引用本文： 王浩然, 高涌. 導管溶栓與單純抗凝比較治療深靜脈血栓形成療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(9): 953-957. doi: 10.7507/1672-2531.201803057 復制
深靜脈血栓形成（DVT）在普通人群中的發病率超過 0.1%，高危人群中發病率超過 1%。由于血栓對靜脈瓣膜的損傷，殘余血栓導致靜脈回流長期受阻，出現瓣膜反流、靜脈高血壓和靜脈血流回流障礙[1, 2]，最終患者出現腫脹、疼痛、沉重感、色素沉著和皮膚潰瘍等一系列臨床癥狀和體征稱為血栓后綜合征（PTS）。PTS 發生率在 DVT 患者中高達 20%～50%[3]，造成患者的生活質量和生產力下降，給患者帶來巨大的醫療負擔。在美國，PTS 患者平均每年治療費用估計為 7 000 美元，每年因為 PTS 累計損失 200 萬個工作日[4, 5]；加拿大的一個前瞻性研究提示 PTS 患者的醫療費用比未患 PTS 的患者高出 35%～45%[6]。另有研究顯示，與骨關節炎、慢性肺病和心絞痛相比，PTS 對生活質量下降具有更顯著影響[7]，PTS 是影響 DVT 患者生活質量的主要決定因素，其對生活質量的不利影響隨著 PTS 嚴重程度而增加[8]。
有學者認為經導管輸注溶栓藥物（CDT）可加速溶解血栓及時清除 DVT 中的血栓負荷，立即緩解靜脈流出阻塞、維持瓣膜功能、預防靜脈高壓，從而降低隨后的 PTS 風險，但目前 CDT 療效大小尚無統一結論。本研究旨在采用系統評價和 Meta 分析方法，對 CDT 和單純抗凝（AC）治療 DVT 的有效性和安全性進行綜合評價，為臨床治療提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為 DVT 的患者，年齡大于 18 歲，不限性別、種族、地域。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 CDT+AC；對照組采用 AC。兩組除以上干預措施外，均可使用或不使用彈力襪。
1.1.4 結局指標
① PTS 發生率：Villalta 量表評分≥5 分；② 中重度 PTS 發生率：Villalta 量表評分≥10 分；③ 出血事件發生率；④ 嚴重出血事件發生率；⑤ VTE 復發率；⑥ 髂股靜脈通暢率：靜脈造影或 B 超顯示髂股靜脈通暢人數除以總人數的比例。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文的文獻；④ 數據缺失聯系原作者仍無法獲得相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于 CDT 與 AC 比較治療 DVT 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 3 月。同時檢索會議及學位論文，并追溯相關文獻的參考文獻以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：導管溶栓、血管內介入、深靜脈血栓形成、抗凝治療；英文檢索詞包括：catheter-directed thrombolysis、percutaneous endovenous intervention、deep vein thrombosis。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 564 篇，經逐層篩選后，最終納入 5 個 RCTs[9-13]，共 989 例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 PTS 的發生率
共納入 3 個研究[10, 11, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 PTS 發生率的差異無統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.49，1.09），P=0.13］（表 3）。
2.4.2 中重度 PTS 發生率
共納入 3 個研究[10, 11, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CDT+AC 組中重度 PTS 發生率低于 AC 組［RR=0.70，95%CI（0.53，0.92），P=0.01］（表 3）。
2.4.3 髂股靜脈通暢率
共納入 2 個研究[9, 10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組和對照組的髂股靜脈通暢率的差異無統計學意義［RR=2.57，95%CI（0.59，11.24），P=0.21］（表 3）。
2.4.4 出血事件發生率
共納入 4 個研究[9-11, 13]。隨機效應模型分析 Meta 分析結果顯示：試驗組與對照組的出血事件發生率的差異無統計學意義［RR=2.03，95%CI（0.50，8.28），P=0.32］（表 3）。
2.4.5 嚴重出血事件發生率
共納入 4 個研究[9-11, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組與對照組的嚴重出血事件發生率差異無統計學意義［RR=1.77，95%CI（0.91，3.42），P=0.09］（表 3）。
