引用本文： 管欣, 李洪超, 姚嘉奇, 梁文焰, 馬愛霞. 藥物經濟學評價中 Meta 分析結果應用方法的比較與選擇. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1224-1231. doi: 10.7507/1672-2531.201807133 復制
Meta 分析是一種將系統評價中多個不同結果的同類研究合并為一個量化指標的統計學方法[1]，目前基于 RCT 的 Meta 分析結果被公認為臨床醫學最高等級證據而被廣泛應用[2]。在實際操作中，Meta 分析通過選擇合適的效應尺度，對多篇臨床研究結果進行合并，進而比較研究方案的有效性和安全性。藥物經濟學則是通過綜合考量治療方案的健康產出（有效性、安全性等）與成本，比較治療方案衛生經濟性的一種方法。在開展藥物經濟學評價時，往往會因為資金或時間等原因無法直接開展臨床研究獲得患者個體水平的數據，因此通過 Meta 分析合成臨床效果數據成為了藥物經濟學評價中最為常用的衡量患者健康產出的方法之一。目前很多研究直接采用單組率 Meta 分析的方法獲取不同干預措施的有效率從而進行藥物經濟學評價[3]。但由于單組率 Meta 分析只對單組的有效率進行合并而未考慮對照組情況，計算結果的異質性較大，且忽略了單組率分析結果得到的各組有效率是否具有可比性這一重要問題[4, 5]，因此在實際操作中更加推薦使用直接比較的頭對頭的 Meta 分析。而在頭對頭比較的 Meta 分析中，如何將兩組治療方案的比較結果轉化為藥物經濟學評價中可用的數據成為了研究者關注的焦點。
本研究以奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法治療消化性潰瘍的成本-效果分析為例，構建決策樹模型，綜合比較四種目前常見方法在藥物經濟學評價中的應用，為今后開展相關藥物經濟學評價提供參考和建議。
1 資料與方法
1.1 Meta 分析方法
以“奧美拉唑/omeprazole”、“埃索美拉唑/esomeprazole”、“消化性潰瘍/peptic ulcer”、“胃潰瘍/gastric ulcer”、“十二指腸潰瘍/duodenal ulcer”、“幽門螺旋桿菌/helicobacter pylori”等為關鍵詞，在 PubMed、EMbase、CNKI、The Cochrane Library 等常用數據庫和美國臨床試驗注冊庫（ClinicalTrials.gov）搜集奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的隨機對照試驗（RCT），按納入排除標準篩選文獻、評價納入研究偏倚風險后進行 Meta 分析。
1.2 研究角度
研究角度選用醫療保健系統角度。根據《中國藥物經濟學評價指南（2015 版）》醫療保健系統角度指站在醫療保健系統的立場考慮由某項醫療干預帶來的衛生資源的消耗和給醫療系統內的患者帶來的效益[6]。
1.3 干預措施
試驗組：奧美拉唑腸溶膠囊三聯療法（omeprazole+amoxicillin+clarithromycin，OAC），奧美拉唑腸溶膠囊 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天兩次，療程 7 天。對照組：埃索美拉唑鎂腸溶片三聯療法（esomeprazole+amoxicillin+clarithromycin，EAC），埃索美拉唑鎂腸溶片 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天兩次，療程 7 天。
1.4 決策樹模型
1.4.1 模型結構
本研究采用決策樹模型（圖 1）。該模型主要評價兩種治療方案短期內的經濟性，模型模擬的時間跨度為一個療程（1 周）。根據前期查閱文獻結果，兩組治療方案安全性較好，發生不良反應較輕微，可自行緩解，且不影響治療。故本模型中暫不考慮治療方案的不良反應情況[7-10]，后期根據本次 Meta 分析結果進一步確認是否需要考慮不良反應。
圖1
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的決策樹模型結構
1.4.2 模型參數
1.4.2.1 有效率
本研究以潰瘍愈合率為有效率指標，對獲得的 Meta 分析結果選用不同方法計算兩組的潰瘍愈合率，并代入決策樹模型進行成本-效果分析。
1.4.2.2 結局指標
結局指標以潰瘍是否愈合判斷，愈合記為 1，未愈合記為 0。
1.4.2.3 成本
本研究選用醫療保健系統角度，因此成本僅計算直接醫療成本。因為 OAC 組與 EAC 組均為口服用藥，為簡化計算，假設所有患者均為門診治療。此外，由于兩組患者的檢查項目相同，因此本研究僅計算藥品成本。
本研究中藥品價格以藥智網（https://www.yaozh.com/）檢索到的藥品零售價為標準（成本獲取時間為 2017 年 11 月 14 日），以各地零售價格的中位數進行基礎分析，使用最高零售價格和最低零售價格進行敏感性分析，具體成本情況及分布假定見表 1。本次研究模擬的時間跨度為 1 周，時間較短，因此不考慮貼現。
