臨床試驗透明化進程已走過 40 余年，試驗注冊、報告規范的制訂、數據共享已成為常規操作或被重視和推動。臨床試驗過程作為臨床試驗操作、質量控制的核心環節，對于試驗結果的真實性起決定性作用，但目前對臨床試驗過程的報告尚不夠充分。本文歸納了臨床試驗過程報告的重要意義，同時給出了強化報告的具體措施建議。我們將倡導期刊、報告規范制訂者和臨床試驗注冊平臺共同協作，強化臨床試驗過程報告，推進臨床試驗全程透明化。
引用本文： 董沖亞, 閻小妍, 田然, 卞兆祥, 姚晨. 強化臨床試驗過程報告，推進臨床試驗全程透明化. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(7): 648-650. doi: 10.7507/1672-2531.201806071 復制
臨床試驗是一種以人為試驗對象的研究，被賦予了特殊的倫理要求與科學使命。推進臨床試驗透明化，使試驗結果最大程度用于提高全人類疾病診療與健康維護，是臨床試驗作為醫學研究的義務[1]。自 1977 年美國國家癌癥研究所開啟癌癥臨床試驗注冊以來，臨床試驗透明化已有 40 多年的歷程。在此期間，全世界學者對臨床試驗透明化的努力從來沒有停止，包括臨床試驗注冊制度的不斷推進、臨床試驗報告規范的制訂、臨床試驗數據共享理念的推廣等。國際醫學期刊編輯委員會（ICMJE）2004 年發表臨床試驗注冊聲明[2]，強調其發表的臨床試驗必須在招募受試者前進行注冊。自此，臨床試驗的注冊成為一個公開發表論文的強制性要求。其后世界衛生組織（WHO）成立了臨床試驗的國際注冊平臺，臨床試驗的注冊比例大幅提高，使臨床試驗注冊逐漸成為常規。2017 年， ICMJE 發布臨床試驗數據共享聲明要求研究者在論文發表時必須包含數據的共享計劃[3]，旨在推動研究原始數據共享。目前雖未將數據共享作為強制要求，但可預見未來試驗全部或部分原始數據的共享比例將被提高。近年臨床研究的先驅在制訂臨床試驗方案和結果報告規范等方面所做努力使讀者更容易了解臨床中的重要內容。有關試驗的設計、結果等信息更加完整、規范地在論文中報告，是臨床試驗透明化的重要補充。其中，SPIRIT [4]和 CONSORT [5]作為臨床試驗方案和臨床試驗結果的報告規范，被各大期刊采用來規范臨床試驗的發表。它們的擴展規范（extensions），又針對特殊臨床試驗類型、設計做出了具體補充和調整。目前，臨床試驗透明化、在臨床試驗開展前注冊、試驗結束后結果報告和試驗數據共享等環節已成為臨床試驗常規操作或被重視和推動。
無論是臨床試驗的注冊和設計方案、研究結果規范發表還是未來數據共享，其核心目標均在于保證臨床試驗結果真實性和準確性。毫無疑問，以上環節的規范對于臨床試驗的可信度與結果的全面、真實報告有重要保證作用。而臨床試驗過程，作為臨床試驗操作和質量控制核心環節，對于試驗結果真實性起決定性作用。但目前臨床試驗過程報告僅體現在結果報告中一部分內容，限于雜志發表文章的篇幅，有些試驗過程中的重要信息無從獲得。因此，我們呼吁，在之前臨床試驗透明化推進的基礎上，進一步強化臨床試驗過程報告，推進臨床試驗全程透明化。
1 強化臨床試驗過程報告的重要意義
