引用本文： 劉鑫, 賀小寧, 吳晶. 天津市急性冠脈綜合征患者二級預防期間臨床預后分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1232-1238. doi: 10.7507/1672-2531.201807137 復制
急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）作為一種主要的心血管致死或致殘性疾病，其發病急、病情變化快、死亡率高、預后差，嚴重影響患者的生命健康和生活質量[1, 2]。ACS發病機制為冠狀動脈板塊破裂或糜爛、血小板凝集并發血栓形成，同時伴隨血管痙攣收縮、破裂、出血，從而導致急性或亞急性的心肌供氧供血不足，甚至心肌壞死，其臨床常見癥狀為發作性胸痛、胸悶，心律失常，心力衰竭，嚴重者會發生猝死[3, 4]，是冠心病中最嚴重的疾病類型。根據心電圖 ST 段的特點及心肌缺血的嚴重程度，可將 ACS 分為不穩定性心絞痛、ST 段抬高型心肌梗死及非 ST 段抬高型心肌梗死[5]。
隨著我國城市化老齡化進程的加快及人們飲食習慣與生活方式的改變，ACS 發病人數及發病率處于持續上升階段[6]。有研究顯示，由于其特殊的病理基礎，ACS 患者面臨長期的心腦血管疾病風險，其出院后 12 個月內的再次住院率為 20% 左右[7, 8]，人均直接醫療費用高達 52 000 美元[9]。ACS 臨床預后不佳不僅嚴重危險患者生命健康，還帶來了沉重的經濟負擔。雖然國外許多研究已對真實世界中 ACS 患者預后及其影響因素進行了探究，但國內的相關研究仍十分有限。國內已有研究表明，ACS 患者出院后 MACE 發生率高達 21%～36%，但研究本身存在局限性，如研究對象僅集中于 ACS 中的某一類型患者（如心梗患者或接受了介入手術的患者），數據來源為單個醫院，樣本多為醫院住院部的方便樣本，不具代表性，隨訪時間較短（大多不超過 6 個月），導致無法對中國 ACS 患者長期預后進行分析[10, 11]。因此，我們基于國內的大型醫療保險數據庫開展真實世界研究來評估中國 ACS 患者臨床預后，以期分析中國 ACS 患者長期預后情況，為醫療決策提供重要的真實世界數據。
1 對象和方法
1.1 數據來源
本研究基于 2011 年至 2015 年天津市城鎮職工基本醫療保險（urban employee basic medical insurance，UEBMI）參保數據庫，隨機抽樣 30% 的資料進行分析。截至 2015 年，天津城鎮職工基本醫療保險共計覆蓋 522 萬參保人，占 2015 年天津市常住人口的 33.7%，戶籍人口的 50.8%[12]。UEBMI 數據庫包含了住院、門診及門診特殊病患者的社會人口學特征（年齡、性別和工作狀態）、就診信息（就診時間、就診科室和醫院級別）、診斷信息（住院診斷、門診診斷和門特診斷）、處方信息（通用名、商品名、單價、數量、規格、劑型、用法、用量和用藥天數）、醫療資源使用（住院天數、檢查項目、手術操作和醫用耗材使用）及醫療費用明細（藥品費、檢查費、治療費、手術費、床位費和醫用耗材費）等信息。
1.2 研究對象
1.2.1 納入和排除標準
從 UEBMI 數據庫隨機抽樣 30% 的人群中，本研究納入 2012 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日、有≥1 次以 ACS 為主要診斷（ICD-10：I20.0、I21、I22，或在診斷描述中有不穩定性心絞痛與心梗的相關文字）住院記錄的成年患者。將識別到的首次 ACS 住院記錄定義為入組事件，要求患者入組后沒有發生院內死亡，且在入組事件住院日期前 12 個月（基線期）和出院日期后 12 個月（隨訪期）內持續參保。排除患有惡性腫瘤的患者。
1.2.2 亞組分組
將在入組事件期間未進行冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）的納入患者，根據其是否在住院期間進行經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI），分為 PCI 組和非 PCI 組，對比分析兩組患者的預后差異。
1.3 研究指標
1.3.1 基線特征指標
① 社會人口學信息：包括年齡、性別和工作狀態；② 疾病信息：包括查爾森合并癥指數（Charlson comorbidity index，CCI）和病史（糖尿病、高血壓、血脂異常、心肌梗死、心絞痛、卒中、PCI 治療和 CABG 治療）；③ 藥物使用情況：是否使用抗血小板類藥物、β 受體阻滯劑、AECIs/ARBs 和他汀類藥物；④ 醫療資源使用及直接醫療費用：包括住院、門診情況和直接醫療費用；⑤ 入組事件住院期間的治療特征：包括是否 PCI 治療、是否 CABG 治療和平均住院天數（average length of stay，ALOS）。
