臨床試驗證據是目前各級衛生健康決策的主要依據。近年隨著國家新藥臨床試驗數據核查等工作推進，顯露出的問題為我國臨床研究質量敲響了警鐘。在加強臨床試驗過程管理、執行監督等實施環節之外，我們呼吁重視試驗設計與實施的連貫性和一致性，將提升臨床試驗設計水平列入提高臨床研究質量的議事日程，并提出相關的合理化和規范化建議。以期能從臨床試驗源頭厘清研究思路，避免違背研究方案行為，提升中國臨床試驗質量。
引用本文： 趙晨, 林偉青, 田然, 楊楨, 呂愛平, 商洪才, 卞兆祥. 重視臨床試驗設計，提升中國臨床試驗質量. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(7): 645-647. doi: 10.7507/1672-2531.201801064 復制
進入 21 世紀后，循證醫學的理念更加深入人心，目前已成為公共衛生政策、新藥審批、臨床決策等衛生健康工作的主要衡量工具。循證醫學提倡以最優證據作為決策依據，因而將生產高質量臨床證據的重要性提升到了一個前所未有的高度。臨床流行病學是生產證據最主要的方法學基石，其主要思想為“設計（Design）”、“測量（Measurement）”和“評價（Evaluation）”。臨床研究目的和假設決定了臨床試驗設計方案，嚴格遵循試驗方案的測量和實施是研究執行的質量保證，而評價分析也要依據原始方案目的和假設進行。因此，設計是整個研究成敗的可控肇始，需要謹慎考慮、合理布置，顧全設計與實施的連貫性。不良的設計可能導致實施與評價的窘境和漏洞，出現研究質量問題。
1 臨床試驗質量問題引起對設計環節新的關注
近年越來越多的中國本土臨床試驗在國際高水平醫學期刊發表[1, 2]，為世界臨床醫學證據的生產作出貢獻。另一方面，臨床試驗的質量特別是新藥相關的臨床試驗質量一直備受國內外關注。2015 年 7 月，基于“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”的藥品監管要求，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）啟動了臨床試驗數據核查、仿制藥一致性評價等系列工作[3, 4]，顯示了我國變革臨床試驗，提高臨床試驗質量的決心。該項工作中發現的問題為中國臨床試驗質量敲響了警鐘，同時引發思索：除了采用傳統的依靠組織構架和技術創新方法來加強臨床試驗過程管理、執行監督之外，我們還能為提升研究質量做些什么？
在該項核查工作中，發現了一系列源于臨床試驗設計的問題，譬如替換試驗對照[5]、一致性評價參比制劑的選擇[6]等。因此，我們考慮將提升臨床試驗設計水平列入提高臨床研究質量的議事日程，從上游環節及與其密切相關的技術實施環節入手，從源頭厘清臨床試驗思路，提升設計與實施的連貫性，避免違背研究方案行為，以期能防患于未然，為提高中國臨床試驗質量提供規范化建議。
2 臨床試驗設計的內涵
臨床試驗目的在于回答一個明確的臨床問題，并將經過科學方法驗證的答案作為證據應用于決策。因此，解決臨床問題是臨床試驗的目標，而方法學是解決的手段，兩者是臨床試驗中互相依托的主要組成部分。
臨床問題來源于對臨床實踐的觀察和思考，是臨床試驗設計的先行部分，明確地闡述臨床問題才能設計合理可行的方法學。在循證醫學的研究框架中，臨床問題可以被分解為研究對象（Population）、干預措施（Intervention）、對照措施（Comparison）和結局指標（Outcome），即“PICO”原則。患者與干預是臨床問題最主要的對立結合體，決定了實施中納入排除和干預執行的細節；對照是醫學研究最基本的邏輯方式；而結局的選擇反映了研究的臨床定位和預期。