首先，強化臨床試驗過程報告有助于使研究結果真實性更具可信度。此前臨床試驗透明化和試驗開展前的注冊登記側重于方案設計的科學嚴謹性；報告規范側重于結果匯報的全面和規范性；結合數據共享，對結果真實性更增加一層考驗。而整體試驗過程的報告，側重的是試驗的執行和質量控制。過程執行、質量控制相應細節的報告無疑會增加研究結果可信度。而關于進一步保障臨床試驗數據準確性，是目前臨床試驗領域關注的重要問題[6]。中共中央辦公廳、國務院辦公廳近日印發《關于進一步加強科研誠信建設的若干意見》中明確強調了加強科研活動全流程誠信管理的重要性[7]。強化臨床試驗過程報告實際就是敦促臨床試驗全流程公開透明，詳實的過程報告將有效杜絕臨床試驗數據造假等學術不端行為。加強臨床試驗過程的報告是提高研究質量頂層設計的重要體現。
其次，強化臨床試驗過程報告，有助于更好地評價研究質量。臨床試驗的結果往往作為較高級別的證據被引用或被應用到指南的制訂中，對未來醫生的臨床決策有較大影響。而試驗質量很大程度決定了研究結果是否存在偏倚。有些試驗設計方法，比如非劣效研究，對試驗質量有較高的要求，低質量的試驗設計會稀釋干預組間的療效差異，對獲得非劣效結論更有利[8]。目前系統評價和指南制訂過程中，在利用隨機對照試驗結果的同時，需要對試驗的各方面質量及引入偏倚的可能性進行評估。這些方面的評價往往因關鍵信息的缺失或者報告不完整無法很有效地進行。目前的評價體系受限于只能獲得最終報告的信息，試驗質量的評價很大程度取決于試驗的報告質量，但試驗本身的質量不能等同于試驗的報告質量。因有時原本高質量的試驗由于報告不完整被降級，而相對低質量的試驗由于報告相對規范，其證據等級被夸大。因此，如有途徑獲得更詳細的試驗過程信息，將有助于更好地評價研究本身的實施質量，以更好地指導臨床實踐。
2 強化臨床試驗過程報告的具體措施
臨床試驗報告規范應更新補充部分試驗過程信息。CONSORT 自 1996 年發表以來，經過 2001、2010 年兩次修訂，已經較為完整。2010 版 CONSORT 報告規范對試驗的受試者選擇、隨機化的執行、干預措施的執行、結局的評價方法均要求做較為詳細的報告，也推薦使用流程圖形式報告試驗的主要流程。但有關試驗過程中的重要信息在 2010 版 CONSORT 報告規范中仍未做限定。其中試驗質量控制方法，包括試驗監查、數據管理相關的內容未涉及；試驗過程中方案的修訂、方案設計核心內容的變化未要求強制報告；結果部分尚需體現主要方案是否存在違背情況，其內容是體現試驗質量、方案執行情況及是否會對分析結果產生偏倚的重要信息。臨床研究的報告作為披露試驗信息的核心途徑，我們認為重要的試驗過程信息應在研究公開報告中得以體現。所以我們建議，CONSORT 報告規范在下一次修訂中應考慮將這部分信息作為必要或推薦報告的條目。
由于期刊報告的版面有限，在公開發表的臨床試驗報告中全部報告試驗過程的具體細節面臨很大挑戰。但這部分信息的公開又極其必要。若無法在公開發表論文中詳細體現，提供臨床試驗過程報告的具體內容獲取途徑是一個較為可行的解決方案。我們建議在現有臨床試驗注冊登記平臺中將試驗質量控制方法，包括試驗監查、數據管理相關的內容在注冊信息中設置相應條目。或在除結果報告欄目以外，新增試驗過程報告欄目，集中匯報相應過程的執行細節情況。試驗過程報告內容建議可包括但不限于 Cochrane 偏倚風險評估工具（tool for assessing risk of bias）和 GRADE 證據分級評價內容：分組隱匿方法、盲法實現、失訪情況、重要方案內容修改及原因、試驗質量控制（包括監查、源數據核查、溯源方案、數據管理方法等）、試驗終止情況、完整方案違背及分析人群劃分細節情況（尤其是從分析中剔除人群具體原因）等。此外，關于這部分臨床試驗過程報告具體細節應以何種范圍及程度在公眾平臺報告披露，何種范圍和程度無需向公眾披露而期刊發表應做要求等，何種范圍和程度不應做強制報告要求，均值得進一步探討。