1.3.2 臨床預后指標
本研究通過出院后是否發生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE），包括心梗、卒中、死亡及其復合終點，來評估患者的臨床預后。其中心梗與卒中均通過隨訪期間是否有相關住院記錄來識別，識別方法與 ACS 類似（心梗：ICD-10 編碼為 I21～22、或有相關文字診斷描述；卒中：ICD-10 編碼為 I60～64，或有相關文字診斷描述）；死亡事件則通過提取天津人力資源和社會保障系統中的相關死亡數據來識別。使用 Kaplan-Meier 曲線進行生存分析，并分別統計患者發生 MACE 的平均次數及主要類型。
1.4 統計分析
使用 Stata 12.1 軟件進行統計分析。本研究采用頻數和百分比描述分類變量，采用平均值和標準差描述連續變量。進行 PCI 組和非 PCI 組的組間檢驗時，對于分類變量，根據樣本量的大小選擇使用卡方檢驗（chi-square test）或費氏精確檢驗（Fisher exact test）來比較組間差異；對于連續變量，使用 t 檢驗或非參數秩和檢驗（Wilcoxon-ranksum test）比較組間差異；對于生存曲線采用 log-rank 進行檢驗。
本研究構建 Cox 比例風險回歸模型（Cox proportional hazards regression model）分析影響患者預后的因素，根據臨床實踐經驗并參考已發表研究，將患者年齡、性別、疾病史、基線用藥、基線醫療資源與費用情況及入組住院期間是否接受 PCI 手術等變量作為可能影響 ACS 患者預后的潛在因素放入模型。 設定P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究人群的篩選過程和結果
2012 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日，天津市 UEBMI 數據庫參保人數 30% 的隨機抽樣數據約包含 210 萬例研究樣本，篩選發現 25 397 人有過至少一次以 ACS 為主要診斷的住院記錄，其中年齡≥18 歲、出院狀態為生存、基線期和隨訪期持續參保的患者有 23 155 例。在此基礎上排除入組時或基線、隨訪期間合并惡性疾病的患者，最終納入符合標準的患者 22 041 例，根據亞組分組標準，PCI 組 4 933 例患者，非 PCI 組 16 893 例患者。
2.2 納入患者的基本特征
納入患者的平均年齡為 64.7±10.7 歲，男性患者（11 985 例）比例為 54.4%，17 759 例（80.6%）的患者已退休。患者基線期平均 CCI 得分為 1.7±1.6 分，最常見的合并癥為高血壓（75.0%）、高脂血癥（46.6%）及糖尿病（37.6%）。超過半數的患者在基線期使用了鈣離子拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）（56.0%）、抗血小板藥物（55.3%）及 ACEI/ARB（53.4%）。31.1% 的患者在基線期發生過全因住院，91.4% 發生過全因門診，基線期人均直接醫療費用為 12 857±19 236 元。
入組事件住院期間，22.5% 的患者進行了 PCI 手術，1.0% 的患者進行了 CABG 手術，平均住院天數為 9.5±5.6 天。亞組分析結果顯示，相比非 PCI 組，PCI 組平均年齡更小，男性比例更高，平均 CCI 得分更低，基線合并癥更少，基線用藥比例更低，基線醫療資源使用及直接醫療費用均更少，入組住院天數更短（表 1）。
表1
2012～2014 年天津市城鎮職工基本醫療保險數據庫 22 041 例急性冠脈綜合征患者的基本特征
2.3 臨床預后
在 22 041 例 ACS 患者中，680 例患者（3.1%）在隨訪期間發生過心梗，1 253 例患者（5.7%）發生過卒中，298 例患者（1.4%）發生過死亡。2 099 例患者（9.5%）至少發生過一次 MACE，首次 MACE 平均發生在入組事件出院的 143.2±118.8 天，其中近半數 MACE 發生在出院后 90 天內（圖 1）。PCI 組中，10.4% 的患者在出院后一年內發生 MACE，從入組事件到 MACE 的平均時間間隔為 152.1±116.4 天；非 PCI 組中，6.7% 的患者發生了 MACE，平均時間間隔為出院后 95.9±120.9 天（圖 2）。
圖1
納入 ACS 患者出院后一年內 MACE 生存曲線
圖2
PCI 及非 PCI 組 ACS 患者出院后一年內 MACE 生存曲線