表1
納入分析的 4 種藥物的成本
1.5 統計分析
1.5.1 Meta 分析
本研究采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[11]評價納入研究的偏倚風險。采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta 分析。以風險比（risk ratio，RR）、風險差（risk difference，RD）作為潰瘍愈合率的效應量，計算其合并后的點估計值及 95% CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。
1.5.2 成本-效果分析
本研究根據 Meta 分析獲得的 RR/RD，通過四種不同方法計算兩組治療方案的潰瘍愈合率，進行成本-效果分析。具體計算方法為：方法一，以 RD 為增量效果，直接進行成本-效果分析；方法二，以高質量文獻中 OAC 組效果值為基準，使用 RR 值計算 EAC 組效果值；方法三，以高質量文獻中 EAC 組效果值為基準，使用 RR 值計算 OAC 組效果值；方法四，通過 Meta 分析合并森林圖中的不同文獻權重，加權計算 OAC 組和 EAC 組效果值。使用 TreeAge Pro 2011 軟件構建決策樹模型，進行成本-效果分析和敏感性分析。
2 結果
2.1 Meta 分析結果
初檢共獲得相關文獻 502 篇，經逐層篩選，最終納入 15 篇文獻[7-10, 12-22]，包括 OAC 組患者 984 例，EAC 組患者 1 001 例。
2.1.1 潰瘍愈合情況
固定效應模型 Meta 分析結果顯示，OAC 組潰瘍愈合效果更好［RR=0.94，95%CI（0.92，0.97），P=0.000 2］（圖 2）、［RD=–0.05，95%CI（–0.08，–0.02），P=0.000 1］（圖 3），差異有統計學意義。
圖2
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍有效性的 Meta 分析
圖3
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍有效性的 Meta 分析
2.1.2 不良反應
Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率較低且無顯著差異［RR=0.91，95%CI（0.79，1.05），P>0.05］。故在后續成本-效果分析中無需對決策樹模型進行不良反應的校正。
2.2 采用方法一進行成本-效果分析
2.2.1 基礎分析
以潰瘍愈合率的 RD 為增量效果代入決策樹模型，進行成本-效果分析，結果顯示，兩種治療方案中不存在絕對劣勢方案。相比于 OAC 組，EAC 組的增量成本-效果比（the incremental cost effectiveness ratio，ICER）為 2 420.00 元（表 2）。
表2
4 種不同方法的成本-效果分析結果
2.2.2 敏感性分析
2.2.2.1 單因素敏感性分析
RD 值變化范圍為 95%CI 上下限；奧美拉唑、埃索美拉唑的成本變化范圍見表 1，因兩組均使用阿莫西林、克拉霉素，這兩種藥品變化不會對結果產生影響，因此不進行敏感性分析。假設患者意愿支付值（willingness to pay，WTP）為 1 000 元，旋風圖結果顯示，對結果影響較大的參數為 OAC 組藥品成本（圖 4）。
圖4
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的旋風圖
C_O：OAC 組藥品成本；RD：潰瘍愈合率的風險差；C_E：EAC 組藥品成本；P_O：OAC 組潰瘍愈合率；C_O：OAC 組藥品成本；RR：潰瘍愈合率的風險比。
2.2.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率和幽門螺旋桿菌根除率的 RD 值相反數均服從 Beta 分布，根據各參數的點估計值與變化范圍，結果見表 3。
表3
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的率指標分布參數
將各參數輸入到 TreeAge 軟件以后，進行 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，假定 WTP 變化范圍為 0～4 000 元，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖可知，當 WTP 低于 2 600 元時，OAC 組成為更經濟的方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 600 元時，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