設計方法學要緊扣臨床問題，量身打造。基本的方法學原則包括隨機、對照、盲法和均衡。其中，對照是臨床試驗驗證效應的中心邏輯，而為確保不同對照組的可比性，還需要系列措施，如通過隨機、盲法等手段維持組間均衡性，采取措施提高研究者和受試者對方案的依從性，并切實監督、保障與方案一致的對照操作。
綜上，對照是貫穿試驗臨床問題和方法學的核心元素，也是實施中易出問題的環節。設計對照需要依據研究目的和假設，兼顧倫理。當假設藥物具有特異性療效時，應選擇安慰劑對照，理想的安慰劑應與試驗藥物保持同樣的外觀性狀，且不能存在任何藥理作用，從而達到排除療效中含有的基礎水平、機體自愈、測量誤差和非特異性效應的目的[7]。當假設研究藥物間的特異性療效有優劣差異時，選用已證實具有特異性療效的陽性對照。在我國，西藥與中藥是藥物臨床試驗的兩大主要組成部分，由于兩者的理論基礎、臨床應用、藥物特性均存差異，如同時將兩者作為對照的臨床試驗，其設計與實施亦都應充分考慮。對中藥對照設計，因其獨特的理論、制劑、性狀，尤應特別慎重對待。
3 提高臨床試驗設計水平，助力證據質量提升
設計環節不僅應考慮臨床問題與方法學的契合程度，還要兼顧研究實施的可行性和可監督性，以及設計的信息透明化和未來證據的價值。對于設計中尚存的難點，如中藥安慰劑對照的設計，需組織系統化工作攻關解決。
3.1 立足于精準的臨床問題
證據的最終價值將體現于臨床應用[8]，以及為二次研究提供可辨識的特征。因此，設計階段需精準設計研究對象和干預方法，以明確研究問題，指明證據的使用條件。在設計臨床試驗時，研究團隊需要邀請多個有經驗的臨床專家加入，分析疾病的具體階段、亞型、微觀特征以及干預的具體實施方法。中醫臨床試驗還涉及到“病證結合”與多個靶點、多重效應的治療特征，其臨床問題的內容更加復雜，需要精準地定義、選擇研究對象，并制定不同干預的標準操作規程（SOP）。
3.2 結局指標的合理選擇
結局指標是測量的直接對象，按數據類型可分為定量、定性指標，最常關注的有效性指標還可分為終點指標、替代指標、生活質量指標、癥狀體征和患者滿意度等[9]，均需充分考慮倫理學、可行性和與目的的契合程度來制定。近年隨著各種指標體系方法學的發展[10]，以及核心指標集概念的引入[11]，結局指標的選擇有望逐漸趨于理性化、客觀化和權威化。
3.3 對照的設計
新藥試驗中關于對照的造假行為可能源于對研究假設缺乏信心，因此，依據充分的臨床探討和合理的假設，慎重地選擇對照組，十分必要。西藥臨床試驗擁有較多已被循證評價的西藥一線推薦藥物或常規療法，且西藥安慰劑的原制劑工藝成熟，賦形劑明確規范，設計陽性或安慰對照相對容易。中藥臨床試驗也常以西藥作為對照，但在臨床試驗設計環節中必須在遵循對照設計基礎原則的同時，還要考慮中藥特殊性狀、理論基礎及其制劑的差異，因此必要時可采用雙盲雙摸擬等靈活設計的方法。
對以中藥為對照的中藥臨床試驗，也應考慮是否有足夠的陽性證據支持其療效，才能作為對照選擇的依據。對中藥安慰對照的設計，既因中藥特殊的四氣五味理論，不易達到外觀相近、藥理無效的基本原則[12]；也缺少現成被公認的方案（盡管有不同的方案被提出，如低劑量藥物方案等[13]）。針對中藥在劑型、性狀和理論方面的復雜性問題，需要系統化地擬定研究方案，整體上解決中藥規范化安慰對照的問題。目前，香港浸會大學正與北京中醫藥大學、四川大學、北京大學、中國中醫科學院等相關機構合作，探討建立中藥規范化安慰對照的可能。
