引用本文： 趙俊婷, 薛小鑾, 陳永法. 非布司他與別嘌醇治療慢性痛風的藥物經濟學評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(6): 610-616. doi: 10.7507/1672-2531.201711127 復制
痛風是一種常見的以代謝紊亂為特征的慢性高尿酸血癥，其定義為患者的尿酸濃度大于正常水平[1]。痛風患者尿酸鹽沉積在骨骼或其他組織，可引起關節等身體不適，也可影響皮膚、皮下組織和腎臟等，從而導致腎結石、尿酸鹽腎病等[2]。痛風已經成為全球性疾病，且發病率呈逐年上升趨勢。近年來，我國痛風的發病率迅速增加，楊瑞清等[3]對江蘇省 4 504 名農村居民調查發現，其尿酸濃度偏高率為 11.9%，其中男性高達 15.7%。高嘌呤飲食、地區分布、飲酒、種族、社會地位等均是影響尿酸水平的重要因素。
別嘌醇與非布司他是我國痛風患者降尿酸的一線用藥[4]。作為傳統降尿酸的別嘌醇，自 1965 年美國批準上市后，因療效顯著，在世界各地廣泛使用。但其導致的皮疹、胃腸道反應、白細胞減少等不良反應也屢有報道。非布司他作為降尿酸新藥，2013 年在我國上市，2017 年作為乙類藥物被收入《醫保藥品目錄》。其價格雖然較別嘌醇更高，但其在療效與安全性也有更大優勢。目前，國外已針對兩者開展了較多研究，但因其價格昂貴等因素，國內的臨床研究較少，更未有藥物經濟學方面的比較研究。因此，本研究運用藥物經濟學的理論與方法，評價非布司他與別嘌醇的藥物經濟性，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
本研究采用 Markov 模型，通過對已發表文獻及對已有數據的測算，評價非布司他與別嘌醇治療慢性痛風的經濟性。
1.1 研究設計
檢索已發表文獻資料，獲取臨床試驗有效性和成本信息，采用 Microsoft Excel 2010 軟件構建 Markov 模型，對非布司他與別嘌醇作為一線治療慢性痛風進行成本-效果分析，以評價兩種藥物的經濟性。
1.2 研究角度
本文的研究角度為醫療保健系統視角。
1.3 研究對象
納入標準：① 患者年齡 18～70 歲；② 符合美國風濕學院（ACR）急性痛風性關節炎的診斷標準；③ 血尿酸水平（serum uric acid level，SUL）≥8.0 mg/dL。
排除標準：① 血肌酐濃度>1.5 mg/dL（135 μmol/L）；② 肝功能異常或肝功能障礙（ALT、AST>正常值 1.5 倍）；③ 近兩周有痛風發作者。
1.4 干預措施
患者用藥情況參考國內臨床試驗的用藥數據、藥品說明書和中國臨床專家的實際用藥意見，具體干預方案如下：
別嘌醇方案：首選別嘌醇，規格為 300 mg，1 次/天；6 個月后評估如果未達標，則改為非布司他，規格為 40 mg，1 次/天；6 個月后評估如果仍未達標，則非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
非布司他方案：首選非布司他，規格為 40 mg，1 次/天；6 個月后評估如果仍未達標，則非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
由于國內患者臨床接受度與歐美國家患者存在差異，雖然降酸治療初期可引起急性痛風發作頻率增加，但目前國內在降酸治療前少有進行 8 周以上的預防性治療，因此未將預防性治療費用加到模型計算當中[5]。
干預方案的達標標準：經過治療后患者 SUL 低于 360 μmol/L 或 6 mg/dL。
1.5 研究模型
本研究以疾病自然史為基礎，考慮相關參數的可獲得性，同時參考痛風治療相關藥物經濟學評價中的 Morkov 模型[6-9]，構建了 4 個模擬狀態：① 治療成功：經過 6 個月的治療，患者的 SUL 達標，維持當前的治療方案；② 失敗/轉換方案：在 6 個月觀察周期內未達標患者，調整治療方案；③ 治療中斷：由于藥物依從性或耐受性差或無其他調整方案，則停止治療；④ 死亡：基于年齡性別的自然死亡率，假設兩組相同。