2 099 例患者平均發生 1.3±0.8 次 MACE，從發生次數的分布情況來看，77.0% 的患者僅發生 1 次 MACE，17.0% 發生 2 次 MACE，6.1% 的患者則發生≥3 次 MACE。在首次 MACE 中，卒中是發生比例最高的 MACE 類型，占比 56.8%，心梗和全因死亡占比分別為 31.6% 和 9.8%；在全部隨訪期間，不同類型主要不良心血管事件的發生比例由高到低依次為卒中（5.7%）、再梗死（3.1%）和全因死亡（1.4%）。PCI 患者在隨訪期間平均發生 1.2±0.4 次主要不良心血管事件，顯著低于非 PCI 患者的平均次數 1.4±0.8 次（P<0.001）；從次數分布上看，在發生 MACE 的患者中，PCI 組發生 2 次或≥3 次 MACE 的患者比例分別為 13.6%、1.2%，顯著低于非 PCI 組相應比例 17.6%（P<0.001）。從事件類型上看，兩組存在明顯差別，PCI 組發生率最高的事件均為心梗，在首次 MACE 中的占比為 67.3%，在全部 MACE 中的占比為 62.2%；而非 PCI 組則為卒中，在首次 MACE 中占比為 64.2%，在全部 MACE 中占比為 65.9%。見表 2。
表2
2012～2014 年天津市城鎮職工基本醫療保險數據庫 22 041 例急性冠脈綜合征患者出院一年內 MACE 發生情況
2.4 不良心血管事件發生的影響因素
影響因素分析結果表明，年齡、性別、基線合并癥、基線期間有無全因住院記錄、全因門診次數、全因總直接醫療費用、入組事件住院特征及入組事件出院時的用藥種類數量是影響患者不良心血管事件的主要因素。見表 3。
表3
2012～2014 年天津市城鎮職工基本醫療保險數據庫 22 041 例急性冠脈綜合征患者隨訪 12 個月 MACE 影響因素分析
與 <55 歲的患者相比，年齡 >55 歲的患者更容易發生不良心血管事件：55～64 歲：［HR=1.28，95%CI（1.06，1.54）， P=0.010］，65～74 歲：［HR=1.57，95%CI（1.27，1.92），P<0.001］，≥75 歲：［HR=1.91，95%CI（1.56-2.35），P<0.001］。男性患者發生 MACE 的可能性更高［HR=1.47，95%CI（1.34，1.61），P<0.001］。CCI 得分越高的患者，發生 MACE 的可能性越大［HR=1.09，95%CI（1.05，1.14），P<0.001］。基線合并卒中患者發生不良心血管事件的風險比沒有卒中的患者更高［HR=1.77，95%CI（1.59，1.96），P<0.001］）。基線有過全因住院［HR=1.36，95%CI（1.22，1.53），P<0.001］，或入組住院天數更長的患者發生不良心血管事件的可能性更高［HR=1.02，95%CI（1.02，1.03），P<0.001］。
反之，基線合并心絞痛患者發生 MACE 的風險更低［HR=0.81，95%CI（0.72，0.90），P<0.001］。此外，基線使用過β 受體阻滯劑的患者發生 MACE 的風險更低［HR=0.82，95%CI（0.75，0.91），P<0.001］。入組住院期間接受過 PCI 治療的患者發生 MACE 的風險低于沒有接受 PCI 手術的患者［HR=0.72，95%CI（0.64，0.82），P<0.001］）。
3 討論
ACS 至今仍是全球性致殘和致死的急危重癥，其患者多伴有基礎疾病，短期和長期預后均較差，醫療費用高[1]。因此，評估 ACS 患者預后并探究其影響因素，具有非常重要的臨床意義。本研究是國內同類研究中首次使用醫保數據庫進行的大型觀察性研究，可以全面客觀地反映真實世界中 ACS 患者的預后情況，為更好地進行疾病管理提供科學有力的證據。
本研究結果表明，出院后一年內，ACS 患者 MACE 的發生率為 9.5%，高于 Jennifer 等[13]于 2015 年報告的美國 ACS 患者出院后一年內 MACE（包括心梗和卒中）發生率 3.3%，低于 Kassaian 等[14]于 2015 年報告的伊朗 ACS 患出院后一年內 MACE（包括死亡、ACS 及卒中）發生率 15%。卒中是中國 ACS 患者中最常見的 MACE 類型，5.7% 的患者會在隨訪第一年內發生卒中，這一比例遠高于歐美國家研究中報告的 1.7%～1.9%[15]，同樣高于臺灣及韓國的發生率 1.2%～2.0%[8, 16]。我們的研究結果與世界范圍內的卒中流行趨勢一致，1990 年到 2010 年，卒中發病率在高收入國家從 246.32/10 萬人年下降至 217.26/10 萬人年，而在中低收入則從 251.93/10 萬人年上升至 281.12/10 萬人年[17]。