對于中藥安慰對照，從研究路徑上，我們期望通過文獻調查，全面了解中藥安慰劑的現狀，并在此基礎上分析中藥安慰劑效應與相關因素，制定中藥安慰對照的報告規范，最終通過相關研究工作促進中藥安慰劑標準化。強化中藥安慰對照的設計也關系到中藥臨床試驗的質量，相關研究需多學科合作，我們期待與同行學者交換意見，為中藥安慰劑的標準化工作努力。
3.4 隨機和盲法的設計
隨機、盲法同樣是臨床試驗設計的基本原則，涉及試驗數據管理、藥品管理等技術性操作。此外，研究者與受試者的依從性也需要客觀保障方法。在滿足技術和硬件要求的前提下，所有方法學的實現主要依托于有效的研究前培訓，設計階段應齊備研究者手冊、培訓資料、患者日記等研究文件，完善知情同意內容，明確監查環節和責任，以保障方法學的實現。
3.5 整體設計的透明化報告
此外，接受公眾監督是促進臨床試驗依設計方案進行的有效手段，清晰、客觀、全面的設計方案報告是提升設計質量的重要環節。目前，臨床試驗方案報告規范（SPIRIT）已經形成并被推廣使用[14]，對臨床試驗設計質量和透明化起到了明顯的提升作用。如有必要，應在不同特征的醫學試驗報告中豐富該規范的擴展內容。
4 展望
臨床試驗的設計與實施如同人的思想和行為，兩者具有連貫性、一致性，不能割裂開來考慮。設計階段的考慮應延續到實施、測量、評價等后續環節，充分提煉明確的臨床問題，制定合理的研究假設，選擇客觀公認的效應指標，論證對照組的選擇，公開研究方案，并配合相關的人員培訓、項目管理、文件制定、監督機制等，這與臨床研究的總體質量息息相關。針對當前存在問題，推廣方法學培訓、完善有效監督機制、制定公認的報告和實施標準是當務之急，同時也應鼓勵相應的方法和技術創新。這不僅關乎單個藥物臨床試驗的成敗，而將影響和變革整個中國新藥產業的發展。我們希望這次由 CFDA 發起的中國臨床試驗變革，可以切實改變中國臨床試驗的設計與實施，提升中國臨床試驗的總體質量。
進入 21 世紀后，循證醫學的理念更加深入人心，目前已成為公共衛生政策、新藥審批、臨床決策等衛生健康工作的主要衡量工具。循證醫學提倡以最優證據作為決策依據，因而將生產高質量臨床證據的重要性提升到了一個前所未有的高度。臨床流行病學是生產證據最主要的方法學基石，其主要思想為“設計（Design）”、“測量（Measurement）”和“評價（Evaluation）”。臨床研究目的和假設決定了臨床試驗設計方案，嚴格遵循試驗方案的測量和實施是研究執行的質量保證，而評價分析也要依據原始方案目的和假設進行。因此，設計是整個研究成敗的可控肇始，需要謹慎考慮、合理布置，顧全設計與實施的連貫性。不良的設計可能導致實施與評價的窘境和漏洞，出現研究質量問題。
1 臨床試驗質量問題引起對設計環節新的關注
近年越來越多的中國本土臨床試驗在國際高水平醫學期刊發表[1, 2]，為世界臨床醫學證據的生產作出貢獻。另一方面，臨床試驗的質量特別是新藥相關的臨床試驗質量一直備受國內外關注。2015 年 7 月，基于“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”的藥品監管要求，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）啟動了臨床試驗數據核查、仿制藥一致性評價等系列工作[3, 4]，顯示了我國變革臨床試驗，提高臨床試驗質量的決心。該項工作中發現的問題為中國臨床試驗質量敲響了警鐘，同時引發思索：除了采用傳統的依靠組織構架和技術創新方法來加強臨床試驗過程管理、執行監督之外，我們還能為提升研究質量做些什么？
