引用本文： 張琴, 楊欣宇, 張曉雨, 商洪才. 中藥防治蒽環類藥物引發心律失常療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(6): 604-609. doi: 10.7507/1672-2531.201805179 復制
近年來，隨著腫瘤診療水平的提高，腫瘤患者生存期不斷延長，生活質量不斷提高。然而心血管并發癥仍是大量腫瘤幸存者死亡的原因之一[1-3]。蒽環類藥物是臨床上應用最為廣泛的抗腫瘤藥物之一，也是引起心臟毒性最主要的化療藥物。美國國家健康與營養調查（NHANES）對 1 807 例癌癥幸存者的 7 年隨訪發現，33%患者死于并發的心臟疾病，其中 51%是因蒽環類化療藥物誘發的心臟毒性事件[4]。約有 41% 蒽環類藥物所致的心臟毒性的患者在治療早期出現心律失常，但西藥治療效果不佳，嚴重影響了抗腫瘤藥的效果[1, 5]。中藥具有多靶點、毒性低的特性，在腫瘤治療早期合并用藥，可能會減少腫瘤藥物毒副作用及心律失常的發生，促進腫瘤治療療效。已有臨床試驗表明中藥對蒽環類抗腫瘤藥物誘發心律失常有較好的防治作用，但結論尚不肯定。本研究系統評價中藥防治蒽環類抗腫瘤藥物誘發心律失常的療效，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不限發表語種、發表時間、發表形式及是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
符合腫瘤診斷且服用蒽環類抗腫瘤藥物的患者，其性別、年齡、種族和國籍不限。
1.1.3 干預措施
對照組為蒽環類抗腫瘤藥物化療，可包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等，對照組加用抗心律失常西藥或不加用；試驗組為在蒽環類抗腫瘤藥物化療基礎上，加用中藥治療。療程、給藥劑量和給藥途徑不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：臨床有效率。次要結局指標：伴發心動過速、房性早搏、室性早搏和心房顫動的發生率，超氧化物歧化酶（SOD）水平。
1.1.5 排除標準
① 不能提取干預措施及結局指標等相關信息者；② 重復發表文獻；③ 干預措施包含兩種或兩種以上中藥者；④ 具有心血管危險因素或嚴重并發癥的患者；⑤ 數據有明顯錯誤者；⑥ 隨訪少于 1 個月。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集中藥防治蒽環類抗腫瘤藥物引發心律失常療效的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 10 月。追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞結合方式。中文檢索詞包括：中藥單體、中藥湯劑、中藥復方、中成藥、蒽環類抗腫瘤、心臟毒性、心律失常。英文檢索詞包括：traditional Chinese medicine、monomer、active ingredients、single herbs、compound、anthracyclines、cardiotoxicity、cardiac arrhythmia。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者姓名、發表時間等；② 研究對象基線特征，包括試驗樣本量、參與者年齡、性別、疾病情況等；③ 干預措施細節，包括給藥方式、研究持續時間、隨訪時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立使用 Cochrane 協作網推薦的 RCT 偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 149 篇。經逐層篩選，最終納入 4 個 RCT[6-9]，包括 312 名患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 臨床有效率
2 個研究[7, 8]報道了臨床有效率，因其療效評價標準與對照干預措施不同，故僅采用描述分析。1 個研究[7]顯示穩心顆粒治療蒽環類藥物所致心律失常與胺碘酮相比無明顯差異［RR=1.16，95%CI（1.00，1.35），P=0.05］。1 個研究[8]顯示在蒽環類抗腫瘤藥化療方案基礎上加用穩心顆粒，較單用蒽環類抗腫瘤藥化療方案不能延緩疾病進展［RR=1.04，95%CI（0.79，1.36），P=0.79］。
2.3.2 心動過速發生率
2 個研究[7, 8]報道了心動過速的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組心動過速發生率低于對照組［RR=0.35，95%CI（0.18，0.67），P=0.002］（圖 2）。
圖2
穩心顆粒組與對照組心動過速發生率比較的 Meta 分析