由于發達國家較好醫療服務和相對完備的預防控制措施，其卒中發病率明顯下降，而發展中國家隨著社會老齡化和城市化進程加快，心腦血管疾病危險因素的日益流行導致卒中發病率持續上升[18]。心梗也是 ACS 患者常見的不良心血管事件，本研究顯示 3.1% 的患者在隨訪第一年內發生心梗，國際研究報告的 ACS 患者出院后一年內的心梗發生比例在一定范圍內變化，歐美地區 ACS 后心梗的發生率為 2.2%～9.0%[15, 19, 20]，亞洲則為4.8%～9.0%[8, 14]，這可能與不同地區的人種構成、自然環境及生活習慣等相關。本研究發現中國 ACS 患者在一年隨訪期內發生全因死亡的比例為 1.4%，低于歐美地區研究中報告的 5%～12.9%[15, 19-22]，同樣也低于其他亞洲地區的研究數據 4.3%～10.6%[8, 14, 16, 23]，產生該差異的原因有待進一步研究探究。
本研究對影響 ACS 患者預后的因素進行了分析，結果顯示相比年齡 <55 歲的患者，年齡≥55 歲的患者發生 MACE 的風險顯著更高，其中≥75 歲的患者發生 MACE 的風險高出將近 1 倍，已有研究也報告了類似的結果。2013 年 Park 等 [16]基于韓國人群的真實世界研究顯示，年齡 >60 歲的患者，發生不良預后的風險是 60 歲以下患者的 2.88 倍；來自歐美的數據顯示，ACS 患者年齡每增加一歲，其發生不良預后的風險增加 5%～6% [15, 19]。伴隨著年齡的增加，患者新陳代謝速度減緩，心臟收縮能力和傳導系統功能減退、冠脈儲備能力下降，無法滿足供血供氧需求，動脈粥樣硬化速度快，冠脈病變數目多且程度重，導致其更容易發生各類心血管疾病，因此，高齡成為ACS患者不良預后的危險因素之一[24]。本研究結果也表明，男性發生 MACE 的可能性是女性的 1.47倍，該結果與歐美現有研究結果一致[15, 25]。這可能與女性體內雌激素分泌水平更高，而雌激素可以促進受損血管的自我修復，調節膽固醇，對心血管具有良好的保護作用，可降低 MACE 的發生風險[26]。
同時，本研究結果表明基線及入組期間的藥物或手術治療也與患者預后顯著相關。基線使用過 β 抗體阻滯劑的患者發生 MACE 的風險降低近 20%。這可能與 β 抗體阻滯劑的心血管保護效應有關，患者依從用藥可以降低其心肌收縮力、心率和血壓，縮寫心肌梗死面積，從而有效改善心臟功能[27]，降低患者不良預后的風險。其次，相比沒有進行 PCI 手術的患者，ACS 后進行了 PCI 手術的患者，發生不良預后的風險下降近 30%，這與臺灣及歐洲的研究結果一致[8, 28, 29]，推測原因為 PCI 通過心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的血管，緩解患者臨床癥狀，從而改善心肌血流灌注，有效降低心血管不良事件的發生，改善患者的預后[30]。此外，本研究結果還顯示，CCI 得分越高的患者，發生 MACE 的可能性也越高。CCI 是對影響患者生存的合并癥數據及嚴重程度進行量化的評分體系，其得分越高，說明患者在基線期間，合并癥情況越復雜、患者綜合健康狀況越差[31]，因此其發生不良預后的風險也越高。另外，基線門診次數越多或入組住院天數越長的患者，發生 MACE 的可能性越高。因患者基線及入組期間的醫療資源使用情況可以在一定程度上反應其疾病狀況，我們推測基線門診次數越多或入組住院時間越長的患者，其疾病情況越復雜，病情越嚴重，因此發生不良預后的可能性也越高。
本研究存在的局限性：① 由于數據庫限制，本研究只隨訪 12 個月，無法觀察患者更長期的預后；② 由于醫保數據庫中缺乏患者的臨床特征、疾病嚴重程度、包括吸煙、飲酒史在內的生活行為與習慣及教育背景、收入情況等信息，無法分析以上因素是否會與患者預后相關；③ 樣本人群來自于天津市城鎮職工基本醫療保險參保人員，人員構成相對單一，不能代表中國其他地區人口，故外推性受到一定限制。
綜上所述，我國 ACS 患者出院后一年內 MACE 發生率接近 10%，卒中發生率最高，高齡、男性、較高的 CCI、及較長的入組住院天數均為 MACE 的風險因素。該研究結果有望提高患者、醫生及社會對于 ACS 患者預后的重視程度，為降低 MACE 發生率、改善患者預后，提高二級預防水平提供科學精準的證據支持。政府和衛生部門應提高對 ACS 二級預防的重視程度，在社會上積極宣傳并貫徹預防優于治療的意識，并提供長期綜合的醫療保健服務，對 ACS 患者進行慢病管理與定期隨訪，對高危患者進行及時監測與防治，從而降低 MACE，尤其是卒中的發生風險。臨床醫生應針對不同特征的患者制定個性化預防方案，要更加關注具有高齡、男性及具有嚴重合并癥等風險因素的高危患者，對于條件適用的患者，要及早進行 PCI 手術。患者應積極主動地參與二級預防，改變不健康生活方式，在日常生活中要做到戒煙戒酒、合理飲食、適量運動、控制體重、遵從醫囑治療，并保持良好的心態。