圖5
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的成本-效果可接受曲線
2.3 采用方法二進行成本-效果分析
2.3.1 基礎分析
Tulassay 等[12]發表的多中心隨機雙盲雙模擬平行對照研究質量較高，結局指標匯報全面，且在 Meta 分析合并時所占權重最高，因此以該研究中 OAC 組的潰瘍愈合率（0.92）為基準值。將 OAC 組潰瘍愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入決策樹模型，進行成本-效果分析，結果見表 2。由表 2 可知，相比于 OAC 組，EAC 組的 ICER 值為 2 016.67 元。
2.3.2 敏感性分析
2.3.2.1 單因素敏感性分析
RR 值、OAC 組潰瘍愈合率變化范圍為 95%CI 上下限值（表 4），假設 WTP 為 1 000 元，得到旋風圖（圖 4）。由圖 4 可知，對結果影響較大的參數為 OAC 組治愈率與 OAC 組藥品成本。當 OAC 組潰瘍愈合率發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 739.55 元到 799.55 元；當 OAC 組成本發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 770.55 元到 825.92 元。
表4
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的單因素敏感性分析參數變化范圍
2.3.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率服從 Beta 分布，根據點估計值與變化范圍，計算分布的關鍵參數見表 3 所示，其中假設 EAC 組治愈率的標準誤與 OAC 組相同。同理，進行 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖 5 可知，當 WTP 低于 2 000 元時，OAC 組成為更經濟的方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 000 元以后，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
2.4 采用方法三進行成本-效果分析
2.4.1 基礎分析
同理，以 Tulassay 等[12]發表的多中心隨機雙盲雙模擬平行對照研究的 EAC 組的潰瘍愈合率（0.91）為基準值。將 EAC 組潰瘍愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入決策樹模型，進行成本-效果分析，得出結果見表 2。由表可知，相比于 OAC 組，EAC 組的 ICER 值為 2 420.00 元。
2.4.2 敏感性分析
2.4.2.1 單因素敏感性分析
RR 值、OAC 組潰瘍愈合率變化范圍為 95%CI（表 4）。假設 WTP 為 1 000 元，得到旋風圖（圖 4）。由圖 4 可知，對結果影響較大的參數為 EAC 組治愈率、OAC 組藥品成本以及 RR 值，當 EAC 組潰瘍愈合率發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 677.35 元到 752.55 元；當 OAC 組成本發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 705.95 元到 761.32 元；當 RR 值發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 696.75 元到 742.65 元。
2.4.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率以及 RR 均服從 Beta 分布，根據點估計值與變化范圍，計算出各分布的關鍵參數見表 3。同理，進行 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖 5 可知，當 WTP 低于 2 200 元時，OAC 組成為更經濟的方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 200 元以后，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
2.5 采用方法四進行成本-效果分析
2.5.1 基礎分析
