引用本文： 劉穎, 蘇琳, 劉爽, 王雨婷, 董碧蓉. 環丙沙星治療非囊性纖維化支氣管擴張癥有效性及安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(5): 557-564. doi: 10.7507/1672-2531.201806093 復制
非囊性纖維化支氣管擴張癥是一種慢性呼吸道疾病，臨床表現為反復呼吸道感染、持續或反復性咳嗽咳痰、咳大量膿痰及有時伴咯血。支氣管擴張癥患者因長期感染各種細菌病原體，易出現感染和炎癥的惡性循環，從而進一步損害氣道和出現持續呼吸道癥狀[1]。抗生素是治療支氣管擴張癥的重點，不論是急性發作期還是穩定期[2, 3]。環丙沙星作為喹諾酮類抗生素被用來治療非囊性纖維化支氣管擴張癥的療效已獲得臨床認可，特別是長療程使用來治療穩定期的支氣管擴張癥[4]。但反復長療程應用抗生素（包括環丙沙星）可使病原菌變異和耐藥性增加，導致支氣管擴張患者再次感染急性發作時感染控制難度增加，因此環丙沙星治療的有效性及安全性仍存在爭議[5]。本研究采用 Meta 分析方法對環丙沙星治療非囊性纖維化支氣管擴張癥的有效性及安全性進行系統評價，為將來的臨床研究及治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷的非囊性纖維化支氣管擴張癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用環丙沙星；對照組采用安慰劑或其他抗生素（包括羥氨芐青霉素、妥布霉素、頭孢哌酮舒巴坦鈉）。
1.1.4 結局指標
① 治療有效率（臨床癥狀的改善）；② 呼吸道細菌根除情況；③ 急性加重情況再發率；④ 痰液細菌密度；⑤ 肺功能（FEV1）的變化；⑥ 不良反應情況：總不良反應發生率、胃腸道不良反應率、呼吸道不良反應率、頭痛等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法獲取全文或缺失以上結局指標數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP，搜集關于使用環丙沙星治療非囊性纖維化支氣管擴張癥的 RCT，檢索時限為建庫至為 2018 年 8 月。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括：非囊性纖維化支氣管擴張癥、環丙沙星、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括：ciprofloxacin、bronchiectasis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者協助判斷。缺乏資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取的內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。采用 Cochrane 系統評價員手冊推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評估[6]。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 713 篇，經逐層篩選最終納入 9 個 RCT[7-15]，試驗組和對照組分別為 364 例和 365 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫和各數據庫檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 治療有效率
共納入 6 個研究[7, 8, 10-13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，針對急性期的治療，環丙沙星治療有效率與陽性對照組（其他抗生素）相比差異無統計學意義［RR=1.14，95%CI（0.90，1.46），P=0.28］，不同給藥途徑的亞組分析結果也顯示其差異無統計學意義（圖 2）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，針對穩定期治療，環丙沙星治療有效率與陰性對照組（安慰劑）相當［RR=0.97，95%CI（0.46，2.05），P=0.94］（圖 3）。
圖2
環丙沙星與陽性對照組治療急性期非囊性纖維化支氣管擴張有效率比較的 Meta 分析
圖3
環丙沙星與陰性對照組治療穩定期非囊性纖維化支氣管擴張有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 呼吸道細菌根除率