2.3.3 房性早搏發生率
2 個研究[7, 8]報道了房性早搏的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組房性早搏發生率與對照組無明顯差異［RR=0.40，95%CI（0.15，1.08），P=0.07］（圖 3）。
圖3
穩心顆粒組與對照組房性早搏發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 室性早搏發生率
2 個研究[7, 8]報道了室性早搏的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組室性早搏發生率與對照組無明顯差異［RR=0.56，95%CI（0.23，1.34），P=0.19］（圖 4）。
圖4
穩心顆粒組與對照組室性早搏發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 心房顫動發生率
2 個研究[7, 8]報道了心房顫動的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組心房顫動發生率與對照組無明顯差異［RR=0.41，95%CI（0.11，1.53），P=0.18］（圖 5）。
圖5
穩心顆粒組與對照組心房顫動發生率比較的 Meta 分析
2.3.6 SOD 水平
2 個研究[6, 9]報道了治療前后 SOD 的變化情況。1 個研究[6]顯示乳腺癌蒽環類化療引起心臟毒性患者采用穩心顆粒治療，較單純化療及基礎治療不能改變 SOD 水平［RR=0.39，95%CI（0.10，1.56），P=0.18］。1 個研究[9]顯示保心康較抗氧化西藥，有保護心肌 SOD 活性的作用［RR=2.25，95%CI（1.74，2.76），P<0.000 01］。
3 討論
蒽環類藥物引起的心臟毒性，按照出現時間的早晚可分為急性、亞急性和遲發性[10]。急性心臟毒性可在給藥后數小時內發生，主要表現為心臟節律的改變，包括室上性心動過速、室性異位心律，心電圖表現為非特異性 QRS 波低電壓、QT 間期延長及 ST-T 改變等[11, 12]。亞急性心臟損害可在給藥數天到數周后出現，表現為急性左心衰、心肌炎、心包炎等。遲發性心臟毒性在完成化療 1 年后發生，多發生在化療結束后的幾年甚至十幾年，主要表現為隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭及心律失常[13-15]。蒽環類藥物損害心臟的機制尚不明確，目前比較認可的機制主要為自由基氧化學說，即活性氧簇的產生及心肌的氧化應激，蒽環類藥物螯合鐵離子后觸發以羥自由基為主的氧自由基的生成，導致心肌細胞膜脂質過氧化和心肌線粒體 DNA 損傷等[15-17]。其他機制包括蒽環類藥物導致心肌細胞 Ca2+超載而影響心肌纖維的興奮偶聯作用及蒽環類藥物毒性代謝產物誘導線粒體細胞色素 C 釋放等[18]。
臨床上尚無有效治療表現為心律失常的蒽環類藥物心臟毒性的藥物，中醫中藥在防治化療藥物誘發的心律失常方面的作用值得進一步研究。本研究納入的個別研究顯示穩心顆粒在預防和減少蒽環類藥物引發心動過速發生方面可能有一定療效，但在改善整體有效率、預防和減少房性早搏、室性早搏、心房顫動和 SOD 水平方面療效不明確。保心康可能有抗氧化應激保護心肌 SOD 活性的作用。
本研究共納入兩個中藥復方，分別是中成藥穩心顆粒和自擬方保心康。穩心顆粒是臨床上常用的治療藥物，主要由黨參、黃精、三七、琥珀及甘松等組成。黨參可以增強機體的心肌收縮力，充分擴張血管，具有很好的抗心肌缺血功能[19]；三七不僅具有抗心肌缺血的功效，而且其有效成分三七總皂苷、人參二醇苷及人參三醇苷能對烏頭堿、腎上腺素及結扎冠狀動脈所導致的心律失常起到很好的對抗效果；甘松的主要有效成為為纈草酮和甘松酮，臨床主要用其達到膜抑制和延長動作電位的治療目的，可以對折返激動產生有效的抑制效果，從而最終達到抗心律失常的治療目的[20-22]。
保心康以西洋參為主，補心氣、養心陰兼清熱；炙甘草、炙黃芪輔西洋參補氣養心、復脈定悸；麥冬助西洋參滋陰清熱；丹參、三七活血化瘀，丹參又可清熱涼血，解血中之毒；甘松行氣開胃，使補而不滯。現代藥理研究證實，上述藥物具有較好的抗氧化、清除自由基、保護心臟、強心、抗心律失常、解毒等作用，可起到保護 SOD 活性，減少 MDA 生成的作用[23]。
本研究存在一些局限性：① 納入研究的數量和樣本量少，且方法學質量不高，偏倚風險較大；②納入研究沒有結合中醫藥自身的特點進行試驗設計，故論證受到一定限制，難以獲得確切結論；③ 納入研究的干預措施不完全一致，受研究數量限制，又不能進行亞組分析，使用本結論應謹慎；④ 結局指標缺乏復發率、病死率等指標，長期效果有待進一步驗證。
綜上所述，當前的有限證據顯示，穩心顆粒在預防和減少蒽環類藥物引發心動過速發生方面可能有一定療效，但在改善整體有效率、預防和減少房性早搏、室性早搏、心房顫動和 SOD 水平方面療效不明確。保心康可能有保護心肌 SOD 活性的作用。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
