引用本文： 何盼, 范思宇, 智宏, 王莉娜. 清道夫受體 B1 基因（SCARB1）多態性與心血管疾病發病風險相關性的 Meta 分析 . 中國循證醫學雜志, 2018, 18(10): 1053-1061. doi: 10.7507/1672-2531.201803061 復制
近年來心血管疾病（CVD）的危害日益嚴重。2016 年全球心腦血管疾病死亡人數為 1 760 萬，與 2006 年相比增加了 14.5%[1]。《中國心血管病報告 2017》報告顯示心血管疾病位居中國城鄉居民總死亡原因首位；2017 年中國心血管疾病現患人數高達 2.9 億，其中高血壓患者為 2.7 億，腦卒中患者為 1 300 萬，冠心病患者為 1 100 萬[2]。
傳統認為 CVD 危險因素有吸煙、飲酒、血脂異常、血壓異常、糖尿病和年齡等[2]。隨著分子生物技術快速進展，有研究發現多種大分子物質參與了心血管疾病的發生發展，如清道夫受體 B1（SRB1），其機制包括：SRB1 介導肝臟攝取和膽汁分泌高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），從而促進膽固醇逆轉運，致使脂蛋白聚集減緩[3]，高級糖基化終產物與 SRB1 結合，抑制 SRB1 對 HDL-C 的攝取，導致糖尿病誘導動脈粥樣硬化進程加快，說明 SRB1 具有抗動脈粥樣硬化作用[4]；HDL-C 與 SRB1 結合活化內皮一氧化氮合酶，增加內皮一氧化氮的生成，抑制 CVD 的發病進程；SRB1 表達降低會使泡沫細胞增加[5]，加速心血管疾病發生發展等。有實驗證明 SCARB1 突變影響其 RNA 的二級結構，降低了 SRB1 蛋白的表達[6]，使脂蛋白（a）水平升高，進而影響 CVD 的發病[7]，并且在脂蛋白受體敲除小鼠中，發現 SRB1 缺失可導致冠狀動脈粥樣硬化和缺血性心臟病[8]。
目前認為 CVD 發病是遺傳因素與生活環境相互作用的結果，其發病率在不同生活方式、種族、性別、年齡的人群中存在明顯差異。CVD 易感性受個體所攜帶基因遺傳多態性影響。但目前國內外有關 SCARB1 突變與心血管疾病易感性關聯的研究結果并不一致，如韓國人群中 rs5888 T 等位基因是冠心病的保護因素[9]，但其在中國人群中卻與冠心病和心梗發生無關[10]。本研究將對國內外公開發表的 SCARB1 基因多態性與心血管病發病的相關性研究進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組：經臨床確診為 CVD 的患者；對照人群：非 CVD 人群。
1.1.3 暴露因素
SCARB1基因多態性。
1.1.4 結局指標
CVD 發病風險。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 未提供基因型分布情況和主要結局等數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，檢索時限均從建庫截至 2017 年 12 月 31 日。中文檢索詞包括：B 族 I 型清道夫受體、心血管疾病及基因多態性；英文檢索詞包括：scavenger receptor class B type I protein、SCARB1、SRB1、cardiovascular diseases、heart disease、mutation 及 genetic。采用主題詞和自由詞組合以提高查全率。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。文種僅限于中文和英文，如果存在重復發表的文獻則保留數據最全、隨訪最長的資料。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料，若遇分歧則請第三位研究者予以評判。提取內容包括第一作者、文獻發表年份、基因位點、樣本量、種族、病例組和對照組的基因型分布等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入的文獻進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