共納入 5 個研究[7, 8, 10, 12, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，針對急性期的治療，環丙沙星治療組的呼吸道細菌根除率低于陽性對照組［RR=0.73，95%CI（0.61，0.87），P=0.000 4］。不同給藥途徑的亞組分析結果顯示口服環丙沙星治療組的呼吸道細菌根除率低于陽性對照組，而吸入環丙沙星治療組的呼吸道細菌根除率與陽性對照組相當（圖 4）。針對穩定期的治療，環丙沙星治療組呼吸道細菌根除率高于陰性對照組［RR=4.34，95%CI（2.04，9.23），P=0.000 1］（圖 5）。
圖4
環丙沙星與陽性對照組治療急性期非囊性纖維化支氣管擴張呼吸道細菌根除率比較的 Meta 分析
圖5
環丙沙星與陰性對照組治療穩定期非囊性纖維化支氣管擴張呼吸道細菌根除率比較的 Meta 分析
2.4.3 急性加重情況再發率
共納入 4 個研究[9, 12, 13, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，環丙沙星治療組的急性加重情況再發率低于陰性對照組［RR=0.81，95%CI（0.71，0.93），P=0.002］（表 3）。
表3
環丙沙星與對照組治療非囊性纖維化支氣管擴張的亞組分析
2.4.4 痰液細菌密度
共入納 2 個研究[12, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，環丙沙星治療組的痰液細菌密度低于陰性對照組［MD=–4.08，95%CI（–6.29，–1.87），P=0.000 3］（表 3）。
2.4.5 肺功能的變化（FEV1）
共納入 2 個研究[12, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，環丙沙星治療組的肺功能變化與陰性對照組差異無統計學意義［MD=0.21，95%CI（–0.29，0.71），P=0.42］（表 3）。
2.4.6 總不良反應發生率
共納入 9 個研究[7-15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，治療急性期支氣管擴張時，環丙沙星組的總不良反應發生率與陽性對照組之間差異無統計學意義［RR=1.02，95%CI（0.78，1.33），P=0.87］（圖 6），亞組分析結果也顯示組間無差別（表 3）。穩定期的研究結果顯示，環丙沙星組與陰性對照組差異也無統計學差異［RR=0.95，95%CI（0.90，1.01），P=0.12］（圖 7）。
圖6
環丙沙星與陽性對照組治療急性期非囊性纖維化支氣管擴張的總不良反應發生率的 Meta 分析
圖7
環丙沙星與陰性對照組治療穩定期非囊性纖維化支氣管擴張的總不良反應發生率的 Meta 分析
3 討論
非囊性纖維化支氣管擴張癥治療的目標是減少病情惡化、減輕癥狀、提高生活質量、維持或改善肺功能。治療非囊性纖維化支氣管擴張癥方式包括鑒別和治療潛在感染原因，急性期使用抗生素控制癥狀，采用物理治療促進呼吸道分泌物排出[16]；穩定期使用抗生素尤其是吸入性抗生素治療并管理遠期預后。有研究表明抗生素可延長患者再次出現急性加重的時間間隔及減少發作頻率[17-19]。環丙沙星是針對支氣管擴張癥常見定植菌銅綠假單胞菌的有效抗生素，是目前唯一使用來治療穩定的非囊性纖維化支氣管擴張癥的喹諾酮類藥物[20]。但環丙沙星治療非囊性纖維化支氣管擴張癥是否會引起耐藥等問題尚存在爭議。
本次研究共納入 9 個 RCT。Meta 分析結果顯示：對穩定期治療，環丙沙星組在根除呼吸道細菌、減少痰液細菌密度和降低急性加重情況再發率方面優于陰性對照組；而急性期治療時，陽性對照組在根除呼吸道細菌方面要優于環丙沙星組。兩組在有效率、改善肺功能 FEV1 及總不良反應發生率方面組間的差異無統計學意義。進一步分析顯示，治療穩定期的非囊性纖維化支氣管擴張癥，環丙沙星組比對照組有更好的呼吸道細菌根除率，這與 Cipolla 等[21]的研究結果相似。Brodt[2]等的研究發現吸入型抗生素在治療穩定期支氣管擴張癥時減少痰液中的細菌密度及降低急性加重情況再發率優于對照組，這與本研究發現一致，但該研究結果表明吸入型抗生素組存在更多的呼吸道不良反應，而本研究則發現環丙沙星與對照組間呼吸道不良反應無明顯差異。在急性期治療時，口服制劑環丙沙星組氣道細菌根除率低于陽性對照組（其他抗生素），而吸入制劑兩組則無差異，這可能由于導致急性加重出現的病原菌種類繁多，納入研究中也未明確感染具體的病原體，因此無法明確喹諾酮類相較其他抗生素是否為更具針對性的抗生素，這一現象也可能是由于氣道定植細菌對環丙沙星的耐藥性更高，當然這需要更多的研究佐證。
本研究的局限性：① 納入研究多數未描述具體隨機方法和是否隱藏分組，研究質量可能偏低；② 不同治療方法、不同的治療時間等可能存在異質性而對研究結果產生影響；③ 個別數據不足，分組分析的信息不夠（例如痰液細菌負荷、基線的肺功能及改善情況、細菌定植），可能存在檢驗效能不足；④ 一些臨床癥狀，如咳嗽、咯血等，還有 SGRQ（圣喬治呼吸問卷）、運動耐量、死亡率和環丙沙星的耐藥情況需要進一步研究分析。