急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）作為一種主要的心血管致死或致殘性疾病，其發病急、病情變化快、死亡率高、預后差，嚴重影響患者的生命健康和生活質量[1, 2]。ACS發病機制為冠狀動脈板塊破裂或糜爛、血小板凝集并發血栓形成，同時伴隨血管痙攣收縮、破裂、出血，從而導致急性或亞急性的心肌供氧供血不足，甚至心肌壞死，其臨床常見癥狀為發作性胸痛、胸悶，心律失常，心力衰竭，嚴重者會發生猝死[3, 4]，是冠心病中最嚴重的疾病類型。根據心電圖 ST 段的特點及心肌缺血的嚴重程度，可將 ACS 分為不穩定性心絞痛、ST 段抬高型心肌梗死及非 ST 段抬高型心肌梗死[5]。
隨著我國城市化老齡化進程的加快及人們飲食習慣與生活方式的改變，ACS 發病人數及發病率處于持續上升階段[6]。有研究顯示，由于其特殊的病理基礎，ACS 患者面臨長期的心腦血管疾病風險，其出院后 12 個月內的再次住院率為 20% 左右[7, 8]，人均直接醫療費用高達 52 000 美元[9]。ACS 臨床預后不佳不僅嚴重危險患者生命健康，還帶來了沉重的經濟負擔。雖然國外許多研究已對真實世界中 ACS 患者預后及其影響因素進行了探究，但國內的相關研究仍十分有限。國內已有研究表明，ACS 患者出院后 MACE 發生率高達 21%～36%，但研究本身存在局限性，如研究對象僅集中于 ACS 中的某一類型患者（如心梗患者或接受了介入手術的患者），數據來源為單個醫院，樣本多為醫院住院部的方便樣本，不具代表性，隨訪時間較短（大多不超過 6 個月），導致無法對中國 ACS 患者長期預后進行分析[10, 11]。因此，我們基于國內的大型醫療保險數據庫開展真實世界研究來評估中國 ACS 患者臨床預后，以期分析中國 ACS 患者長期預后情況，為醫療決策提供重要的真實世界數據。
1 對象和方法
1.1 數據來源
本研究基于 2011 年至 2015 年天津市城鎮職工基本醫療保險（urban employee basic medical insurance，UEBMI）參保數據庫，隨機抽樣 30% 的資料進行分析。截至 2015 年，天津城鎮職工基本醫療保險共計覆蓋 522 萬參保人，占 2015 年天津市常住人口的 33.7%，戶籍人口的 50.8%[12]。UEBMI 數據庫包含了住院、門診及門診特殊病患者的社會人口學特征（年齡、性別和工作狀態）、就診信息（就診時間、就診科室和醫院級別）、診斷信息（住院診斷、門診診斷和門特診斷）、處方信息（通用名、商品名、單價、數量、規格、劑型、用法、用量和用藥天數）、醫療資源使用（住院天數、檢查項目、手術操作和醫用耗材使用）及醫療費用明細（藥品費、檢查費、治療費、手術費、床位費和醫用耗材費）等信息。
1.2 研究對象
1.2.1 納入和排除標準
從 UEBMI 數據庫隨機抽樣 30% 的人群中，本研究納入 2012 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日、有≥1 次以 ACS 為主要診斷（ICD-10：I20.0、I21、I22，或在診斷描述中有不穩定性心絞痛與心梗的相關文字）住院記錄的成年患者。將識別到的首次 ACS 住院記錄定義為入組事件，要求患者入組后沒有發生院內死亡，且在入組事件住院日期前 12 個月（基線期）和出院日期后 12 個月（隨訪期）內持續參保。排除患有惡性腫瘤的患者。
1.2.2 亞組分組
將在入組事件期間未進行冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）的納入患者，根據其是否在住院期間進行經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI），分為 PCI 組和非 PCI 組，對比分析兩組患者的預后差異。
1.3 研究指標
1.3.1 基線特征指標
① 社會人口學信息：包括年齡、性別和工作狀態；② 疾病信息：包括查爾森合并癥指數（Charlson comorbidity index，CCI）和病史（糖尿病、高血壓、血脂異常、心肌梗死、心絞痛、卒中、PCI 治療和 CABG 治療）；③ 藥物使用情況：是否使用抗血小板類藥物、β 受體阻滯劑、AECIs/ARBs 和他汀類藥物；④ 醫療資源使用及直接醫療費用：包括住院、門診情況和直接醫療費用；⑤ 入組事件住院期間的治療特征：包括是否 PCI 治療、是否 CABG 治療和平均住院天數（average length of stay，ALOS）。