根據圖 2 所示的各研究在 Meta 合并中所占比重，對各研究的潰瘍愈合率進行加權計算得到點估計值。其中，OAC 組的潰瘍愈合率為 0.88，EAC 組的潰瘍愈合率為 0.93。將其代入決策樹模型，進行成本-效果分析，結果見表 2。由表可知，相比于 OAC 組，EAC 組的 ICER 值為 2 420.00 元。
2.5.2 敏感性分析
2.5.2.1 單因素敏感性分析
根據文獻匯報結果可知，OAC 組和 EAC 組潰瘍愈合率的 95%CI 一般在 4%～5% 上下浮動，因此假設 OAC 組和 EAC 組的潰瘍愈合率變化范圍為上下浮動 5%，假設 WTP 為 1 000 元，得到旋風圖（圖 4）。由圖 4 可知，對結果影響較大的參數為 OAC 組治愈與 OAC 組藥品成本。當 OAC 組潰瘍愈合率發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 789.55 元到 789.55 元；當 OAC 組成本發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 730.55 元到 785.92 元。
2.5.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率、幽門螺旋桿菌根除率均服從 Beta 分布，根據參數的點估計值與參數變化范圍，計算出各分布的關鍵參數，見表 3。假定患者 WTP 變化范圍為 0～4 000 元，通過 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖 5 可知，當 WTP 低于 2 400 元時，OAC 組成為更經濟方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 400 元以后，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
2.6 四種方法的成本-效果值及敏感性分析結果比較
結果見表 5。
表5
四種方法的成本-效果值及敏感性分析結果（元）
3 討論
本研究結果顯示，4 種方法的基礎分析結果較為接近，單因素敏感性分析中重要影響因素也基本相同，主要為 OAC 組成本和 OAC 組效果，說明采用 4 種方法計算成本-效果的差異較小。同時 4 種方法的概率敏感性分析結果與基礎分析結果較為接近，說明在各種計算方法下的成本-效果分析的結果都比較穩健。
但在實際應用中 4 種方法仍存在一定的差異。① 方法一以 RD 為增量效果直接進行成本-效果分析，在將 RD 值代入決策樹模型進行計算時需要設定效果的基準值，由于在實際計算中會被抵消，因此基準值可以設定為大于 RD 小于 1 的任意值。另一方面，雖然 RD 理論范圍為（–∞，+∞），但率指標 RD 范圍為（–1，1），在概率敏感性分析中較難設定適合于 RD 的分布。由于本研究中對照組的有效率顯著優于研究組，RD 取值范圍為（–1，0），所以設定 RD 分布服從 Beta 分布，進行概率敏感性分析。此外，令 RD 在 95%CI 內變化，在一定程度上低估了增量效果的變化范圍，這也是方法一的單因素敏感性分析中僅有 OAC 組成本這一個因素會對結果產生較大影響的原因。② 而方法二和方法三的原理相同，即通過一組的有效率和 RR 值計算另一組的有效率，這種方法可能會導致計算得到的有效率大于 1 的情況，此時需要在計算前進行調整，如本研究中文獻匯報的 OAC 組潰瘍愈合率變化范圍為（0.87，0.95），RR 值為 0.94，導致單因素敏感性分析計算的 EAC 組潰瘍愈合率出現了大于 1 的情況，因此在實際計算中可將 OAC 組潰瘍愈合率變化范圍調整到（0.87，0.94）；但在概率敏感性分析中由于無法手動調整，因此未將 RR 值代入計算，而是通過設定 EAC 組潰瘍愈合率分布的方式，進行蒙特卡洛模擬。使用方法二和方法三時另一個需要注意的問題是如何計算得到有效率的 95%CI，本研究中由于 OAC 組和 EAC 組的潰瘍愈合率較為接近，結合文獻資料，假定兩組有效率的標準誤相同，進而計算另一組的 95%CI；也可以假定 RR 不變，令一組有效率在 95%CI 范圍內變化的方法計算另一組有效率的 95%CI。此外，RR 的理論分布假定也是方法二和方法三需要注意的一個重要問題，理論而言，RR 的定義與風險比（hazard ratio，HR）類似，參考文獻中對 HR 分布的定義，假定 RR 服從正態分布或對數正態分布[23]。而在本研究中由于兩組有效率具有顯著性差異，RR 小于 1，因此本研究假定 RR 服從 Beta 分布進行蒙特卡洛模擬。③ 在方法四中，最主要的問題在于如何確定有效率的變化范圍，本研究中通過分析 Meta 分析的納入研究，發現 OAC 組和 EAC 組潰瘍愈合率的 95%CI 基本是點估計值上下浮動 4%～5%，因此假定兩組潰瘍愈合率的變化范圍是上下浮動 5%，除此之外，也可通過一組有效率結合 RR 的 95%CI 計算另一組有效率的變化范圍。