應用 Microsoft Excel 2010 軟件建立數據庫，雙人錄入，并進行校對。Meta 分析軟件采用 Stata 12.0 軟件。通過計算各研究的合并 OR 值及 95%CI 來評估 SCARB1 多態性與心血管疾病易感性之間的關系。對納入文獻的對照組基因型分布頻率進行卡方檢驗，判斷其是否符合 Hardy-Weinberg 平衡（HWE）。P 值>0.05 時，符合 HWE，說明樣本具有群體代表性。根據Q 檢驗統計量及 I2 值評價研究間的異質性來選擇相應合并方法。用敏感性分析評估 Meta 分析合并結果的穩定性和可靠性。用 Egger’s 檢驗判斷納入文獻是否存在發表偏倚。采用 TSA 軟件進行序貫分析，獲得 Meta 分析具有顯著統計學意義所需的樣本量，以判斷結果是否存在假陽性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 800 篇文獻，經過逐層篩選，最終納入 12 個研究[9-20]。由于涉及 SCARB1 基因 rs10744182、rs838893、rs2278986 位點多態性的文獻僅有 1 篇，涉及 intron 5（C→T，at intron position 55）位點多態性的研究僅有 2 篇，以上位點均不適合進行 Meta 分析，故舍棄。最終共 11 篇[9-18, 20]文獻涉及 rs5888 位點，有 4 篇[12, 15, 19, 20]文獻涉及 rs4238001 位點，有 2 篇[10, 16]文獻涉及 rs10846744 位點。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表 1，納入研究的病例組和對照組基因型頻數分布見表 2。
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 SCARB1 基因 rs5888 C/T、rs4238001 G/A、rs10846744 G/C 多態性與 CVD 關聯分析
2.3.1.1 SCARB1 rs5888 C/T 多態性
共納入 11 個研究[9-18, 20]，包括病例組 4 693 例，對照組 6 094 例。等位基因模型（C vs. T）［OR=0.97，95%CI（0.86，1.09），P=0.627］、純合子模型（CC vs. TT）［OR=1.00，95%CI（0.77，1.31），P=1.000］、雜合子模型（CC vs. CT）［OR=1.02，95%CI（0.93，1.11），P=0.702］、隱性模型（CC+CT vs. TT）［OR=1.00，95%CI（0.76，1.31），P=0.877］和顯性模型（CC vs. CT+TT）［OR=0.99，95%CI（0.88，1.11），P=0.852］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs5888 C/T 和 CVD 發病不相關（表 3）。
2.3.1.2 SCARB1 rs4238001 G/A 多態性
共納入 4 個研究[12, 15, 19-20]，病例組 1 226 例，對照組 841 例。等位基因模型（G vs. A）［OR=0.87，95%CI（0.64，1.17），P=0.344］、純合子模型（GG vs. AA）［OR=0.97，95%CI（0.49，1.91），P=0.924］、雜合子模型（GG vs. GA）［OR=0.87，95%CI（0.68，1.11），P=0.257］、隱性模型（GG+GA vs AA）［OR=1.01，95%CI（0.52，1.96），P=0.972］和顯性模型（GG vs GA+AA）［OR=0.87，95%CI（0.69，1.11），P=0.258］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs4238001 G/A 和 CVD 發病不相關（表 3）。
2.3.1.2 SCARB1 rs10846744 G/C 多態性
納入 2 個研究[10, 16]，共病例組 649 例，對照組 682 例。等位基因模型（G vs. C）［OR=1.30，95%CI（1.11，1.52），P=0.001］、純合子模型（GG vs. CC）［OR=1.55，95%CI（1.16，2.08），P=0.003］、隱性模型（GG+GC vs. CC）［OR=1.54，95%CI（1.22，1.95），P=0.000］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs10846744 G/C 能增加 CVD 發病風險。雜合子模型（GG vs. GC）［OR=1.01，95%CI（0.77，1.33），P=0.921］和顯性模型（GG vs. GC+CC）［OR=1.21，95%CI（0.94，1.55），P=0.132］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs10846744 G/C 與 CVD 發病不相關（表 3）。
2.3.2 敏感性分析