Markov 模型模擬痛風患者從接受治療開始直至死亡所發生的臨床事件，狀態間的轉移方向如圖 1 所示。所有患者從“治療成功”狀態進入模型，該狀態接受治療失敗將轉向“失敗/轉換方案”或“治療中斷”狀態，也可繼續保持原狀態；當患者進入“失敗/轉換方案”狀態后，需要調整用藥方案，處于該狀態的患者經過治療后 SUL 達標，則進入“治療成功”狀態，治療失敗則轉向“治療中斷”狀態，也可繼續保持原狀態；當患者進入“治療中斷”狀態后可繼續保持原狀態；以上狀態皆可以因為疾病或其他原因導致死亡，而進入“死亡”狀態。藥物方案調整在研究中主要體現在模型“失敗/轉換方案”狀態，因該狀態會由于轉換方案帶來相應成本的變化。
圖1
Markov 模型結構
1.6 模型參數
1.6.1 有效率
從相關文獻中獲得本研究有關非布司他與別嘌醇治療慢性痛風的有效率數據。
1.6.2 結果指標
1.6.2.1 成本信息
因為本文從醫療保健系統角度出發，成本計算僅考慮直接醫療成本，包括藥品成本、急性痛風發作治療藥費、專科醫師診療費用、急診醫師診療費用、檢查費用。藥品成本及醫療服務成本基準值主要參考中國大陸地區醫療服務價格、專家意見及相關文獻[12]。不包括：患者的非醫療成本（如交通費、營養費和食宿費等）、患者和家屬的時間成本（如就醫的時間成本、家屬照顧的時間成本）、無法計量的因疾病或實施方案帶來的隱性成本（如疼痛或焦慮等）。
根據《2016 年痛風診療指南》建議，痛風急性發作期應盡早（24 h 以內）有針對性地使用非甾體抗炎藥、秋水仙堿和糖皮質激素治療。同時，痛風急性發作期患者被認為平均需要 1 次急診就診及 1 次專科門診就診。每次開始新降尿酸治療方案的 2 周末、3 個月末和 6 個月末至少各需要 1 次專科門診就診及抽血評估（服用別嘌醇患者評估肝腎功能、尿酸和血常規；服用非布司他患者評估肝功能和尿酸。此外，服藥 2 周末出現肝功能異常患者平均需要 1 次復查和 2 次專科門診就診）。
1.6.2.2 效用信息
本文采用質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）為臨床產出指標。目前國內缺乏痛風患者的效用研究，而國外在該領域的研究較為充分，因此，本文的健康效用值主要采用國外數據。
1.6.3 各健康狀態間的轉移概率
轉移概率是 Markov 模型中的重要參數，指患者從一個狀態轉向其他狀態或停留在原狀態中的概率。轉移概率可從以下幾個途徑獲得：① 根據已發表的相關臨床試驗或流行病學研究結果進行估算；② 疾病自然進展設計短期試驗獲取不同狀態間的轉移概率；③ 對于難以從文獻中獲取的轉移概率，通過專家訪談，根據多個相關專家的臨床研究經驗進行預測，經過多輪預測后，預測結果將趨于集中，從而得到轉移概率。
本研究模型中各狀態間的轉移概率來自中國大陸地區公開發表的多中心、隨機、雙盲臨床試驗結果[10, 11]。基于時間的年齡與性別死亡率數據來自于《中國人口與就業統計年鑒 2015》。
1.6.4 貼現率
由于模型模擬時間較長，本研究采用 5% 的貼現率對成本和效用進行貼現。
1.7 模型假設
本研究假設包括：① 假設全部入組人群所在地區、環境和生活狀態等相同；② 每個循環周期內各患者采用不同治療措施花費相應的成本；③ 忽略一些特殊基因型的影響。
1.8 研究時限
考慮從到痛風的疾病特點，本研究采用 5 年作為研究時限，6 個月為一個循環周期。
1.9 統計分析
本文采用 Markov 模型進行藥物經濟學分析，在成本-效果分析中，通過相關參數進行增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的計算。在敏感性分析中，通過改變某個參數來觀察相對應的結果變化情況。本研究采用了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。不確定性因素包括：成本、有效率等。