綜上所述，從本研究對 4 種常用方法的比較情況來看，4 種方法的計算結果較為一致，在實際操作中均可以使用，但在使用時需要根據不同方法在敏感性分析中進行不同假定。綜合比較而言，方法四所進行的假定和需要注意的問題最少，因此在實際應用中，推薦使用以文獻權重加權計算各組有效率的方法進行藥物經濟學評價。
Meta 分析是一種將系統評價中多個不同結果的同類研究合并為一個量化指標的統計學方法[1]，目前基于 RCT 的 Meta 分析結果被公認為臨床醫學最高等級證據而被廣泛應用[2]。在實際操作中，Meta 分析通過選擇合適的效應尺度，對多篇臨床研究結果進行合并，進而比較研究方案的有效性和安全性。藥物經濟學則是通過綜合考量治療方案的健康產出（有效性、安全性等）與成本，比較治療方案衛生經濟性的一種方法。在開展藥物經濟學評價時，往往會因為資金或時間等原因無法直接開展臨床研究獲得患者個體水平的數據，因此通過 Meta 分析合成臨床效果數據成為了藥物經濟學評價中最為常用的衡量患者健康產出的方法之一。目前很多研究直接采用單組率 Meta 分析的方法獲取不同干預措施的有效率從而進行藥物經濟學評價[3]。但由于單組率 Meta 分析只對單組的有效率進行合并而未考慮對照組情況，計算結果的異質性較大，且忽略了單組率分析結果得到的各組有效率是否具有可比性這一重要問題[4, 5]，因此在實際操作中更加推薦使用直接比較的頭對頭的 Meta 分析。而在頭對頭比較的 Meta 分析中，如何將兩組治療方案的比較結果轉化為藥物經濟學評價中可用的數據成為了研究者關注的焦點。
本研究以奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法治療消化性潰瘍的成本-效果分析為例，構建決策樹模型，綜合比較四種目前常見方法在藥物經濟學評價中的應用，為今后開展相關藥物經濟學評價提供參考和建議。
1 資料與方法
1.1 Meta 分析方法
以“奧美拉唑/omeprazole”、“埃索美拉唑/esomeprazole”、“消化性潰瘍/peptic ulcer”、“胃潰瘍/gastric ulcer”、“十二指腸潰瘍/duodenal ulcer”、“幽門螺旋桿菌/helicobacter pylori”等為關鍵詞，在 PubMed、EMbase、CNKI、The Cochrane Library 等常用數據庫和美國臨床試驗注冊庫（ClinicalTrials.gov）搜集奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的隨機對照試驗（RCT），按納入排除標準篩選文獻、評價納入研究偏倚風險后進行 Meta 分析。
1.2 研究角度
研究角度選用醫療保健系統角度。根據《中國藥物經濟學評價指南（2015 版）》醫療保健系統角度指站在醫療保健系統的立場考慮由某項醫療干預帶來的衛生資源的消耗和給醫療系統內的患者帶來的效益[6]。
1.3 干預措施
試驗組：奧美拉唑腸溶膠囊三聯療法（omeprazole+amoxicillin+clarithromycin，OAC），奧美拉唑腸溶膠囊 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天兩次，療程 7 天。對照組：埃索美拉唑鎂腸溶片三聯療法（esomeprazole+amoxicillin+clarithromycin，EAC），埃索美拉唑鎂腸溶片 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天兩次，療程 7 天。
1.4 決策樹模型
1.4.1 模型結構
本研究采用決策樹模型（圖 1）。該模型主要評價兩種治療方案短期內的經濟性，模型模擬的時間跨度為一個療程（1 周）。根據前期查閱文獻結果，兩組治療方案安全性較好，發生不良反應較輕微，可自行緩解，且不影響治療。故本模型中暫不考慮治療方案的不良反應情況[7-10]，后期根據本次 Meta 分析結果進一步確認是否需要考慮不良反應。
圖1
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的決策樹模型結構
1.4.2 模型參數
1.4.2.1 有效率
本研究以潰瘍愈合率為有效率指標，對獲得的 Meta 分析結果選用不同方法計算兩組的潰瘍愈合率，并代入決策樹模型進行成本-效果分析。
1.4.2.2 結局指標
結局指標以潰瘍是否愈合判斷，愈合記為 1，未愈合記為 0。
1.4.2.3 成本
本研究選用醫療保健系統角度，因此成本僅計算直接醫療成本。因為 OAC 組與 EAC 組均為口服用藥，為簡化計算，假設所有患者均為門診治療。此外，由于兩組患者的檢查項目相同，因此本研究僅計算藥品成本。
本研究中藥品價格以藥智網（https://www.yaozh.com/）檢索到的藥品零售價為標準（成本獲取時間為 2017 年 11 月 14 日），以各地零售價格的中位數進行基礎分析，使用最高零售價格和最低零售價格進行敏感性分析，具體成本情況及分布假定見表 1。本次研究模擬的時間跨度為 1 周，時間較短，因此不考慮貼現。