本文對上述 5 個位點 5 個基因模型的合并效應量進行了敏感性分析。以 rs5888 等位基因模型敏感度分析為例，在逐一排除文獻后，Meta 分析結果變化不大，結果可信度較高（圖 2）。
2.3.3 發表偏倚評價
以等位基因模型為例，分別評價 rs5888 C/T、rs4238001 G/A、rs10846744 G/C 的發表偏倚，P 值均 > 0.05，無明顯發表偏倚，見 表 4。
2.3.4 不同人群來源的亞組分析
SCARB1rs5888 C/T 多態性具有 5 種基因模型，根據研究對象來源進行亞組分析，結果顯示，在非亞洲人中，等位基因模型（C vs. T）［OR=0.82，95%CI（0.68，0.99），P=0.040］、純合子模型（CC vs. TT）［OR=0.73，95%CI（0.57，0.92），P=0.026］、隱性模型（CC+CT vs. TT）［OR=0.71，95%CI（0.57，0.88），P=0.002］與 CVD 發病風險降低有關（圖 3）。
2.3.5 序貫試驗分析（trial sequential analysis，TSA）
對期望信息量（required information size，RIS）的計算采用先驗差異來校正信息量，我們定義相對危險度減少率（relative risk reduction，RRR）為 30%、α=0.05、β=0.2 來進行計算。只有 rs10846744 隱性模型穿過了 TSA 界值線且到達最大樣本估計量值（圖 4）。rs4238001 等位基因模型、雜合子模型、顯性模型沒有穿過 TSA 界值線但達到了最大樣本估計量值，即 rs4238001 位點等位基因模型、雜合子模型、顯性模型基因突變與 CVD 的易感性無統計學關聯，結果未列出；rs4238001 純合子模型、隱性模型沒有穿過 TSA 界值線且沒有到達最大樣本估計量值，說明當前樣本量不夠，需要擴大樣本量進行后續研究（圖 5）。
3 討論
SCARB1 基因編碼人類清道夫受體 B1（SRB1），SRB1 促進膽固醇的逆轉運，參與脂蛋白的代謝[21, 22]，且其蛋白質的適當表達具有抗動脈粥樣硬化的作用[23]，該基因多態性可能影響 SRB1 表達水平，從而間接影響血清脂質水平，改變心血管疾病的發病風險。
本研究系統評價了 12 個研究中 SCARB1 基因中的 3 個位點 rs5888 C/T、rs4238001 G/A、rs10846744 G/C 變異與 CVD 的易感性關聯研究。Meta 分析結果發現攜帶 rs10846744 C 等位基因的個體發生心血管疾病的風險上升 30%，但 rs5888、rs4238001 位點與心血管疾病的易感性無顯著關聯。對 rs5888 位點進行亞組分析，結果發現非亞洲人攜帶 T 等位基因的個體發生 CVD 的風險下降了 18%。
rs5888 位于 SCARB1 基因外顯子 8，是發生在編碼序列上的一種同義突變（A350A）[24]，且為冠狀動脈疾病發生的危險因素[25]。有研究表明 rs5888 TT 基因型攜帶者與超重/肥胖有交互作用且會增加收縮壓（SBP）和脈壓（PP）[26]。rs5888 位點突變僅增加了女性下肢血管病變的發病率[12]，表明其與雌激素調控之間可能存在相互作用。雖然多數研究認為 rs5888 位點與 CVD 發病無相關性，但仍有研究表明 rs5888 位點突變在韓國人和突尼斯人中有抗動脈粥樣硬化作用[9, 15]。這些不同結果的原因可能與不同種族人群遺傳易感性不同，基因與基因、基因與環境之間存在交互作用有關。
rs4238001 位于 SCARB1 基因的外顯子 1，是發生在編碼序列上的一種錯義突變（Gly2Ser）[27]。體質指數（BMI）和 rs4238001 位點是 SRB1 水平的獨立預測因子[28]。有研究發現男性 rs4238001 A 等位基因攜帶者 HDL-C 水平較高和 LDL-C 水平較低，而在女性人群中無此現象，表明雌激素對 SCARB1 的表達起調控作用[29]。與此相反，Manichaikul 等[30]在多種族動脈粥樣硬化研究（MESA）中，未發現男性 rs4238001 A 等位基因突變對 HDL-C 水平有影響，這可能與其他未知因素有關。此外，體外實驗發現 rs4238001 突變與 SRB1 的降解有顯著的相關性[31]。莫丹衡等[32]在中國湖南地區漢族人群中發現 rs4238001 突變與腦出血無關聯。本研究亦未見 rs4238001 G/A 突變與 CVD 發病風險存在顯著關聯。