1.9.1 單因素敏感性分析
納入單因素敏感性分析的參數包括狀態間的轉移概率、藥品及各事件成本、健康效用值、成本數據。若有 95%CI 數據，則根據 95%CI 得到；若數據缺失，則根據參數的基準值上下浮動 50% 或基于已發表的文獻結果獲得參數變化區間。單因素敏感性分析的各參數變動范圍見表 1。
1.9.2 概率敏感性分析
本研究進行的概率敏感性分析幾乎涵蓋了模型中成本、轉移概率、效用值等所有參數，通過這些參數取值的變化研究兩種方案對患者所需成本、獲得的 QALY 的影響情況，最終得到 ICER 變化情況以及在不同支付閾值范圍內各方案成為最優方案的概率。成本服從 Gamma 分布，轉移概率和效用值服從 Beta 分布，見表 1。
2 結果
2.1 有效率指標結果
見表 1。
2.2 成本信息
見表 1。
2.3 效用信息
見表 1。
2.4 轉移概率
見表 1。
表1
模型參數及敏感性分析各參數變動范圍
2.5 成本-效果分析
別嘌呤和非布司他的成本-效果分析結果見表 2。別嘌醇與非布司他治療方案所需總成本分別為 22 013.00 元和 26 152.57 元，別嘌醇治療方案所需費用最低，比非布司他治療方案少花 4 139.6 元。別嘌醇治療方案與非布司他治療方案分別獲得 2.99QALYs 和 2.93QALYs，別嘌醇治療方案的 QALY 更多。由此分析可知，別嘌醇治療方案相比非布司他治療方案療效好、成本低，具有絕對優勢。
表2
別嘌呤和非布司他治療痛風的成本-效果分析
2.6 敏感性分析
2.6.1 單因素敏感性分析
單因素敏感性分析主要是對單一變量結果的敏感性進行檢驗，主要結果見圖 2。旋風圖顯示，未治療時效用值、治療達標效用值、治療未達標效用值對結果最敏感，但除了治療未達標效用值對結果有影響外，其他所有因素對結果均無影響，與基礎結果一致。治療未達標效用值變動時，別嘌醇方案可能在一定意愿支付下是優勢方案，超過該支付意愿，別嘌醇治療方案為劣勢方案。但總體來看，單因素分析結果相對穩定，結論基本與成本-效果分析一致。
圖2
別嘌呤和非布司他治療痛風的單因素敏感性分析旋風圖
2.6.2 概率敏感性分析
概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）根據各不確定性因素的參數分布特征進行 1 000 次二階 Monte Carlo 模擬，繪制 QALYs 的成本-效果平面，并根據不同的意愿支付值（willingness to pay，WTP）繪制 QALYs 的成本-效果可接受曲線（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）。
圖 3 和圖 4 分別是基礎結果 QALYs 的成本-效果平面和 CEAC。從圖 3 可以看出，1 000 次模擬的點都位于第三和第四象限，且第四象限的點多于第三象限，說明別嘌醇治療方案付出成本更少，獲得更多的生命年和 QLAYs，即別嘌醇治療方案是優勢方案的概率更高。從圖 4 也可看出，當意愿支付值為 0 時，別嘌醇治療方案為優勢方案的概率是 100%，隨著意愿支付值的提高，非布司他方案成為最優方案的概率雖在提高，但十分緩慢，當意愿支付值達到 150 000 元時，非布司他方案成為最優方案的概率仍然不到 10%。因此，別嘌醇治療方案仍是最優方案。
圖3
成本-效果平面
圖4
成本-效果可接受曲線
3 討論
本文通過建立 Markov 模型比較兩種慢性痛風治療方案的藥物經濟性。兩種方案分別以別嘌醇 300 mg 和非布司他 40 mg 作為一線治療藥物，在治療失敗時按順序進行換藥，直到換到非布司他 80 mg，最后仍然無效則終止治療。經過 5 年模擬，基礎結果顯示，5 年后以別嘌醇 300 mg 為首選治療藥物的方案比非布司他 40 mg 的方案，花費成本更少，平均每個患者節約 4 139.6 元，多獲得 0.067 個 QALY，因此以別嘌醇 300 mg 為首選治療藥物的方案為絕對優勢方案。