表1
納入分析的 4 種藥物的成本
1.5 統計分析
1.5.1 Meta 分析
本研究采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[11]評價納入研究的偏倚風險。采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta 分析。以風險比（risk ratio，RR）、風險差（risk difference，RD）作為潰瘍愈合率的效應量，計算其合并后的點估計值及 95% CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。
1.5.2 成本-效果分析
本研究根據 Meta 分析獲得的 RR/RD，通過四種不同方法計算兩組治療方案的潰瘍愈合率，進行成本-效果分析。具體計算方法為：方法一，以 RD 為增量效果，直接進行成本-效果分析；方法二，以高質量文獻中 OAC 組效果值為基準，使用 RR 值計算 EAC 組效果值；方法三，以高質量文獻中 EAC 組效果值為基準，使用 RR 值計算 OAC 組效果值；方法四，通過 Meta 分析合并森林圖中的不同文獻權重，加權計算 OAC 組和 EAC 組效果值。使用 TreeAge Pro 2011 軟件構建決策樹模型，進行成本-效果分析和敏感性分析。
2 結果
2.1 Meta 分析結果
初檢共獲得相關文獻 502 篇，經逐層篩選，最終納入 15 篇文獻[7-10, 12-22]，包括 OAC 組患者 984 例，EAC 組患者 1 001 例。
2.1.1 潰瘍愈合情況
固定效應模型 Meta 分析結果顯示，OAC 組潰瘍愈合效果更好［RR=0.94，95%CI（0.92，0.97），P=0.000 2］（圖 2）、［RD=–0.05，95%CI（–0.08，–0.02），P=0.000 1］（圖 3），差異有統計學意義。
圖2
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍有效性的 Meta 分析
圖3
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍有效性的 Meta 分析
2.1.2 不良反應
Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率較低且無顯著差異［RR=0.91，95%CI（0.79，1.05），P>0.05］。故在后續成本-效果分析中無需對決策樹模型進行不良反應的校正。
2.2 采用方法一進行成本-效果分析
2.2.1 基礎分析
以潰瘍愈合率的 RD 為增量效果代入決策樹模型，進行成本-效果分析，結果顯示，兩種治療方案中不存在絕對劣勢方案。相比于 OAC 組，EAC 組的增量成本-效果比（the incremental cost effectiveness ratio，ICER）為 2 420.00 元（表 2）。
表2
4 種不同方法的成本-效果分析結果
2.2.2 敏感性分析
2.2.2.1 單因素敏感性分析
RD 值變化范圍為 95%CI 上下限；奧美拉唑、埃索美拉唑的成本變化范圍見表 1，因兩組均使用阿莫西林、克拉霉素，這兩種藥品變化不會對結果產生影響，因此不進行敏感性分析。假設患者意愿支付值（willingness to pay，WTP）為 1 000 元，旋風圖結果顯示，對結果影響較大的參數為 OAC 組藥品成本（圖 4）。
圖4
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的旋風圖
C_O：OAC 組藥品成本；RD：潰瘍愈合率的風險差；C_E：EAC 組藥品成本；P_O：OAC 組潰瘍愈合率；C_O：OAC 組藥品成本；RR：潰瘍愈合率的風險比。
2.2.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率和幽門螺旋桿菌根除率的 RD 值相反數均服從 Beta 分布，根據各參數的點估計值與變化范圍，結果見表 3。
表3
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的率指標分布參數
將各參數輸入到 TreeAge 軟件以后，進行 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，假定 WTP 變化范圍為 0～4 000 元，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖可知，當 WTP 低于 2 600 元時，OAC 組成為更經濟的方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 600 元時，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