rs10846744 位于 SCARB1 基因內含子 1 中，在 rs4238001 下游，這兩個位點表現出一定的連鎖不平衡，與血管特異性的炎癥標志物脂蛋白相關磷脂酶 A2 （Lp-PLA2）表達相關[33]。 Naj 等[34]發現 rs10846744 C 等位基因突變不僅與不同種族/民族的頸總動脈厚度（CCIMT）顯著相關，也與脂蛋白相關磷脂酶 A2 （Lp-PLA2）的活性相關。有研究發現 rs10846744 的最小等位基因頻率在歐洲混血人群與華裔美國人群之間有顯著差異[35]，表明其突變可能與種族有關。還有研究顯示在漢族人群中，與非冠心病組相比，冠心病組 rs10846744 C 等位基因頻率較高，表明 rs10846744 突變可能增加漢族人群的冠心病風險[10]，這與本研究結果一致。
本研究嚴格遵守系統評價步驟，對原始文獻進行偏倚風險評價，并對 Meta 分析結果進行了敏感性分析和序貫試驗分析，充分論證了本研究結果較為可靠，但仍不能排除以下局限性：首先，對于 rs4238001 多態性納入的文獻數量太少，需要進一步擴大樣本驗證；其次，對于 rs5888 多態性雖進行了亞組分析，但在非亞洲亞組中仍然發現納入文獻間存在明顯的無法解釋來源的異質性；第三，雖然納入心血管疾病種類繁多，但針對單種疾病的文獻數量較少，未進行亞組分析，疾病種類帶來的異質性無法評估；最后，因為并非所有納入的文獻都提供了校正后的 OR 值和 95%CI，所以本次 Meta 分析未對潛在混雜因素進行調整。眾所周知，還有許多其他非遺傳因素可能影響 CVD 發病風險，如基因-基因或基因-環境間的相互作用。本研究無法獲得其他相關數據，因此上述基因多態性對心血管疾病易感性的作用可能被掩蓋或被放大。此外，盡管未見顯著的發表偏倚，但仍然不能排除灰色論文以及未發表數據所帶來的影響。
總之，本研究結果發現：SCARB1rs10846744 G/C 多態性與 CVD 發病風險相關。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需要更多大樣本量和基于不同種族的高質量研究來予以證實。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表2
心血管疾病組和對照組 SCARB1 多態性基因型頻數分布
表3
SCARB1 基因多態性與心血管病風險相關性的 Meta 分析
表4
SCARB1 基因多態性與心血管疾病風險相關性Meta分析的發表偏倚檢驗（Egger's test）
圖2
SCARB1 基因 rs5888 C/T 等位基因模型敏感性分析
圖3
SCARB1 基因 rs5888 C/T 多態性非亞洲人等位基因、純合子、隱性模型亞組分析結果
圖4
rs10846744 隱性模型 TSA 分析
圖5
rs4238001 隱性模型 TSA 分析
近年來心血管疾病（CVD）的危害日益嚴重。2016 年全球心腦血管疾病死亡人數為 1 760 萬，與 2006 年相比增加了 14.5%[1]。《中國心血管病報告 2017》報告顯示心血管疾病位居中國城鄉居民總死亡原因首位；2017 年中國心血管疾病現患人數高達 2.9 億，其中高血壓患者為 2.7 億，腦卒中患者為 1 300 萬，冠心病患者為 1 100 萬[2]。
傳統認為 CVD 危險因素有吸煙、飲酒、血脂異常、血壓異常、糖尿病和年齡等[2]。隨著分子生物技術快速進展，有研究發現多種大分子物質參與了心血管疾病的發生發展，如清道夫受體 B1（SRB1），其機制包括：SRB1 介導肝臟攝取和膽汁分泌高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），從而促進膽固醇逆轉運，致使脂蛋白聚集減緩[3]，高級糖基化終產物與 SRB1 結合，抑制 SRB1 對 HDL-C 的攝取，導致糖尿病誘導動脈粥樣硬化進程加快，說明 SRB1 具有抗動脈粥樣硬化作用[4]；HDL-C 與 SRB1 結合活化內皮一氧化氮合酶，增加內皮一氧化氮的生成，抑制 CVD 的發病進程；SRB1 表達降低會使泡沫細胞增加[5]，加速心血管疾病發生發展等。有實驗證明 SCARB1 突變影響其 RNA 的二級結構，降低了 SRB1 蛋白的表達[6]，使脂蛋白（a）水平升高，進而影響 CVD 的發病[7]，并且在脂蛋白受體敲除小鼠中，發現 SRB1 缺失可導致冠狀動脈粥樣硬化和缺血性心臟病[8]。
目前認為 CVD 發病是遺傳因素與生活環境相互作用的結果，其發病率在不同生活方式、種族、性別、年齡的人群中存在明顯差異。CVD 易感性受個體所攜帶基因遺傳多態性影響。但目前國內外有關 SCARB1 突變與心血管疾病易感性關聯的研究結果并不一致，如韓國人群中 rs5888 T 等位基因是冠心病的保護因素[9]，但其在中國人群中卻與冠心病和心梗發生無關[10]。本研究將對國內外公開發表的 SCARB1 基因多態性與心血管病發病的相關性研究進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組：經臨床確診為 CVD 的患者；對照人群：非 CVD 人群。