近年來，隨著腫瘤診療水平的提高，腫瘤患者生存期不斷延長，生活質量不斷提高。然而心血管并發癥仍是大量腫瘤幸存者死亡的原因之一[1-3]。蒽環類藥物是臨床上應用最為廣泛的抗腫瘤藥物之一，也是引起心臟毒性最主要的化療藥物。美國國家健康與營養調查（NHANES）對 1 807 例癌癥幸存者的 7 年隨訪發現，33%患者死于并發的心臟疾病，其中 51%是因蒽環類化療藥物誘發的心臟毒性事件[4]。約有 41% 蒽環類藥物所致的心臟毒性的患者在治療早期出現心律失常，但西藥治療效果不佳，嚴重影響了抗腫瘤藥的效果[1, 5]。中藥具有多靶點、毒性低的特性，在腫瘤治療早期合并用藥，可能會減少腫瘤藥物毒副作用及心律失常的發生，促進腫瘤治療療效。已有臨床試驗表明中藥對蒽環類抗腫瘤藥物誘發心律失常有較好的防治作用，但結論尚不肯定。本研究系統評價中藥防治蒽環類抗腫瘤藥物誘發心律失常的療效，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），不限發表語種、發表時間、發表形式及是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
符合腫瘤診斷且服用蒽環類抗腫瘤藥物的患者，其性別、年齡、種族和國籍不限。
1.1.3 干預措施
對照組為蒽環類抗腫瘤藥物化療，可包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等，對照組加用抗心律失常西藥或不加用；試驗組為在蒽環類抗腫瘤藥物化療基礎上，加用中藥治療。療程、給藥劑量和給藥途徑不限。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：臨床有效率。次要結局指標：伴發心動過速、房性早搏、室性早搏和心房顫動的發生率，超氧化物歧化酶（SOD）水平。
1.1.5 排除標準
① 不能提取干預措施及結局指標等相關信息者；② 重復發表文獻；③ 干預措施包含兩種或兩種以上中藥者；④ 具有心血管危險因素或嚴重并發癥的患者；⑤ 數據有明顯錯誤者；⑥ 隨訪少于 1 個月。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集中藥防治蒽環類抗腫瘤藥物引發心律失常療效的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 10 月。追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞結合方式。中文檢索詞包括：中藥單體、中藥湯劑、中藥復方、中成藥、蒽環類抗腫瘤、心臟毒性、心律失常。英文檢索詞包括：traditional Chinese medicine、monomer、active ingredients、single herbs、compound、anthracyclines、cardiotoxicity、cardiac arrhythmia。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者姓名、發表時間等；② 研究對象基線特征，包括試驗樣本量、參與者年齡、性別、疾病情況等；③ 干預措施細節，包括給藥方式、研究持續時間、隨訪時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立使用 Cochrane 協作網推薦的 RCT 偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得文獻 149 篇。經逐層篩選，最終納入 4 個 RCT[6-9]，包括 312 名患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 臨床有效率
2 個研究[7, 8]報道了臨床有效率，因其療效評價標準與對照干預措施不同，故僅采用描述分析。1 個研究[7]顯示穩心顆粒治療蒽環類藥物所致心律失常與胺碘酮相比無明顯差異［RR=1.16，95%CI（1.00，1.35），P=0.05］。1 個研究[8]顯示在蒽環類抗腫瘤藥化療方案基礎上加用穩心顆粒，較單用蒽環類抗腫瘤藥化療方案不能延緩疾病進展［RR=1.04，95%CI（0.79，1.36），P=0.79］。
2.3.2 心動過速發生率
2 個研究[7, 8]報道了心動過速的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組心動過速發生率低于對照組［RR=0.35，95%CI（0.18，0.67），P=0.002］（圖 2）。
圖2
穩心顆粒組與對照組心動過速發生率比較的 Meta 分析
2.3.3 房性早搏發生率
