建議優先使用達比加群酯。而 Noseworthy 等[32]回顧性分析了 31 574 名達比加群酯和 282 015 名利伐沙班抗凝患者的栓塞及出血風險，結果顯示利伐沙班相比達比加群酯，大出血［HR=1.30，95%CI（1.10，1.53），P<0.01）］和顱內出血［HR=1.79，95%CI（1.12，2.86），P<0.05］的風險更高。Bai 等[33]的 meta 分析也得出相似的結論。以上 3 項研究結果表明兩種藥物抗凝的有效性相似，但利伐沙班大出血事件的發生風險更高，提示對于 HAS-BLED 評分高、有出血病史、凝血功能障礙等出血風險大的患者治療方案需慎重選擇利伐沙班。但上述研究均為針對非圍術期的房顫患者，其結論是否也適用于圍術期患者仍需更多證據證實。
本研究存在一定局限性：① 納入研究中兩種藥物劑量不同，達比加群酯有 110 mg、150 mg 兩種劑量，利伐沙班有 10 mg、15 mg、20 mg 三種劑量，但各研究并未將不同劑量藥物的結局指標列出，導致無法進行亞組分析，可能對結果造成偏倚；② 納入研究的隨訪時間不同，可能導致結果存在偏倚；③ 納入的多個研究未提及 HAS-BLED 評分，而該評分為評估出血風險的重要指標，其缺失可能導致高估或低估出血風險；④ 本研究分析的兩種藥物屬于新藥，預檢索時未發現可供分析的隨機對照試驗，因此僅納入了隊列研究，且多為小樣本研究，故選擇、實施、測量等偏倚風險無法避免。
綜上所述，當前證據表明，達比加群酯和利伐沙班用于非瓣膜性房顫導管消融圍術期抗凝治療的有效性和安全性相似。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