1.1.3 暴露因素
SCARB1基因多態性。
1.1.4 結局指標
CVD 發病風險。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 未提供基因型分布情況和主要結局等數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，檢索時限均從建庫截至 2017 年 12 月 31 日。中文檢索詞包括：B 族 I 型清道夫受體、心血管疾病及基因多態性；英文檢索詞包括：scavenger receptor class B type I protein、SCARB1、SRB1、cardiovascular diseases、heart disease、mutation 及 genetic。采用主題詞和自由詞組合以提高查全率。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。文種僅限于中文和英文，如果存在重復發表的文獻則保留數據最全、隨訪最長的資料。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料，若遇分歧則請第三位研究者予以評判。提取內容包括第一作者、文獻發表年份、基因位點、樣本量、種族、病例組和對照組的基因型分布等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入的文獻進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
應用 Microsoft Excel 2010 軟件建立數據庫，雙人錄入，并進行校對。Meta 分析軟件采用 Stata 12.0 軟件。通過計算各研究的合并 OR 值及 95%CI 來評估 SCARB1 多態性與心血管疾病易感性之間的關系。對納入文獻的對照組基因型分布頻率進行卡方檢驗，判斷其是否符合 Hardy-Weinberg 平衡（HWE）。P 值>0.05 時，符合 HWE，說明樣本具有群體代表性。根據Q 檢驗統計量及 I2 值評價研究間的異質性來選擇相應合并方法。用敏感性分析評估 Meta 分析合并結果的穩定性和可靠性。用 Egger’s 檢驗判斷納入文獻是否存在發表偏倚。采用 TSA 軟件進行序貫分析，獲得 Meta 分析具有顯著統計學意義所需的樣本量，以判斷結果是否存在假陽性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 800 篇文獻，經過逐層篩選，最終納入 12 個研究[9-20]。由于涉及 SCARB1 基因 rs10744182、rs838893、rs2278986 位點多態性的文獻僅有 1 篇，涉及 intron 5（C→T，at intron position 55）位點多態性的研究僅有 2 篇，以上位點均不適合進行 Meta 分析，故舍棄。最終共 11 篇[9-18, 20]文獻涉及 rs5888 位點，有 4 篇[12, 15, 19, 20]文獻涉及 rs4238001 位點，有 2 篇[10, 16]文獻涉及 rs10846744 位點。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表 1，納入研究的病例組和對照組基因型頻數分布見表 2。
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 SCARB1 基因 rs5888 C/T、rs4238001 G/A、rs10846744 G/C 多態性與 CVD 關聯分析
2.3.1.1 SCARB1 rs5888 C/T 多態性
共納入 11 個研究[9-18, 20]，包括病例組 4 693 例，對照組 6 094 例。等位基因模型（C vs. T）［OR=0.97，95%CI（0.86，1.09），P=0.627］、純合子模型（CC vs. TT）［OR=1.00，95%CI（0.77，1.31），P=1.000］、雜合子模型（CC vs. CT）［OR=1.02，95%CI（0.93，1.11），P=0.702］、隱性模型（CC+CT vs. TT）［OR=1.00，95%CI（0.76，1.31），P=0.877］和顯性模型（CC vs. CT+TT）［OR=0.99，95%CI（0.88，1.11），P=0.852］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs5888 C/T 和 CVD 發病不相關（表 3）。