在該項核查工作中，發現了一系列源于臨床試驗設計的問題，譬如替換試驗對照[5]、一致性評價參比制劑的選擇[6]等。因此，我們考慮將提升臨床試驗設計水平列入提高臨床研究質量的議事日程，從上游環節及與其密切相關的技術實施環節入手，從源頭厘清臨床試驗思路，提升設計與實施的連貫性，避免違背研究方案行為，以期能防患于未然，為提高中國臨床試驗質量提供規范化建議。
2 臨床試驗設計的內涵
臨床試驗目的在于回答一個明確的臨床問題，并將經過科學方法驗證的答案作為證據應用于決策。因此，解決臨床問題是臨床試驗的目標，而方法學是解決的手段，兩者是臨床試驗中互相依托的主要組成部分。
臨床問題來源于對臨床實踐的觀察和思考，是臨床試驗設計的先行部分，明確地闡述臨床問題才能設計合理可行的方法學。在循證醫學的研究框架中，臨床問題可以被分解為研究對象（Population）、干預措施（Intervention）、對照措施（Comparison）和結局指標（Outcome），即“PICO”原則。患者與干預是臨床問題最主要的對立結合體，決定了實施中納入排除和干預執行的細節；對照是醫學研究最基本的邏輯方式；而結局的選擇反映了研究的臨床定位和預期。
設計方法學要緊扣臨床問題，量身打造。基本的方法學原則包括隨機、對照、盲法和均衡。其中，對照是臨床試驗驗證效應的中心邏輯，而為確保不同對照組的可比性，還需要系列措施，如通過隨機、盲法等手段維持組間均衡性，采取措施提高研究者和受試者對方案的依從性，并切實監督、保障與方案一致的對照操作。
綜上，對照是貫穿試驗臨床問題和方法學的核心元素，也是實施中易出問題的環節。設計對照需要依據研究目的和假設，兼顧倫理。當假設藥物具有特異性療效時，應選擇安慰劑對照，理想的安慰劑應與試驗藥物保持同樣的外觀性狀，且不能存在任何藥理作用，從而達到排除療效中含有的基礎水平、機體自愈、測量誤差和非特異性效應的目的[7]。當假設研究藥物間的特異性療效有優劣差異時，選用已證實具有特異性療效的陽性對照。在我國，西藥與中藥是藥物臨床試驗的兩大主要組成部分，由于兩者的理論基礎、臨床應用、藥物特性均存差異，如同時將兩者作為對照的臨床試驗，其設計與實施亦都應充分考慮。對中藥對照設計，因其獨特的理論、制劑、性狀，尤應特別慎重對待。
3 提高臨床試驗設計水平，助力證據質量提升
設計環節不僅應考慮臨床問題與方法學的契合程度，還要兼顧研究實施的可行性和可監督性，以及設計的信息透明化和未來證據的價值。對于設計中尚存的難點，如中藥安慰劑對照的設計，需組織系統化工作攻關解決。
3.1 立足于精準的臨床問題
證據的最終價值將體現于臨床應用[8]，以及為二次研究提供可辨識的特征。因此，設計階段需精準設計研究對象和干預方法，以明確研究問題，指明證據的使用條件。在設計臨床試驗時，研究團隊需要邀請多個有經驗的臨床專家加入，分析疾病的具體階段、亞型、微觀特征以及干預的具體實施方法。中醫臨床試驗還涉及到“病證結合”與多個靶點、多重效應的治療特征，其臨床問題的內容更加復雜，需要精準地定義、選擇研究對象，并制定不同干預的標準操作規程（SOP）。
3.2 結局指標的合理選擇