在單因素敏感性分析中，納入了所有可變動的因素，發現僅有治療未達標效用值變動可能對結果有影響。在概率敏感性分析中，本文進行了 1 000 次二階 Monte Carlo 模擬，最后繪制成本-效果平面和成本-效果可接受曲線，根據意愿支付值范圍，確定不同方案是最優方案的概率，結果發現當意愿支付值達到 150 000 時，非布司他方案成為最優方案概率仍然不到 10%，所以首選別嘌醇治療方案仍是最優方案。
與已發表研究[12]采用決策樹模型、時間跨度為 2 年相比較，本研究創新性使用了 Markov 模型，對病程進行了為期 5 年的模擬，模擬時間更長且方法更合理。因為一般短期急性病適用決策樹模型，而長期慢性病更適用 Markov 模型，其各狀態轉換更能體現疾病的進展過程。
別嘌醇、非布司他、尿酸酶均作為治療痛風的一線或二線藥使用，其使用廣泛、療效好，不僅可以降低尿酸濃度，還可以提高患者的生存質量。國外一些研究[15, 16]顯示，與別嘌醇相比，非布司他普遍更具有成本-效果，這可能是因為國內外藥物價格和意愿支付值不同所導致。
基于本研究結果，從療效和經濟性相結合的方面，建議醫療從業者或患者：① 對于肝腎功能正常且對別嘌醇不會發生超敏反應的痛風患者，降尿酸藥物推薦使用別嘌醇，其經濟性較高并且療效顯著；② 對于肝腎功能異常或使用別嘌醇后發生不良反應的患者，建議使用非布司他，其對于經濟條件較好且對藥物價格不敏感的患者很適用。
本文局限性：① 現有研究數量較少，影響結果的準確性；② 納入研究來源于已發表文獻，可能存在發表偏倚。但本文進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，結果說明研究結果有很好的穩定性，具有一定參考價值。
綜上所述，別嘌醇作為治療慢性痛風的首選藥物比非布司他更具有經濟性。建議臨床用藥在考慮經濟因素時，優先使用別嘌醇作為一線藥物。同時，為了該領域得到更好研究和發展，我們建議開展長期的臨床試驗，可考慮幾種藥物的聯合使用，或不同劑量的藥物聯合，優化治療方案，再根據實際情況結合治療方案更新藥物經濟學模型，獲取更精確的藥物衛生經濟學數據。
痛風是一種常見的以代謝紊亂為特征的慢性高尿酸血癥，其定義為患者的尿酸濃度大于正常水平[1]。痛風患者尿酸鹽沉積在骨骼或其他組織，可引起關節等身體不適，也可影響皮膚、皮下組織和腎臟等，從而導致腎結石、尿酸鹽腎病等[2]。痛風已經成為全球性疾病，且發病率呈逐年上升趨勢。近年來，我國痛風的發病率迅速增加，楊瑞清等[3]對江蘇省 4 504 名農村居民調查發現，其尿酸濃度偏高率為 11.9%，其中男性高達 15.7%。高嘌呤飲食、地區分布、飲酒、種族、社會地位等均是影響尿酸水平的重要因素。
別嘌醇與非布司他是我國痛風患者降尿酸的一線用藥[4]。作為傳統降尿酸的別嘌醇，自 1965 年美國批準上市后，因療效顯著，在世界各地廣泛使用。但其導致的皮疹、胃腸道反應、白細胞減少等不良反應也屢有報道。非布司他作為降尿酸新藥，2013 年在我國上市，2017 年作為乙類藥物被收入《醫保藥品目錄》。其價格雖然較別嘌醇更高，但其在療效與安全性也有更大優勢。目前，國外已針對兩者開展了較多研究，但因其價格昂貴等因素，國內的臨床研究較少，更未有藥物經濟學方面的比較研究。因此，本研究運用藥物經濟學的理論與方法，評價非布司他與別嘌醇的藥物經濟性，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
本研究采用 Markov 模型，通過對已發表文獻及對已有數據的測算，評價非布司他與別嘌醇治療慢性痛風的經濟性。
1.1 研究設計
檢索已發表文獻資料，獲取臨床試驗有效性和成本信息，采用 Microsoft Excel 2010 軟件構建 Markov 模型，對非布司他與別嘌醇作為一線治療慢性痛風進行成本-效果分析，以評價兩種藥物的經濟性。
1.2 研究角度
本文的研究角度為醫療保健系統視角。