圖5
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的成本-效果可接受曲線
2.3 采用方法二進行成本-效果分析
2.3.1 基礎分析
Tulassay 等[12]發表的多中心隨機雙盲雙模擬平行對照研究質量較高，結局指標匯報全面，且在 Meta 分析合并時所占權重最高，因此以該研究中 OAC 組的潰瘍愈合率（0.92）為基準值。將 OAC 組潰瘍愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入決策樹模型，進行成本-效果分析，結果見表 2。由表 2 可知，相比于 OAC 組，EAC 組的 ICER 值為 2 016.67 元。
2.3.2 敏感性分析
2.3.2.1 單因素敏感性分析
RR 值、OAC 組潰瘍愈合率變化范圍為 95%CI 上下限值（表 4），假設 WTP 為 1 000 元，得到旋風圖（圖 4）。由圖 4 可知，對結果影響較大的參數為 OAC 組治愈率與 OAC 組藥品成本。當 OAC 組潰瘍愈合率發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 739.55 元到 799.55 元；當 OAC 組成本發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 770.55 元到 825.92 元。
表4
奧美拉唑三聯療法和埃索美拉唑三聯療法比較治療消化性潰瘍的單因素敏感性分析參數變化范圍
2.3.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率服從 Beta 分布，根據點估計值與變化范圍，計算分布的關鍵參數見表 3 所示，其中假設 EAC 組治愈率的標準誤與 OAC 組相同。同理，進行 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖 5 可知，當 WTP 低于 2 000 元時，OAC 組成為更經濟的方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 000 元以后，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
2.4 采用方法三進行成本-效果分析
2.4.1 基礎分析
同理，以 Tulassay 等[12]發表的多中心隨機雙盲雙模擬平行對照研究的 EAC 組的潰瘍愈合率（0.91）為基準值。將 EAC 組潰瘍愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入決策樹模型，進行成本-效果分析，得出結果見表 2。由表可知，相比于 OAC 組，EAC 組的 ICER 值為 2 420.00 元。
2.4.2 敏感性分析
2.4.2.1 單因素敏感性分析
RR 值、OAC 組潰瘍愈合率變化范圍為 95%CI（表 4）。假設 WTP 為 1 000 元，得到旋風圖（圖 4）。由圖 4 可知，對結果影響較大的參數為 EAC 組治愈率、OAC 組藥品成本以及 RR 值，當 EAC 組潰瘍愈合率發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 677.35 元到 752.55 元；當 OAC 組成本發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 705.95 元到 761.32 元；當 RR 值發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 696.75 元到 742.65 元。
2.4.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率以及 RR 均服從 Beta 分布，根據點估計值與變化范圍，計算出各分布的關鍵參數見表 3。同理，進行 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖 5 可知，當 WTP 低于 2 200 元時，OAC 組成為更經濟的方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 200 元以后，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
2.5 采用方法四進行成本-效果分析
2.5.1 基礎分析
根據圖 2 所示的各研究在 Meta 合并中所占比重，對各研究的潰瘍愈合率進行加權計算得到點估計值。其中，OAC 組的潰瘍愈合率為 0.88，EAC 組的潰瘍愈合率為 0.93。將其代入決策樹模型，進行成本-效果分析，結果見表 2。由表可知，相比于 OAC 組，EAC 組的 ICER 值為 2 420.00 元。