結局指標是測量的直接對象，按數據類型可分為定量、定性指標，最常關注的有效性指標還可分為終點指標、替代指標、生活質量指標、癥狀體征和患者滿意度等[9]，均需充分考慮倫理學、可行性和與目的的契合程度來制定。近年隨著各種指標體系方法學的發展[10]，以及核心指標集概念的引入[11]，結局指標的選擇有望逐漸趨于理性化、客觀化和權威化。
3.3 對照的設計
新藥試驗中關于對照的造假行為可能源于對研究假設缺乏信心，因此，依據充分的臨床探討和合理的假設，慎重地選擇對照組，十分必要。西藥臨床試驗擁有較多已被循證評價的西藥一線推薦藥物或常規療法，且西藥安慰劑的原制劑工藝成熟，賦形劑明確規范，設計陽性或安慰對照相對容易。中藥臨床試驗也常以西藥作為對照，但在臨床試驗設計環節中必須在遵循對照設計基礎原則的同時，還要考慮中藥特殊性狀、理論基礎及其制劑的差異，因此必要時可采用雙盲雙摸擬等靈活設計的方法。
對以中藥為對照的中藥臨床試驗，也應考慮是否有足夠的陽性證據支持其療效，才能作為對照選擇的依據。對中藥安慰對照的設計，既因中藥特殊的四氣五味理論，不易達到外觀相近、藥理無效的基本原則[12]；也缺少現成被公認的方案（盡管有不同的方案被提出，如低劑量藥物方案等[13]）。針對中藥在劑型、性狀和理論方面的復雜性問題，需要系統化地擬定研究方案，整體上解決中藥規范化安慰對照的問題。目前，香港浸會大學正與北京中醫藥大學、四川大學、北京大學、中國中醫科學院等相關機構合作，探討建立中藥規范化安慰對照的可能。
對于中藥安慰對照，從研究路徑上，我們期望通過文獻調查，全面了解中藥安慰劑的現狀，并在此基礎上分析中藥安慰劑效應與相關因素，制定中藥安慰對照的報告規范，最終通過相關研究工作促進中藥安慰劑標準化。強化中藥安慰對照的設計也關系到中藥臨床試驗的質量，相關研究需多學科合作，我們期待與同行學者交換意見，為中藥安慰劑的標準化工作努力。
3.4 隨機和盲法的設計
隨機、盲法同樣是臨床試驗設計的基本原則，涉及試驗數據管理、藥品管理等技術性操作。此外，研究者與受試者的依從性也需要客觀保障方法。在滿足技術和硬件要求的前提下，所有方法學的實現主要依托于有效的研究前培訓，設計階段應齊備研究者手冊、培訓資料、患者日記等研究文件，完善知情同意內容，明確監查環節和責任，以保障方法學的實現。
3.5 整體設計的透明化報告
此外，接受公眾監督是促進臨床試驗依設計方案進行的有效手段，清晰、客觀、全面的設計方案報告是提升設計質量的重要環節。目前，臨床試驗方案報告規范（SPIRIT）已經形成并被推廣使用[14]，對臨床試驗設計質量和透明化起到了明顯的提升作用。如有必要，應在不同特征的醫學試驗報告中豐富該規范的擴展內容。
4 展望
臨床試驗的設計與實施如同人的思想和行為，兩者具有連貫性、一致性，不能割裂開來考慮。設計階段的考慮應延續到實施、測量、評價等后續環節，充分提煉明確的臨床問題，制定合理的研究假設，選擇客觀公認的效應指標，論證對照組的選擇，公開研究方案，并配合相關的人員培訓、項目管理、文件制定、監督機制等，這與臨床研究的總體質量息息相關。針對當前存在問題，推廣方法學培訓、完善有效監督機制、制定公認的報告和實施標準是當務之急，同時也應鼓勵相應的方法和技術創新。這不僅關乎單個藥物臨床試驗的成敗，而將影響和變革整個中國新藥產業的發展。我們希望這次由 CFDA 發起的中國臨床試驗變革，可以切實改變中國臨床試驗的設計與實施，提升中國臨床試驗的總體質量。