2.4.6 VTE 復發率
共納入 2 個研究[10, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組與對照組的 VTE 復發率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.42，2.36），P=0.99］（表 3）。
表3
導管溶栓與抗凝治療比較治療深靜脈血栓 Meta 分析結果匯總表
3 討論
DVT 的一線治療策略是 AC 治療，但 AC 主要是經外周靜脈或皮下應用抗凝藥物，抑制體內凝血過程中的一些環節，制止血栓形成和蔓延，目的是為了預防 PE 發生，但對已經形成的血栓無法起到治療作用。單純 AC 治療患者，血管再通方式大部分為機化再通甚至部分再通，血管再通時間長，血栓對靜脈瓣膜的損傷大，殘余血栓導致長期的靜脈回流受阻，最終導致 PTS[1, 2, 14]。因此有學者提出了“open-vein hypothesis”，認為早期開通靜脈可以快速緩解靜脈流出阻塞，維持瓣膜功能，并預防靜脈高壓，從而預防 PTS 的發生。CDT 是在超聲引導下行血管介入操作經腘靜脈把溶栓導管輸送到血栓形成部位，經導管直接灌注溶栓藥物至血栓形成部位，激活纖溶酶原（特別是血栓內的纖溶酶原）轉變為纖溶酶而溶解纖維蛋白，及時清除靜脈中的血栓負荷使血管快速再通從而降低隨后的 PTS 風險，但血管介入操作也可能帶來穿刺部位的出血、感染、神經損傷等一系列并發癥。有研究顯示 CDT 使 PTS 的發生率下降了 28%，相關的系統評價也對 CDT 預防 PTS 的效果給予了肯定，認為 CDT 能夠增加髂股靜脈的遠期通暢性并使 DVT 患者的 PTS 發生率降低 1/3[15]，但上述文章也強調了由 CDT 帶來的額外出血風險。2016 年美國胸科醫師協會發布的 VTE 抗栓治療指南把 CDT 治療 DVT 的推薦等級由ⅡB 級修改為ⅡC 級，也說明了這一觀點[16]。也有研究認為 CDT 對預防 PTS 發生無額外優勢，而且會增加嚴重出血事件的概率。鑒于此，關于 CDT 治療的療效和安全性仍然存在爭議。
本 Meta 分析共納入了 5 個 RCT，結果顯示與對照組相比，CDT 并不能降低 PTS 發生率，但能降低中重度 PTS 的發生，這與 ATTRACT 試驗的結果一致，但在文中也并未對此做出合理的解釋，仔細對比 ATTRACT 和 CaVenT 的試驗設計方案和過程，最大的不同是 ATTRACT 試驗組進行了大量額外的血管內介入操作（297/336 vs. 39/90），這可能是中重度 PTS 發生率下降的原因，因為不論是血栓抽吸，還是支架、球囊的置入對中重度 PTS 的發生都具有預防和治療作用[17-19]，但額外的血管內操作會導致血管內膜的損傷和靜脈瓣膜的破壞。本研究顯示，CDT 組髂股靜脈通暢率及 VTE 復發率與 AC 組無統計學差異，表明導管溶栓和早期開通靜脈對靜脈功能的保存及恢復的效果還需要進一步的研究。
CDT 組出血事件發生率、嚴重出血事件發生率與 AC 組無統計學差異，這可歸功于血管內介入技術的進步，因 2009 年 CaVenT 試驗 10 例出血事件中 6 例是穿刺部位的出血[20]，而 2012 年研究中沒有提到額外的 CDT 相關出血。關于其他的相關并發癥，納入研究中除 Enden 等[10]中提及了與穿刺相關的 2 例暫時性周圍神經功能障礙和 1 例穿刺部位的感染外，其他文獻均未提及。
本研究的局限性：① 僅納入了中、英研究，可能存在文獻收錄不全及潛在的語種偏倚；② 納入研究較少，僅 5 篇文獻，989 例患者，可能存在檢驗效能不足；③ 各研究實驗組除實施了 CDT 外均進行了不同程度的血管內介入操作，可能存在實施偏倚；④ 因為不良事件結果往往沒有報道，這可能會導致潛在的發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示 CDT 并不能降低患者的 PTS 發生率和 VTE 復發率，不能提高患者髂股靜脈的遠期通暢率，但對于中重度 PTS 的發生有預防作用。對于 CDT 療效與安全性，需要更多大樣本的隨機對照試驗來進一步評估。
深靜脈血栓形成（DVT）在普通人群中的發病率超過 0.1%，高危人群中發病率超過 1%。由于血栓對靜脈瓣膜的損傷，殘余血栓導致靜脈回流長期受阻，出現瓣膜反流、靜脈高血壓和靜脈血流回流障礙[1, 2]，最終患者出現腫脹、疼痛、沉重感、色素沉著和皮膚潰瘍等一系列臨床癥狀和體征稱為血栓后綜合征（PTS）。PTS 發生率在 DVT 患者中高達 20%～50%[3]，造成患者的生活質量和生產力下降，給患者帶來巨大的醫療負擔。在美國，PTS 患者平均每年治療費用估計為 7 000 美元，每年因為 PTS 累計損失 200 萬個工作日[4, 5]；加拿大的一個前瞻性研究提示 PTS 患者的醫療費用比未患 PTS 的患者高出 35%～45%[6]。另有研究顯示，與骨關節炎、慢性肺病和心絞痛相比，PTS 對生活質量下降具有更顯著影響[7]，PTS 是影響 DVT 患者生活質量的主要決定因素，其對生活質量的不利影響隨著 PTS 嚴重程度而增加[8]。