2.5.2 敏感性分析
2.5.2.1 單因素敏感性分析
根據文獻匯報結果可知，OAC 組和 EAC 組潰瘍愈合率的 95%CI 一般在 4%～5% 上下浮動，因此假設 OAC 組和 EAC 組的潰瘍愈合率變化范圍為上下浮動 5%，假設 WTP 為 1 000 元，得到旋風圖（圖 4）。由圖 4 可知，對結果影響較大的參數為 OAC 組治愈與 OAC 組藥品成本。當 OAC 組潰瘍愈合率發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 789.55 元到 789.55 元；當 OAC 組成本發生變化時，患者凈效益值變化范圍為 730.55 元到 785.92 元。
2.5.2.2 概率敏感性分析
假設潰瘍愈合率、幽門螺旋桿菌根除率均服從 Beta 分布，根據參數的點估計值與參數變化范圍，計算出各分布的關鍵參數，見表 3。假定患者 WTP 變化范圍為 0～4 000 元，通過 1 000 次 2 階蒙特卡洛模擬，得出成本-效果可接受曲線見圖 5。由圖 5 可知，當 WTP 低于 2 400 元時，OAC 組成為更經濟方案的概率在 50% 以上，當 WTP 高于 2 400 元以后，則 EAC 治療方案更加經濟。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。
2.6 四種方法的成本-效果值及敏感性分析結果比較
結果見表 5。
表5
四種方法的成本-效果值及敏感性分析結果（元）
3 討論
本研究結果顯示，4 種方法的基礎分析結果較為接近，單因素敏感性分析中重要影響因素也基本相同，主要為 OAC 組成本和 OAC 組效果，說明采用 4 種方法計算成本-效果的差異較小。同時 4 種方法的概率敏感性分析結果與基礎分析結果較為接近，說明在各種計算方法下的成本-效果分析的結果都比較穩健。
但在實際應用中 4 種方法仍存在一定的差異。① 方法一以 RD 為增量效果直接進行成本-效果分析，在將 RD 值代入決策樹模型進行計算時需要設定效果的基準值，由于在實際計算中會被抵消，因此基準值可以設定為大于 RD 小于 1 的任意值。另一方面，雖然 RD 理論范圍為（–∞，+∞），但率指標 RD 范圍為（–1，1），在概率敏感性分析中較難設定適合于 RD 的分布。由于本研究中對照組的有效率顯著優于研究組，RD 取值范圍為（–1，0），所以設定 RD 分布服從 Beta 分布，進行概率敏感性分析。此外，令 RD 在 95%CI 內變化，在一定程度上低估了增量效果的變化范圍，這也是方法一的單因素敏感性分析中僅有 OAC 組成本這一個因素會對結果產生較大影響的原因。② 而方法二和方法三的原理相同，即通過一組的有效率和 RR 值計算另一組的有效率，這種方法可能會導致計算得到的有效率大于 1 的情況，此時需要在計算前進行調整，如本研究中文獻匯報的 OAC 組潰瘍愈合率變化范圍為（0.87，0.95），RR 值為 0.94，導致單因素敏感性分析計算的 EAC 組潰瘍愈合率出現了大于 1 的情況，因此在實際計算中可將 OAC 組潰瘍愈合率變化范圍調整到（0.87，0.94）；但在概率敏感性分析中由于無法手動調整，因此未將 RR 值代入計算，而是通過設定 EAC 組潰瘍愈合率分布的方式，進行蒙特卡洛模擬。使用方法二和方法三時另一個需要注意的問題是如何計算得到有效率的 95%CI，本研究中由于 OAC 組和 EAC 組的潰瘍愈合率較為接近，結合文獻資料，假定兩組有效率的標準誤相同，進而計算另一組的 95%CI；也可以假定 RR 不變，令一組有效率在 95%CI 范圍內變化的方法計算另一組有效率的 95%CI。此外，RR 的理論分布假定也是方法二和方法三需要注意的一個重要問題，理論而言，RR 的定義與風險比（hazard ratio，HR）類似，參考文獻中對 HR 分布的定義，假定 RR 服從正態分布或對數正態分布[23]。而在本研究中由于兩組有效率具有顯著性差異，RR 小于 1，因此本研究假定 RR 服從 Beta 分布進行蒙特卡洛模擬。③ 在方法四中，最主要的問題在于如何確定有效率的變化范圍，本研究中通過分析 Meta 分析的納入研究，發現 OAC 組和 EAC 組潰瘍愈合率的 95%CI 基本是點估計值上下浮動 4%～5%，因此假定兩組潰瘍愈合率的變化范圍是上下浮動 5%，除此之外，也可通過一組有效率結合 RR 的 95%CI 計算另一組有效率的變化范圍。
綜上所述，從本研究對 4 種常用方法的比較情況來看，4 種方法的計算結果較為一致，在實際操作中均可以使用，但在使用時需要根據不同方法在敏感性分析中進行不同假定。綜合比較而言，方法四所進行的假定和需要注意的問題最少，因此在實際應用中，推薦使用以文獻權重加權計算各組有效率的方法進行藥物經濟學評價。