2 個研究[7, 8]報道了房性早搏的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組房性早搏發生率與對照組無明顯差異［RR=0.40，95%CI（0.15，1.08），P=0.07］（圖 3）。
圖3
穩心顆粒組與對照組房性早搏發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 室性早搏發生率
2 個研究[7, 8]報道了室性早搏的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組室性早搏發生率與對照組無明顯差異［RR=0.56，95%CI（0.23，1.34），P=0.19］（圖 4）。
圖4
穩心顆粒組與對照組室性早搏發生率比較的 Meta 分析
2.3.5 心房顫動發生率
2 個研究[7, 8]報道了心房顫動的發生率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，穩心顆粒治療組心房顫動發生率與對照組無明顯差異［RR=0.41，95%CI（0.11，1.53），P=0.18］（圖 5）。
圖5
穩心顆粒組與對照組心房顫動發生率比較的 Meta 分析
2.3.6 SOD 水平
2 個研究[6, 9]報道了治療前后 SOD 的變化情況。1 個研究[6]顯示乳腺癌蒽環類化療引起心臟毒性患者采用穩心顆粒治療，較單純化療及基礎治療不能改變 SOD 水平［RR=0.39，95%CI（0.10，1.56），P=0.18］。1 個研究[9]顯示保心康較抗氧化西藥，有保護心肌 SOD 活性的作用［RR=2.25，95%CI（1.74，2.76），P<0.000 01］。
3 討論
蒽環類藥物引起的心臟毒性，按照出現時間的早晚可分為急性、亞急性和遲發性[10]。急性心臟毒性可在給藥后數小時內發生，主要表現為心臟節律的改變，包括室上性心動過速、室性異位心律，心電圖表現為非特異性 QRS 波低電壓、QT 間期延長及 ST-T 改變等[11, 12]。亞急性心臟損害可在給藥數天到數周后出現，表現為急性左心衰、心肌炎、心包炎等。遲發性心臟毒性在完成化療 1 年后發生，多發生在化療結束后的幾年甚至十幾年，主要表現為隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭及心律失常[13-15]。蒽環類藥物損害心臟的機制尚不明確，目前比較認可的機制主要為自由基氧化學說，即活性氧簇的產生及心肌的氧化應激，蒽環類藥物螯合鐵離子后觸發以羥自由基為主的氧自由基的生成，導致心肌細胞膜脂質過氧化和心肌線粒體 DNA 損傷等[15-17]。其他機制包括蒽環類藥物導致心肌細胞 Ca2+超載而影響心肌纖維的興奮偶聯作用及蒽環類藥物毒性代謝產物誘導線粒體細胞色素 C 釋放等[18]。
臨床上尚無有效治療表現為心律失常的蒽環類藥物心臟毒性的藥物，中醫中藥在防治化療藥物誘發的心律失常方面的作用值得進一步研究。本研究納入的個別研究顯示穩心顆粒在預防和減少蒽環類藥物引發心動過速發生方面可能有一定療效，但在改善整體有效率、預防和減少房性早搏、室性早搏、心房顫動和 SOD 水平方面療效不明確。保心康可能有抗氧化應激保護心肌 SOD 活性的作用。
本研究共納入兩個中藥復方，分別是中成藥穩心顆粒和自擬方保心康。穩心顆粒是臨床上常用的治療藥物，主要由黨參、黃精、三七、琥珀及甘松等組成。黨參可以增強機體的心肌收縮力，充分擴張血管，具有很好的抗心肌缺血功能[19]；三七不僅具有抗心肌缺血的功效，而且其有效成分三七總皂苷、人參二醇苷及人參三醇苷能對烏頭堿、腎上腺素及結扎冠狀動脈所導致的心律失常起到很好的對抗效果；甘松的主要有效成為為纈草酮和甘松酮，臨床主要用其達到膜抑制和延長動作電位的治療目的，可以對折返激動產生有效的抑制效果，從而最終達到抗心律失常的治療目的[20-22]。
保心康以西洋參為主，補心氣、養心陰兼清熱；炙甘草、炙黃芪輔西洋參補氣養心、復脈定悸；麥冬助西洋參滋陰清熱；丹參、三七活血化瘀，丹參又可清熱涼血，解血中之毒；甘松行氣開胃，使補而不滯。現代藥理研究證實，上述藥物具有較好的抗氧化、清除自由基、保護心臟、強心、抗心律失常、解毒等作用，可起到保護 SOD 活性，減少 MDA 生成的作用[23]。
本研究存在一些局限性：① 納入研究的數量和樣本量少，且方法學質量不高，偏倚風險較大；②納入研究沒有結合中醫藥自身的特點進行試驗設計，故論證受到一定限制，難以獲得確切結論；③ 納入研究的干預措施不完全一致，受研究數量限制，又不能進行亞組分析，使用本結論應謹慎；④ 結局指標缺乏復發率、病死率等指標，長期效果有待進一步驗證。
綜上所述，當前的有限證據顯示，穩心顆粒在預防和減少蒽環類藥物引發心動過速發生方面可能有一定療效，但在改善整體有效率、預防和減少房性早搏、室性早搏、心房顫動和 SOD 水平方面療效不明確。保心康可能有保護心肌 SOD 活性的作用。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