3 小結
臨床試驗的透明化雖進展緩慢，但試驗全程公開透明是未來透明化趨勢所在。強化試驗過程報告有助于更好地評價和提高試驗質量。而將過程報告強化落實，需要期刊、報告規范制訂者和臨床試驗注冊平臺的共同協作。隨著試驗過程詳實規范報告和臨床試驗數據共享時代的來臨，臨床試驗將能更好地指導臨床實踐，為決策提供質量更高、更可靠的證據。
臨床試驗是一種以人為試驗對象的研究，被賦予了特殊的倫理要求與科學使命。推進臨床試驗透明化，使試驗結果最大程度用于提高全人類疾病診療與健康維護，是臨床試驗作為醫學研究的義務[1]。自 1977 年美國國家癌癥研究所開啟癌癥臨床試驗注冊以來，臨床試驗透明化已有 40 多年的歷程。在此期間，全世界學者對臨床試驗透明化的努力從來沒有停止，包括臨床試驗注冊制度的不斷推進、臨床試驗報告規范的制訂、臨床試驗數據共享理念的推廣等。國際醫學期刊編輯委員會（ICMJE）2004 年發表臨床試驗注冊聲明[2]，強調其發表的臨床試驗必須在招募受試者前進行注冊。自此，臨床試驗的注冊成為一個公開發表論文的強制性要求。其后世界衛生組織（WHO）成立了臨床試驗的國際注冊平臺，臨床試驗的注冊比例大幅提高，使臨床試驗注冊逐漸成為常規。2017 年， ICMJE 發布臨床試驗數據共享聲明要求研究者在論文發表時必須包含數據的共享計劃[3]，旨在推動研究原始數據共享。目前雖未將數據共享作為強制要求，但可預見未來試驗全部或部分原始數據的共享比例將被提高。近年臨床研究的先驅在制訂臨床試驗方案和結果報告規范等方面所做努力使讀者更容易了解臨床中的重要內容。有關試驗的設計、結果等信息更加完整、規范地在論文中報告，是臨床試驗透明化的重要補充。其中，SPIRIT [4]和 CONSORT [5]作為臨床試驗方案和臨床試驗結果的報告規范，被各大期刊采用來規范臨床試驗的發表。它們的擴展規范（extensions），又針對特殊臨床試驗類型、設計做出了具體補充和調整。目前，臨床試驗透明化、在臨床試驗開展前注冊、試驗結束后結果報告和試驗數據共享等環節已成為臨床試驗常規操作或被重視和推動。
無論是臨床試驗的注冊和設計方案、研究結果規范發表還是未來數據共享，其核心目標均在于保證臨床試驗結果真實性和準確性。毫無疑問，以上環節的規范對于臨床試驗的可信度與結果的全面、真實報告有重要保證作用。而臨床試驗過程，作為臨床試驗操作和質量控制核心環節，對于試驗結果真實性起決定性作用。但目前臨床試驗過程報告僅體現在結果報告中一部分內容，限于雜志發表文章的篇幅，有些試驗過程中的重要信息無從獲得。因此，我們呼吁，在之前臨床試驗透明化推進的基礎上，進一步強化臨床試驗過程報告，推進臨床試驗全程透明化。
1 強化臨床試驗過程報告的重要意義
首先，強化臨床試驗過程報告有助于使研究結果真實性更具可信度。此前臨床試驗透明化和試驗開展前的注冊登記側重于方案設計的科學嚴謹性；報告規范側重于結果匯報的全面和規范性；結合數據共享，對結果真實性更增加一層考驗。而整體試驗過程的報告，側重的是試驗的執行和質量控制。過程執行、質量控制相應細節的報告無疑會增加研究結果可信度。而關于進一步保障臨床試驗數據準確性，是目前臨床試驗領域關注的重要問題[6]。中共中央辦公廳、國務院辦公廳近日印發《關于進一步加強科研誠信建設的若干意見》中明確強調了加強科研活動全流程誠信管理的重要性[7]。強化臨床試驗過程報告實際就是敦促臨床試驗全流程公開透明，詳實的過程報告將有效杜絕臨床試驗數據造假等學術不端行為。加強臨床試驗過程的報告是提高研究質量頂層設計的重要體現。