綜上所述，與對照組相比，環丙沙星可減少穩定期非囊性纖維化支氣管擴張癥患者的痰液細菌量，降低急性加重情況再發率，更好的根除呼吸道細菌，但安全性方面兩組無差異。受納入研究質量的限制，本研究尚需更多高質量大樣本研究予以驗證。
非囊性纖維化支氣管擴張癥是一種慢性呼吸道疾病，臨床表現為反復呼吸道感染、持續或反復性咳嗽咳痰、咳大量膿痰及有時伴咯血。支氣管擴張癥患者因長期感染各種細菌病原體，易出現感染和炎癥的惡性循環，從而進一步損害氣道和出現持續呼吸道癥狀[1]。抗生素是治療支氣管擴張癥的重點，不論是急性發作期還是穩定期[2, 3]。環丙沙星作為喹諾酮類抗生素被用來治療非囊性纖維化支氣管擴張癥的療效已獲得臨床認可，特別是長療程使用來治療穩定期的支氣管擴張癥[4]。但反復長療程應用抗生素（包括環丙沙星）可使病原菌變異和耐藥性增加，導致支氣管擴張患者再次感染急性發作時感染控制難度增加，因此環丙沙星治療的有效性及安全性仍存在爭議[5]。本研究采用 Meta 分析方法對環丙沙星治療非囊性纖維化支氣管擴張癥的有效性及安全性進行系統評價，為將來的臨床研究及治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷的非囊性纖維化支氣管擴張癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用環丙沙星；對照組采用安慰劑或其他抗生素（包括羥氨芐青霉素、妥布霉素、頭孢哌酮舒巴坦鈉）。
1.1.4 結局指標
① 治療有效率（臨床癥狀的改善）；② 呼吸道細菌根除情況；③ 急性加重情況再發率；④ 痰液細菌密度；⑤ 肺功能（FEV1）的變化；⑥ 不良反應情況：總不良反應發生率、胃腸道不良反應率、呼吸道不良反應率、頭痛等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法獲取全文或缺失以上結局指標數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP，搜集關于使用環丙沙星治療非囊性纖維化支氣管擴張癥的 RCT，檢索時限為建庫至為 2018 年 8 月。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括：非囊性纖維化支氣管擴張癥、環丙沙星、隨機對照試驗等。英文檢索詞包括：ciprofloxacin、bronchiectasis 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者協助判斷。缺乏資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取的內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。采用 Cochrane 系統評價員手冊推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評估[6]。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 713 篇，經逐層篩選最終納入 9 個 RCT[7-15]，試驗組和對照組分別為 364 例和 365 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫和各數據庫檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 治療有效率
共納入 6 個研究[7, 8, 10-13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，針對急性期的治療，環丙沙星治療有效率與陽性對照組（其他抗生素）相比差異無統計學意義［RR=1.14，95%CI（0.90，1.46），P=0.28］，不同給藥途徑的亞組分析結果也顯示其差異無統計學意義（圖 2）。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，針對穩定期治療，環丙沙星治療有效率與陰性對照組（安慰劑）相當［RR=0.97，95%CI（0.46，2.05），P=0.94］（圖 3）。
圖2
環丙沙星與陽性對照組治療急性期非囊性纖維化支氣管擴張有效率比較的 Meta 分析
圖3
環丙沙星與陰性對照組治療穩定期非囊性纖維化支氣管擴張有效率比較的 Meta 分析
2.4.2 呼吸道細菌根除率
共納入 5 個研究[7, 8, 10, 12, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，針對急性期的治療，環丙沙星治療組的呼吸道細菌根除率低于陽性對照組［RR=0.73，95%CI（0.61，0.87），P=0.000 4］。不同給藥途徑的亞組分析結果顯示口服環丙沙星治療組的呼吸道細菌根除率低于陽性對照組，而吸入環丙沙星治療組的呼吸道細菌根除率與陽性對照組相當（圖 4）。針對穩定期的治療，環丙沙星治療組呼吸道細菌根除率高于陰性對照組［RR=4.34，95%CI（2.04，9.23），P=0.000 1］（圖 5）。