1.3 研究對象
納入標準：① 患者年齡 18～70 歲；② 符合美國風濕學院（ACR）急性痛風性關節炎的診斷標準；③ 血尿酸水平（serum uric acid level，SUL）≥8.0 mg/dL。
排除標準：① 血肌酐濃度>1.5 mg/dL（135 μmol/L）；② 肝功能異常或肝功能障礙（ALT、AST>正常值 1.5 倍）；③ 近兩周有痛風發作者。
1.4 干預措施
患者用藥情況參考國內臨床試驗的用藥數據、藥品說明書和中國臨床專家的實際用藥意見，具體干預方案如下：
別嘌醇方案：首選別嘌醇，規格為 300 mg，1 次/天；6 個月后評估如果未達標，則改為非布司他，規格為 40 mg，1 次/天；6 個月后評估如果仍未達標，則非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
非布司他方案：首選非布司他，規格為 40 mg，1 次/天；6 個月后評估如果仍未達標，則非布司他加量至 80 mg，1 次/天。
由于國內患者臨床接受度與歐美國家患者存在差異，雖然降酸治療初期可引起急性痛風發作頻率增加，但目前國內在降酸治療前少有進行 8 周以上的預防性治療，因此未將預防性治療費用加到模型計算當中[5]。
干預方案的達標標準：經過治療后患者 SUL 低于 360 μmol/L 或 6 mg/dL。
1.5 研究模型
本研究以疾病自然史為基礎，考慮相關參數的可獲得性，同時參考痛風治療相關藥物經濟學評價中的 Morkov 模型[6-9]，構建了 4 個模擬狀態：① 治療成功：經過 6 個月的治療，患者的 SUL 達標，維持當前的治療方案；② 失敗/轉換方案：在 6 個月觀察周期內未達標患者，調整治療方案；③ 治療中斷：由于藥物依從性或耐受性差或無其他調整方案，則停止治療；④ 死亡：基于年齡性別的自然死亡率，假設兩組相同。
Markov 模型模擬痛風患者從接受治療開始直至死亡所發生的臨床事件，狀態間的轉移方向如圖 1 所示。所有患者從“治療成功”狀態進入模型，該狀態接受治療失敗將轉向“失敗/轉換方案”或“治療中斷”狀態，也可繼續保持原狀態；當患者進入“失敗/轉換方案”狀態后，需要調整用藥方案，處于該狀態的患者經過治療后 SUL 達標，則進入“治療成功”狀態，治療失敗則轉向“治療中斷”狀態，也可繼續保持原狀態；當患者進入“治療中斷”狀態后可繼續保持原狀態；以上狀態皆可以因為疾病或其他原因導致死亡，而進入“死亡”狀態。藥物方案調整在研究中主要體現在模型“失敗/轉換方案”狀態，因該狀態會由于轉換方案帶來相應成本的變化。
圖1
Markov 模型結構
1.6 模型參數
1.6.1 有效率
從相關文獻中獲得本研究有關非布司他與別嘌醇治療慢性痛風的有效率數據。
1.6.2 結果指標
1.6.2.1 成本信息
因為本文從醫療保健系統角度出發，成本計算僅考慮直接醫療成本，包括藥品成本、急性痛風發作治療藥費、專科醫師診療費用、急診醫師診療費用、檢查費用。藥品成本及醫療服務成本基準值主要參考中國大陸地區醫療服務價格、專家意見及相關文獻[12]。不包括：患者的非醫療成本（如交通費、營養費和食宿費等）、患者和家屬的時間成本（如就醫的時間成本、家屬照顧的時間成本）、無法計量的因疾病或實施方案帶來的隱性成本（如疼痛或焦慮等）。
根據《2016 年痛風診療指南》建議，痛風急性發作期應盡早（24 h 以內）有針對性地使用非甾體抗炎藥、秋水仙堿和糖皮質激素治療。同時，痛風急性發作期患者被認為平均需要 1 次急診就診及 1 次專科門診就診。每次開始新降尿酸治療方案的 2 周末、3 個月末和 6 個月末至少各需要 1 次專科門診就診及抽血評估（服用別嘌醇患者評估肝腎功能、尿酸和血常規；服用非布司他患者評估肝功能和尿酸。此外，服藥 2 周末出現肝功能異常患者平均需要 1 次復查和 2 次專科門診就診）。
1.6.2.2 效用信息