2.3.1.2 SCARB1 rs4238001 G/A 多態性
共納入 4 個研究[12, 15, 19-20]，病例組 1 226 例，對照組 841 例。等位基因模型（G vs. A）［OR=0.87，95%CI（0.64，1.17），P=0.344］、純合子模型（GG vs. AA）［OR=0.97，95%CI（0.49，1.91），P=0.924］、雜合子模型（GG vs. GA）［OR=0.87，95%CI（0.68，1.11），P=0.257］、隱性模型（GG+GA vs AA）［OR=1.01，95%CI（0.52，1.96），P=0.972］和顯性模型（GG vs GA+AA）［OR=0.87，95%CI（0.69，1.11），P=0.258］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs4238001 G/A 和 CVD 發病不相關（表 3）。
2.3.1.2 SCARB1 rs10846744 G/C 多態性
納入 2 個研究[10, 16]，共病例組 649 例，對照組 682 例。等位基因模型（G vs. C）［OR=1.30，95%CI（1.11，1.52），P=0.001］、純合子模型（GG vs. CC）［OR=1.55，95%CI（1.16，2.08），P=0.003］、隱性模型（GG+GC vs. CC）［OR=1.54，95%CI（1.22，1.95），P=0.000］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs10846744 G/C 能增加 CVD 發病風險。雜合子模型（GG vs. GC）［OR=1.01，95%CI（0.77，1.33），P=0.921］和顯性模型（GG vs. GC+CC）［OR=1.21，95%CI（0.94，1.55），P=0.132］的 Meta 分析結果顯示 SCARB1 rs10846744 G/C 與 CVD 發病不相關（表 3）。
2.3.2 敏感性分析
本文對上述 5 個位點 5 個基因模型的合并效應量進行了敏感性分析。以 rs5888 等位基因模型敏感度分析為例，在逐一排除文獻后，Meta 分析結果變化不大，結果可信度較高（圖 2）。
2.3.3 發表偏倚評價
以等位基因模型為例，分別評價 rs5888 C/T、rs4238001 G/A、rs10846744 G/C 的發表偏倚，P 值均 > 0.05，無明顯發表偏倚，見 表 4。
2.3.4 不同人群來源的亞組分析
SCARB1rs5888 C/T 多態性具有 5 種基因模型，根據研究對象來源進行亞組分析，結果顯示，在非亞洲人中，等位基因模型（C vs. T）［OR=0.82，95%CI（0.68，0.99），P=0.040］、純合子模型（CC vs. TT）［OR=0.73，95%CI（0.57，0.92），P=0.026］、隱性模型（CC+CT vs. TT）［OR=0.71，95%CI（0.57，0.88），P=0.002］與 CVD 發病風險降低有關（圖 3）。
2.3.5 序貫試驗分析（trial sequential analysis，TSA）
對期望信息量（required information size，RIS）的計算采用先驗差異來校正信息量，我們定義相對危險度減少率（relative risk reduction，RRR）為 30%、α=0.05、β=0.2 來進行計算。只有 rs10846744 隱性模型穿過了 TSA 界值線且到達最大樣本估計量值（圖 4）。rs4238001 等位基因模型、雜合子模型、顯性模型沒有穿過 TSA 界值線但達到了最大樣本估計量值，即 rs4238001 位點等位基因模型、雜合子模型、顯性模型基因突變與 CVD 的易感性無統計學關聯，結果未列出；rs4238001 純合子模型、隱性模型沒有穿過 TSA 界值線且沒有到達最大樣本估計量值，說明當前樣本量不夠，需要擴大樣本量進行后續研究（圖 5）。
3 討論
SCARB1 基因編碼人類清道夫受體 B1（SRB1），SRB1 促進膽固醇的逆轉運，參與脂蛋白的代謝[21, 22]，且其蛋白質的適當表達具有抗動脈粥樣硬化的作用[23]，該基因多態性可能影響 SRB1 表達水平，從而間接影響血清脂質水平，改變心血管疾病的發病風險。
本研究系統評價了 12 個研究中 SCARB1 基因中的 3 個位點 rs5888 C/T、rs4238001 G/A、rs10846744 G/C 變異與 CVD 的易感性關聯研究。Meta 分析結果發現攜帶 rs10846744 C 等位基因的個體發生心血管疾病的風險上升 30%，但 rs5888、rs4238001 位點與心血管疾病的易感性無顯著關聯。對 rs5888 位點進行亞組分析，結果發現非亞洲人攜帶 T 等位基因的個體發生 CVD 的風險下降了 18%。