其次，強化臨床試驗過程報告，有助于更好地評價研究質量。臨床試驗的結果往往作為較高級別的證據被引用或被應用到指南的制訂中，對未來醫生的臨床決策有較大影響。而試驗質量很大程度決定了研究結果是否存在偏倚。有些試驗設計方法，比如非劣效研究，對試驗質量有較高的要求，低質量的試驗設計會稀釋干預組間的療效差異，對獲得非劣效結論更有利[8]。目前系統評價和指南制訂過程中，在利用隨機對照試驗結果的同時，需要對試驗的各方面質量及引入偏倚的可能性進行評估。這些方面的評價往往因關鍵信息的缺失或者報告不完整無法很有效地進行。目前的評價體系受限于只能獲得最終報告的信息，試驗質量的評價很大程度取決于試驗的報告質量，但試驗本身的質量不能等同于試驗的報告質量。因有時原本高質量的試驗由于報告不完整被降級，而相對低質量的試驗由于報告相對規范，其證據等級被夸大。因此，如有途徑獲得更詳細的試驗過程信息，將有助于更好地評價研究本身的實施質量，以更好地指導臨床實踐。
2 強化臨床試驗過程報告的具體措施
臨床試驗報告規范應更新補充部分試驗過程信息。CONSORT 自 1996 年發表以來，經過 2001、2010 年兩次修訂，已經較為完整。2010 版 CONSORT 報告規范對試驗的受試者選擇、隨機化的執行、干預措施的執行、結局的評價方法均要求做較為詳細的報告，也推薦使用流程圖形式報告試驗的主要流程。但有關試驗過程中的重要信息在 2010 版 CONSORT 報告規范中仍未做限定。其中試驗質量控制方法，包括試驗監查、數據管理相關的內容未涉及；試驗過程中方案的修訂、方案設計核心內容的變化未要求強制報告；結果部分尚需體現主要方案是否存在違背情況，其內容是體現試驗質量、方案執行情況及是否會對分析結果產生偏倚的重要信息。臨床研究的報告作為披露試驗信息的核心途徑，我們認為重要的試驗過程信息應在研究公開報告中得以體現。所以我們建議，CONSORT 報告規范在下一次修訂中應考慮將這部分信息作為必要或推薦報告的條目。
由于期刊報告的版面有限，在公開發表的臨床試驗報告中全部報告試驗過程的具體細節面臨很大挑戰。但這部分信息的公開又極其必要。若無法在公開發表論文中詳細體現，提供臨床試驗過程報告的具體內容獲取途徑是一個較為可行的解決方案。我們建議在現有臨床試驗注冊登記平臺中將試驗質量控制方法，包括試驗監查、數據管理相關的內容在注冊信息中設置相應條目。或在除結果報告欄目以外，新增試驗過程報告欄目，集中匯報相應過程的執行細節情況。試驗過程報告內容建議可包括但不限于 Cochrane 偏倚風險評估工具（tool for assessing risk of bias）和 GRADE 證據分級評價內容：分組隱匿方法、盲法實現、失訪情況、重要方案內容修改及原因、試驗質量控制（包括監查、源數據核查、溯源方案、數據管理方法等）、試驗終止情況、完整方案違背及分析人群劃分細節情況（尤其是從分析中剔除人群具體原因）等。此外，關于這部分臨床試驗過程報告具體細節應以何種范圍及程度在公眾平臺報告披露，何種范圍和程度無需向公眾披露而期刊發表應做要求等，何種范圍和程度不應做強制報告要求，均值得進一步探討。
3 小結
臨床試驗的透明化雖進展緩慢，但試驗全程公開透明是未來透明化趨勢所在。強化試驗過程報告有助于更好地評價和提高試驗質量。而將過程報告強化落實，需要期刊、報告規范制訂者和臨床試驗注冊平臺的共同協作。隨著試驗過程詳實規范報告和臨床試驗數據共享時代的來臨，臨床試驗將能更好地指導臨床實踐，為決策提供質量更高、更可靠的證據。