本文采用質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）為臨床產出指標。目前國內缺乏痛風患者的效用研究，而國外在該領域的研究較為充分，因此，本文的健康效用值主要采用國外數據。
1.6.3 各健康狀態間的轉移概率
轉移概率是 Markov 模型中的重要參數，指患者從一個狀態轉向其他狀態或停留在原狀態中的概率。轉移概率可從以下幾個途徑獲得：① 根據已發表的相關臨床試驗或流行病學研究結果進行估算；② 疾病自然進展設計短期試驗獲取不同狀態間的轉移概率；③ 對于難以從文獻中獲取的轉移概率，通過專家訪談，根據多個相關專家的臨床研究經驗進行預測，經過多輪預測后，預測結果將趨于集中，從而得到轉移概率。
本研究模型中各狀態間的轉移概率來自中國大陸地區公開發表的多中心、隨機、雙盲臨床試驗結果[10, 11]。基于時間的年齡與性別死亡率數據來自于《中國人口與就業統計年鑒 2015》。
1.6.4 貼現率
由于模型模擬時間較長，本研究采用 5% 的貼現率對成本和效用進行貼現。
1.7 模型假設
本研究假設包括：① 假設全部入組人群所在地區、環境和生活狀態等相同；② 每個循環周期內各患者采用不同治療措施花費相應的成本；③ 忽略一些特殊基因型的影響。
1.8 研究時限
考慮從到痛風的疾病特點，本研究采用 5 年作為研究時限，6 個月為一個循環周期。
1.9 統計分析
本文采用 Markov 模型進行藥物經濟學分析，在成本-效果分析中，通過相關參數進行增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的計算。在敏感性分析中，通過改變某個參數來觀察相對應的結果變化情況。本研究采用了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。不確定性因素包括：成本、有效率等。
1.9.1 單因素敏感性分析
納入單因素敏感性分析的參數包括狀態間的轉移概率、藥品及各事件成本、健康效用值、成本數據。若有 95%CI 數據，則根據 95%CI 得到；若數據缺失，則根據參數的基準值上下浮動 50% 或基于已發表的文獻結果獲得參數變化區間。單因素敏感性分析的各參數變動范圍見表 1。
1.9.2 概率敏感性分析
本研究進行的概率敏感性分析幾乎涵蓋了模型中成本、轉移概率、效用值等所有參數，通過這些參數取值的變化研究兩種方案對患者所需成本、獲得的 QALY 的影響情況，最終得到 ICER 變化情況以及在不同支付閾值范圍內各方案成為最優方案的概率。成本服從 Gamma 分布，轉移概率和效用值服從 Beta 分布，見表 1。
2 結果
2.1 有效率指標結果
見表 1。
2.2 成本信息
見表 1。
2.3 效用信息
見表 1。
2.4 轉移概率
見表 1。
表1
模型參數及敏感性分析各參數變動范圍
2.5 成本-效果分析
別嘌呤和非布司他的成本-效果分析結果見表 2。別嘌醇與非布司他治療方案所需總成本分別為 22 013.00 元和 26 152.57 元，別嘌醇治療方案所需費用最低，比非布司他治療方案少花 4 139.6 元。別嘌醇治療方案與非布司他治療方案分別獲得 2.99QALYs 和 2.93QALYs，別嘌醇治療方案的 QALY 更多。由此分析可知，別嘌醇治療方案相比非布司他治療方案療效好、成本低，具有絕對優勢。
表2
別嘌呤和非布司他治療痛風的成本-效果分析
2.6 敏感性分析
2.6.1 單因素敏感性分析
單因素敏感性分析主要是對單一變量結果的敏感性進行檢驗，主要結果見圖 2。旋風圖顯示，未治療時效用值、治療達標效用值、治療未達標效用值對結果最敏感，但除了治療未達標效用值對結果有影響外，其他所有因素對結果均無影響，與基礎結果一致。治療未達標效用值變動時，別嘌醇方案可能在一定意愿支付下是優勢方案，超過該支付意愿，別嘌醇治療方案為劣勢方案。但總體來看，單因素分析結果相對穩定，結論基本與成本-效果分析一致。
圖2
別嘌呤和非布司他治療痛風的單因素敏感性分析旋風圖
2.6.2 概率敏感性分析