1.3.2 臨床預后指標
本研究通過出院后是否發生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE），包括心梗、卒中、死亡及其復合終點，來評估患者的臨床預后。其中心梗與卒中均通過隨訪期間是否有相關住院記錄來識別，識別方法與 ACS 類似（心梗：ICD-10 編碼為 I21～22、或有相關文字診斷描述；卒中：ICD-10 編碼為 I60～64，或有相關文字診斷描述）；死亡事件則通過提取天津人力資源和社會保障系統中的相關死亡數據來識別。使用 Kaplan-Meier 曲線進行生存分析，并分別統計患者發生 MACE 的平均次數及主要類型。
1.4 統計分析
使用 Stata 12.1 軟件進行統計分析。本研究采用頻數和百分比描述分類變量，采用平均值和標準差描述連續變量。進行 PCI 組和非 PCI 組的組間檢驗時，對于分類變量，根據樣本量的大小選擇使用卡方檢驗（chi-square test）或費氏精確檢驗（Fisher exact test）來比較組間差異；對于連續變量，使用 t 檢驗或非參數秩和檢驗（Wilcoxon-ranksum test）比較組間差異；對于生存曲線采用 log-rank 進行檢驗。
本研究構建 Cox 比例風險回歸模型（Cox proportional hazards regression model）分析影響患者預后的因素，根據臨床實踐經驗并參考已發表研究，將患者年齡、性別、疾病史、基線用藥、基線醫療資源與費用情況及入組住院期間是否接受 PCI 手術等變量作為可能影響 ACS 患者預后的潛在因素放入模型。 設定P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究人群的篩選過程和結果
2012 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日，天津市 UEBMI 數據庫參保人數 30% 的隨機抽樣數據約包含 210 萬例研究樣本，篩選發現 25 397 人有過至少一次以 ACS 為主要診斷的住院記錄，其中年齡≥18 歲、出院狀態為生存、基線期和隨訪期持續參保的患者有 23 155 例。在此基礎上排除入組時或基線、隨訪期間合并惡性疾病的患者，最終納入符合標準的患者 22 041 例，根據亞組分組標準，PCI 組 4 933 例患者，非 PCI 組 16 893 例患者。
2.2 納入患者的基本特征
納入患者的平均年齡為 64.7±10.7 歲，男性患者（11 985 例）比例為 54.4%，17 759 例（80.6%）的患者已退休。患者基線期平均 CCI 得分為 1.7±1.6 分，最常見的合并癥為高血壓（75.0%）、高脂血癥（46.6%）及糖尿病（37.6%）。超過半數的患者在基線期使用了鈣離子拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）（56.0%）、抗血小板藥物（55.3%）及 ACEI/ARB（53.4%）。31.1% 的患者在基線期發生過全因住院，91.4% 發生過全因門診，基線期人均直接醫療費用為 12 857±19 236 元。
入組事件住院期間，22.5% 的患者進行了 PCI 手術，1.0% 的患者進行了 CABG 手術，平均住院天數為 9.5±5.6 天。亞組分析結果顯示，相比非 PCI 組，PCI 組平均年齡更小，男性比例更高，平均 CCI 得分更低，基線合并癥更少，基線用藥比例更低，基線醫療資源使用及直接醫療費用均更少，入組住院天數更短（表 1）。
表1
2012～2014 年天津市城鎮職工基本醫療保險數據庫 22 041 例急性冠脈綜合征患者的基本特征
2.3 臨床預后
在 22 041 例 ACS 患者中，680 例患者（3.1%）在隨訪期間發生過心梗，1 253 例患者（5.7%）發生過卒中，298 例患者（1.4%）發生過死亡。2 099 例患者（9.5%）至少發生過一次 MACE，首次 MACE 平均發生在入組事件出院的 143.2±118.8 天，其中近半數 MACE 發生在出院后 90 天內（圖 1）。PCI 組中，10.4% 的患者在出院后一年內發生 MACE，從入組事件到 MACE 的平均時間間隔為 152.1±116.4 天；非 PCI 組中，6.7% 的患者發生了 MACE，平均時間間隔為出院后 95.9±120.9 天（圖 2）。
圖1
納入 ACS 患者出院后一年內 MACE 生存曲線
圖2
PCI 及非 PCI 組 ACS 患者出院后一年內 MACE 生存曲線