rs5888 位于 SCARB1 基因外顯子 8，是發生在編碼序列上的一種同義突變（A350A）[24]，且為冠狀動脈疾病發生的危險因素[25]。有研究表明 rs5888 TT 基因型攜帶者與超重/肥胖有交互作用且會增加收縮壓（SBP）和脈壓（PP）[26]。rs5888 位點突變僅增加了女性下肢血管病變的發病率[12]，表明其與雌激素調控之間可能存在相互作用。雖然多數研究認為 rs5888 位點與 CVD 發病無相關性，但仍有研究表明 rs5888 位點突變在韓國人和突尼斯人中有抗動脈粥樣硬化作用[9, 15]。這些不同結果的原因可能與不同種族人群遺傳易感性不同，基因與基因、基因與環境之間存在交互作用有關。
rs4238001 位于 SCARB1 基因的外顯子 1，是發生在編碼序列上的一種錯義突變（Gly2Ser）[27]。體質指數（BMI）和 rs4238001 位點是 SRB1 水平的獨立預測因子[28]。有研究發現男性 rs4238001 A 等位基因攜帶者 HDL-C 水平較高和 LDL-C 水平較低，而在女性人群中無此現象，表明雌激素對 SCARB1 的表達起調控作用[29]。與此相反，Manichaikul 等[30]在多種族動脈粥樣硬化研究（MESA）中，未發現男性 rs4238001 A 等位基因突變對 HDL-C 水平有影響，這可能與其他未知因素有關。此外，體外實驗發現 rs4238001 突變與 SRB1 的降解有顯著的相關性[31]。莫丹衡等[32]在中國湖南地區漢族人群中發現 rs4238001 突變與腦出血無關聯。本研究亦未見 rs4238001 G/A 突變與 CVD 發病風險存在顯著關聯。
rs10846744 位于 SCARB1 基因內含子 1 中，在 rs4238001 下游，這兩個位點表現出一定的連鎖不平衡，與血管特異性的炎癥標志物脂蛋白相關磷脂酶 A2 （Lp-PLA2）表達相關[33]。 Naj 等[34]發現 rs10846744 C 等位基因突變不僅與不同種族/民族的頸總動脈厚度（CCIMT）顯著相關，也與脂蛋白相關磷脂酶 A2 （Lp-PLA2）的活性相關。有研究發現 rs10846744 的最小等位基因頻率在歐洲混血人群與華裔美國人群之間有顯著差異[35]，表明其突變可能與種族有關。還有研究顯示在漢族人群中，與非冠心病組相比，冠心病組 rs10846744 C 等位基因頻率較高，表明 rs10846744 突變可能增加漢族人群的冠心病風險[10]，這與本研究結果一致。
本研究嚴格遵守系統評價步驟，對原始文獻進行偏倚風險評價，并對 Meta 分析結果進行了敏感性分析和序貫試驗分析，充分論證了本研究結果較為可靠，但仍不能排除以下局限性：首先，對于 rs4238001 多態性納入的文獻數量太少，需要進一步擴大樣本驗證；其次，對于 rs5888 多態性雖進行了亞組分析，但在非亞洲亞組中仍然發現納入文獻間存在明顯的無法解釋來源的異質性；第三，雖然納入心血管疾病種類繁多，但針對單種疾病的文獻數量較少，未進行亞組分析，疾病種類帶來的異質性無法評估；最后，因為并非所有納入的文獻都提供了校正后的 OR 值和 95%CI，所以本次 Meta 分析未對潛在混雜因素進行調整。眾所周知，還有許多其他非遺傳因素可能影響 CVD 發病風險，如基因-基因或基因-環境間的相互作用。本研究無法獲得其他相關數據，因此上述基因多態性對心血管疾病易感性的作用可能被掩蓋或被放大。此外，盡管未見顯著的發表偏倚，但仍然不能排除灰色論文以及未發表數據所帶來的影響。
總之，本研究結果發現：SCARB1rs10846744 G/C 多態性與 CVD 發病風險相關。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需要更多大樣本量和基于不同種族的高質量研究來予以證實。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表2
心血管疾病組和對照組 SCARB1 多態性基因型頻數分布
表3
SCARB1 基因多態性與心血管病風險相關性的 Meta 分析
表4
SCARB1 基因多態性與心血管疾病風險相關性Meta分析的發表偏倚檢驗（Egger's test）
圖2
SCARB1 基因 rs5888 C/T 等位基因模型敏感性分析
圖3
SCARB1 基因 rs5888 C/T 多態性非亞洲人等位基因、純合子、隱性模型亞組分析結果
圖4
rs10846744 隱性模型 TSA 分析
圖5
rs4238001 隱性模型 TSA 分析