圖4
環丙沙星與陽性對照組治療急性期非囊性纖維化支氣管擴張呼吸道細菌根除率比較的 Meta 分析
圖5
環丙沙星與陰性對照組治療穩定期非囊性纖維化支氣管擴張呼吸道細菌根除率比較的 Meta 分析
2.4.3 急性加重情況再發率
共納入 4 個研究[9, 12, 13, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，環丙沙星治療組的急性加重情況再發率低于陰性對照組［RR=0.81，95%CI（0.71，0.93），P=0.002］（表 3）。
表3
環丙沙星與對照組治療非囊性纖維化支氣管擴張的亞組分析
2.4.4 痰液細菌密度
共入納 2 個研究[12, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，環丙沙星治療組的痰液細菌密度低于陰性對照組［MD=–4.08，95%CI（–6.29，–1.87），P=0.000 3］（表 3）。
2.4.5 肺功能的變化（FEV1）
共納入 2 個研究[12, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，環丙沙星治療組的肺功能變化與陰性對照組差異無統計學意義［MD=0.21，95%CI（–0.29，0.71），P=0.42］（表 3）。
2.4.6 總不良反應發生率
共納入 9 個研究[7-15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，治療急性期支氣管擴張時，環丙沙星組的總不良反應發生率與陽性對照組之間差異無統計學意義［RR=1.02，95%CI（0.78，1.33），P=0.87］（圖 6），亞組分析結果也顯示組間無差別（表 3）。穩定期的研究結果顯示，環丙沙星組與陰性對照組差異也無統計學差異［RR=0.95，95%CI（0.90，1.01），P=0.12］（圖 7）。
圖6
環丙沙星與陽性對照組治療急性期非囊性纖維化支氣管擴張的總不良反應發生率的 Meta 分析
圖7
環丙沙星與陰性對照組治療穩定期非囊性纖維化支氣管擴張的總不良反應發生率的 Meta 分析
3 討論
非囊性纖維化支氣管擴張癥治療的目標是減少病情惡化、減輕癥狀、提高生活質量、維持或改善肺功能。治療非囊性纖維化支氣管擴張癥方式包括鑒別和治療潛在感染原因，急性期使用抗生素控制癥狀，采用物理治療促進呼吸道分泌物排出[16]；穩定期使用抗生素尤其是吸入性抗生素治療并管理遠期預后。有研究表明抗生素可延長患者再次出現急性加重的時間間隔及減少發作頻率[17-19]。環丙沙星是針對支氣管擴張癥常見定植菌銅綠假單胞菌的有效抗生素，是目前唯一使用來治療穩定的非囊性纖維化支氣管擴張癥的喹諾酮類藥物[20]。但環丙沙星治療非囊性纖維化支氣管擴張癥是否會引起耐藥等問題尚存在爭議。
本次研究共納入 9 個 RCT。Meta 分析結果顯示：對穩定期治療，環丙沙星組在根除呼吸道細菌、減少痰液細菌密度和降低急性加重情況再發率方面優于陰性對照組；而急性期治療時，陽性對照組在根除呼吸道細菌方面要優于環丙沙星組。兩組在有效率、改善肺功能 FEV1 及總不良反應發生率方面組間的差異無統計學意義。進一步分析顯示，治療穩定期的非囊性纖維化支氣管擴張癥，環丙沙星組比對照組有更好的呼吸道細菌根除率，這與 Cipolla 等[21]的研究結果相似。Brodt[2]等的研究發現吸入型抗生素在治療穩定期支氣管擴張癥時減少痰液中的細菌密度及降低急性加重情況再發率優于對照組，這與本研究發現一致，但該研究結果表明吸入型抗生素組存在更多的呼吸道不良反應，而本研究則發現環丙沙星與對照組間呼吸道不良反應無明顯差異。在急性期治療時，口服制劑環丙沙星組氣道細菌根除率低于陽性對照組（其他抗生素），而吸入制劑兩組則無差異，這可能由于導致急性加重出現的病原菌種類繁多，納入研究中也未明確感染具體的病原體，因此無法明確喹諾酮類相較其他抗生素是否為更具針對性的抗生素，這一現象也可能是由于氣道定植細菌對環丙沙星的耐藥性更高，當然這需要更多的研究佐證。
本研究的局限性：① 納入研究多數未描述具體隨機方法和是否隱藏分組，研究質量可能偏低；② 不同治療方法、不同的治療時間等可能存在異質性而對研究結果產生影響；③ 個別數據不足，分組分析的信息不夠（例如痰液細菌負荷、基線的肺功能及改善情況、細菌定植），可能存在檢驗效能不足；④ 一些臨床癥狀，如咳嗽、咯血等，還有 SGRQ（圣喬治呼吸問卷）、運動耐量、死亡率和環丙沙星的耐藥情況需要進一步研究分析。
綜上所述，與對照組相比，環丙沙星可減少穩定期非囊性纖維化支氣管擴張癥患者的痰液細菌量，降低急性加重情況再發率，更好的根除呼吸道細菌，但安全性方面兩組無差異。受納入研究質量的限制，本研究尚需更多高質量大樣本研究予以驗證。