概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）根據各不確定性因素的參數分布特征進行 1 000 次二階 Monte Carlo 模擬，繪制 QALYs 的成本-效果平面，并根據不同的意愿支付值（willingness to pay，WTP）繪制 QALYs 的成本-效果可接受曲線（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）。
圖 3 和圖 4 分別是基礎結果 QALYs 的成本-效果平面和 CEAC。從圖 3 可以看出，1 000 次模擬的點都位于第三和第四象限，且第四象限的點多于第三象限，說明別嘌醇治療方案付出成本更少，獲得更多的生命年和 QLAYs，即別嘌醇治療方案是優勢方案的概率更高。從圖 4 也可看出，當意愿支付值為 0 時，別嘌醇治療方案為優勢方案的概率是 100%，隨著意愿支付值的提高，非布司他方案成為最優方案的概率雖在提高，但十分緩慢，當意愿支付值達到 150 000 元時，非布司他方案成為最優方案的概率仍然不到 10%。因此，別嘌醇治療方案仍是最優方案。
圖3
成本-效果平面
圖4
成本-效果可接受曲線
3 討論
本文通過建立 Markov 模型比較兩種慢性痛風治療方案的藥物經濟性。兩種方案分別以別嘌醇 300 mg 和非布司他 40 mg 作為一線治療藥物，在治療失敗時按順序進行換藥，直到換到非布司他 80 mg，最后仍然無效則終止治療。經過 5 年模擬，基礎結果顯示，5 年后以別嘌醇 300 mg 為首選治療藥物的方案比非布司他 40 mg 的方案，花費成本更少，平均每個患者節約 4 139.6 元，多獲得 0.067 個 QALY，因此以別嘌醇 300 mg 為首選治療藥物的方案為絕對優勢方案。
在單因素敏感性分析中，納入了所有可變動的因素，發現僅有治療未達標效用值變動可能對結果有影響。在概率敏感性分析中，本文進行了 1 000 次二階 Monte Carlo 模擬，最后繪制成本-效果平面和成本-效果可接受曲線，根據意愿支付值范圍，確定不同方案是最優方案的概率，結果發現當意愿支付值達到 150 000 時，非布司他方案成為最優方案概率仍然不到 10%，所以首選別嘌醇治療方案仍是最優方案。
與已發表研究[12]采用決策樹模型、時間跨度為 2 年相比較，本研究創新性使用了 Markov 模型，對病程進行了為期 5 年的模擬，模擬時間更長且方法更合理。因為一般短期急性病適用決策樹模型，而長期慢性病更適用 Markov 模型，其各狀態轉換更能體現疾病的進展過程。
別嘌醇、非布司他、尿酸酶均作為治療痛風的一線或二線藥使用，其使用廣泛、療效好，不僅可以降低尿酸濃度，還可以提高患者的生存質量。國外一些研究[15, 16]顯示，與別嘌醇相比，非布司他普遍更具有成本-效果，這可能是因為國內外藥物價格和意愿支付值不同所導致。
基于本研究結果，從療效和經濟性相結合的方面，建議醫療從業者或患者：① 對于肝腎功能正常且對別嘌醇不會發生超敏反應的痛風患者，降尿酸藥物推薦使用別嘌醇，其經濟性較高并且療效顯著；② 對于肝腎功能異常或使用別嘌醇后發生不良反應的患者，建議使用非布司他，其對于經濟條件較好且對藥物價格不敏感的患者很適用。
本文局限性：① 現有研究數量較少，影響結果的準確性；② 納入研究來源于已發表文獻，可能存在發表偏倚。但本文進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，結果說明研究結果有很好的穩定性，具有一定參考價值。
綜上所述，別嘌醇作為治療慢性痛風的首選藥物比非布司他更具有經濟性。建議臨床用藥在考慮經濟因素時，優先使用別嘌醇作為一線藥物。同時，為了該領域得到更好研究和發展，我們建議開展長期的臨床試驗，可考慮幾種藥物的聯合使用，或不同劑量的藥物聯合，優化治療方案，再根據實際情況結合治療方案更新藥物經濟學模型，獲取更精確的藥物衛生經濟學數據。