2 099 例患者平均發生 1.3±0.8 次 MACE，從發生次數的分布情況來看，77.0% 的患者僅發生 1 次 MACE，17.0% 發生 2 次 MACE，6.1% 的患者則發生≥3 次 MACE。在首次 MACE 中，卒中是發生比例最高的 MACE 類型，占比 56.8%，心梗和全因死亡占比分別為 31.6% 和 9.8%；在全部隨訪期間，不同類型主要不良心血管事件的發生比例由高到低依次為卒中（5.7%）、再梗死（3.1%）和全因死亡（1.4%）。PCI 患者在隨訪期間平均發生 1.2±0.4 次主要不良心血管事件，顯著低于非 PCI 患者的平均次數 1.4±0.8 次（P<0.001）；從次數分布上看，在發生 MACE 的患者中，PCI 組發生 2 次或≥3 次 MACE 的患者比例分別為 13.6%、1.2%，顯著低于非 PCI 組相應比例 17.6%（P<0.001）。從事件類型上看，兩組存在明顯差別，PCI 組發生率最高的事件均為心梗，在首次 MACE 中的占比為 67.3%，在全部 MACE 中的占比為 62.2%；而非 PCI 組則為卒中，在首次 MACE 中占比為 64.2%，在全部 MACE 中占比為 65.9%。見表 2。
表2
2012～2014 年天津市城鎮職工基本醫療保險數據庫 22 041 例急性冠脈綜合征患者出院一年內 MACE 發生情況
2.4 不良心血管事件發生的影響因素
影響因素分析結果表明，年齡、性別、基線合并癥、基線期間有無全因住院記錄、全因門診次數、全因總直接醫療費用、入組事件住院特征及入組事件出院時的用藥種類數量是影響患者不良心血管事件的主要因素。見表 3。
表3
2012～2014 年天津市城鎮職工基本醫療保險數據庫 22 041 例急性冠脈綜合征患者隨訪 12 個月 MACE 影響因素分析
與 <55 歲的患者相比，年齡 >55 歲的患者更容易發生不良心血管事件：55～64 歲：［HR=1.28，95%CI（1.06，1.54）， P=0.010］，65～74 歲：［HR=1.57，95%CI（1.27，1.92），P<0.001］，≥75 歲：［HR=1.91，95%CI（1.56-2.35），P<0.001］。男性患者發生 MACE 的可能性更高［HR=1.47，95%CI（1.34，1.61），P<0.001］。CCI 得分越高的患者，發生 MACE 的可能性越大［HR=1.09，95%CI（1.05，1.14），P<0.001］。基線合并卒中患者發生不良心血管事件的風險比沒有卒中的患者更高［HR=1.77，95%CI（1.59，1.96），P<0.001］）。基線有過全因住院［HR=1.36，95%CI（1.22，1.53），P<0.001］，或入組住院天數更長的患者發生不良心血管事件的可能性更高［HR=1.02，95%CI（1.02，1.03），P<0.001］。
反之，基線合并心絞痛患者發生 MACE 的風險更低［HR=0.81，95%CI（0.72，0.90），P<0.001］。此外，基線使用過β 受體阻滯劑的患者發生 MACE 的風險更低［HR=0.82，95%CI（0.75，0.91），P<0.001］。入組住院期間接受過 PCI 治療的患者發生 MACE 的風險低于沒有接受 PCI 手術的患者［HR=0.72，95%CI（0.64，0.82），P<0.001］）。
3 討論
ACS 至今仍是全球性致殘和致死的急危重癥，其患者多伴有基礎疾病，短期和長期預后均較差，醫療費用高[1]。因此，評估 ACS 患者預后并探究其影響因素，具有非常重要的臨床意義。本研究是國內同類研究中首次使用醫保數據庫進行的大型觀察性研究，可以全面客觀地反映真實世界中 ACS 患者的預后情況，為更好地進行疾病管理提供科學有力的證據。
本研究結果表明，出院后一年內，ACS 患者 MACE 的發生率為 9.5%，高于 Jennifer 等[13]于 2015 年報告的美國 ACS 患者出院后一年內 MACE（包括心梗和卒中）發生率 3.3%，低于 Kassaian 等[14]于 2015 年報告的伊朗 ACS 患出院后一年內 MACE（包括死亡、ACS 及卒中）發生率 15%。卒中是中國 ACS 患者中最常見的 MACE 類型，5.7% 的患者會在隨訪第一年內發生卒中，這一比例遠高于歐美國家研究中報告的 1.7%～1.9%[15]，同樣高于臺灣及韓國的發生率 1.2%～2.0%[8, 16]。我們的研究結果與世界范圍內的卒中流行趨勢一致，1990 年到 2010 年，卒中發病率在高收入國家從 246.32/10 萬人年下降至 217.26/10 萬人年，而在中低收入則從 251.93/10 萬人年上升至 281.12/10 萬人年[17]。由于發達國家較好醫療服務和相對完備的預防控制措施，其卒中發病率明顯下降，而發展中國家隨著社會老齡化和城市化進程加快，心腦血管疾病危險因素的日益流行導致卒中發病率持續上升[18]。心梗也是 ACS 患者常見的不良心血管事件，本研究顯示 3.1% 的患者在隨訪第一年內發生心梗，國際研究報告的 ACS 患者出院后一年內的心梗發生比例在一定范圍內變化，歐美地區 ACS 后心梗的發生率為 2.2%～9.0%[15, 19, 20]，亞洲則為4.8%～9.0%[8, 14]，這可能與不同地區的人種構成、自然環境及生活習慣等相關。本研究發現中國 ACS 患者在一年隨訪期內發生全因死亡的比例為 1.4%，低于歐美地區研究中報告的 5%～12.9%[15, 19-22]，同樣也低于其他亞洲地區的研究數據 4.3%～10.6%[8, 14, 16, 23]，產生該差異的原因有待進一步研究探究。
本研究對影響 ACS 患者預后的因素進行了分析，結果顯示相比年齡 <55 歲的患者，年齡≥55 歲的患者發生 MACE 的風險顯著更高，其中≥75 歲的患者發生 MACE 的風險高出將近 1 倍，已有研究也報告了類似的結果。2013 年 Park 等 [16]基于韓國人群的真實世界研究顯示，年齡 >60 歲的患者，發生不良預后的風險是 60 歲以下患者的 2.88 倍；來自歐美的數據顯示，ACS 患者年齡每增加一歲，其發生不良預后的風險增加 5%～6% [15, 19]。伴隨著年齡的增加，患者新陳代謝速度減緩，心臟收縮能力和傳導系統功能減退、冠脈儲備能力下降，無法滿足供血供氧需求，動脈粥樣硬化速度快，冠脈病變數目多且程度重，導致其更容易發生各類心血管疾病，因此，高齡成為ACS患者不良預后的危險因素之一[24]。本研究結果也表明，男性發生 MACE 的可能性是女性的 1.47倍，該結果與歐美現有研究結果一致[15, 25]。這可能與女性體內雌激素分泌水平更高，而雌激素可以促進受損血管的自我修復，調節膽固醇，對心血管具有良好的保護作用，可降低 MACE 的發生風險[26]。
同時，本研究結果表明基線及入組期間的藥物或手術治療也與患者預后顯著相關。基線使用過 β 抗體阻滯劑的患者發生 MACE 的風險降低近 20%。這可能與 β 抗體阻滯劑的心血管保護效應有關，患者依從用藥可以降低其心肌收縮力、心率和血壓，縮寫心肌梗死面積，從而有效改善心臟功能[27]，降低患者不良預后的風險。其次，相比沒有進行 PCI 手術的患者，ACS 后進行了 PCI 手術的患者，發生不良預后的風險下降近 30%，這與臺灣及歐洲的研究結果一致[8, 28, 29]，推測原因為 PCI 通過心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的血管，緩解患者臨床癥狀，從而改善心肌血流灌注，有效降低心血管不良事件的發生，改善患者的預后[30]。此外，本研究結果還顯示，CCI 得分越高的患者，發生 MACE 的可能性也越高。CCI 是對影響患者生存的合并癥數據及嚴重程度進行量化的評分體系，其得分越高，說明患者在基線期間，合并癥情況越復雜、患者綜合健康狀況越差[31]，因此其發生不良預后的風險也越高。另外，基線門診次數越多或入組住院天數越長的患者，發生 MACE 的可能性越高。因患者基線及入組期間的醫療資源使用情況可以在一定程度上反應其疾病狀況，我們推測基線門診次數越多或入組住院時間越長的患者，其疾病情況越復雜，病情越嚴重，因此發生不良預后的可能性也越高。
本研究存在的局限性：① 由于數據庫限制，本研究只隨訪 12 個月，無法觀察患者更長期的預后；② 由于醫保數據庫中缺乏患者的臨床特征、疾病嚴重程度、包括吸煙、飲酒史在內的生活行為與習慣及教育背景、收入情況等信息，無法分析以上因素是否會與患者預后相關；③ 樣本人群來自于天津市城鎮職工基本醫療保險參保人員，人員構成相對單一，不能代表中國其他地區人口，故外推性受到一定限制。
綜上所述，我國 ACS 患者出院后一年內 MACE 發生率接近 10%，卒中發生率最高，高齡、男性、較高的 CCI、及較長的入組住院天數均為 MACE 的風險因素。該研究結果有望提高患者、醫生及社會對于 ACS 患者預后的重視程度，為降低 MACE 發生率、改善患者預后，提高二級預防水平提供科學精準的證據支持。政府和衛生部門應提高對 ACS 二級預防的重視程度，在社會上積極宣傳并貫徹預防優于治療的意識，并提供長期綜合的醫療保健服務，對 ACS 患者進行慢病管理與定期隨訪，對高危患者進行及時監測與防治，從而降低 MACE，尤其是卒中的發生風險。臨床醫生應針對不同特征的患者制定個性化預防方案，要更加關注具有高齡、男性及具有嚴重合并癥等風險因素的高危患者，對于條件適用的患者，要及早進行 PCI 手術。患者應積極主動地參與二級預防，改變不健康生活方式，在日常生活中要做到戒煙戒酒、合理飲食、適量運動、控制體重、遵從醫囑治療，并保持良好的心態。