有學者認為經導管輸注溶栓藥物（CDT）可加速溶解血栓及時清除 DVT 中的血栓負荷，立即緩解靜脈流出阻塞、維持瓣膜功能、預防靜脈高壓，從而降低隨后的 PTS 風險，但目前 CDT 療效大小尚無統一結論。本研究旨在采用系統評價和 Meta 分析方法，對 CDT 和單純抗凝（AC）治療 DVT 的有效性和安全性進行綜合評價，為臨床治療提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為 DVT 的患者，年齡大于 18 歲，不限性別、種族、地域。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 CDT+AC；對照組采用 AC。兩組除以上干預措施外，均可使用或不使用彈力襪。
1.1.4 結局指標
① PTS 發生率：Villalta 量表評分≥5 分；② 中重度 PTS 發生率：Villalta 量表評分≥10 分；③ 出血事件發生率；④ 嚴重出血事件發生率；⑤ VTE 復發率；⑥ 髂股靜脈通暢率：靜脈造影或 B 超顯示髂股靜脈通暢人數除以總人數的比例。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文的文獻；④ 數據缺失聯系原作者仍無法獲得相關數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于 CDT 與 AC 比較治療 DVT 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 3 月。同時檢索會議及學位論文，并追溯相關文獻的參考文獻以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：導管溶栓、血管內介入、深靜脈血栓形成、抗凝治療；英文檢索詞包括：catheter-directed thrombolysis、percutaneous endovenous intervention、deep vein thrombosis。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 564 篇，經逐層篩選后，最終納入 5 個 RCTs[9-13]，共 989 例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 PTS 的發生率
共納入 3 個研究[10, 11, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 PTS 發生率的差異無統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.49，1.09），P=0.13］（表 3）。
2.4.2 中重度 PTS 發生率
共納入 3 個研究[10, 11, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CDT+AC 組中重度 PTS 發生率低于 AC 組［RR=0.70，95%CI（0.53，0.92），P=0.01］（表 3）。
2.4.3 髂股靜脈通暢率
共納入 2 個研究[9, 10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組和對照組的髂股靜脈通暢率的差異無統計學意義［RR=2.57，95%CI（0.59，11.24），P=0.21］（表 3）。
2.4.4 出血事件發生率
共納入 4 個研究[9-11, 13]。隨機效應模型分析 Meta 分析結果顯示：試驗組與對照組的出血事件發生率的差異無統計學意義［RR=2.03，95%CI（0.50，8.28），P=0.32］（表 3）。
2.4.5 嚴重出血事件發生率
共納入 4 個研究[9-11, 13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組與對照組的嚴重出血事件發生率差異無統計學意義［RR=1.77，95%CI（0.91，3.42），P=0.09］（表 3）。
2.4.6 VTE 復發率
共納入 2 個研究[10, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組與對照組的 VTE 復發率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.42，2.36），P=0.99］（表 3）。
表3
導管溶栓與抗凝治療比較治療深靜脈血栓 Meta 分析結果匯總表
3 討論
DVT 的一線治療策略是 AC 治療，但 AC 主要是經外周靜脈或皮下應用抗凝藥物，抑制體內凝血過程中的一些環節，制止血栓形成和蔓延，目的是為了預防 PE 發生，但對已經形成的血栓無法起到治療作用。單純 AC 治療患者，血管再通方式大部分為機化再通甚至部分再通，血管再通時間長，血栓對靜脈瓣膜的損傷大，殘余血栓導致長期的靜脈回流受阻，最終導致 PTS[1, 2, 14]。因此有學者提出了“open-vein hypothesis”，認為早期開通靜脈可以快速緩解靜脈流出阻塞，維持瓣膜功能，并預防靜脈高壓，從而預防 PTS 的發生。CDT 是在超聲引導下行血管介入操作經腘靜脈把溶栓導管輸送到血栓形成部位，經導管直接灌注溶栓藥物至血栓形成部位，激活纖溶酶原（特別是血栓內的纖溶酶原）轉變為纖溶酶而溶解纖維蛋白，及時清除靜脈中的血栓負荷使血管快速再通從而降低隨后的 PTS 風險，但血管介入操作也可能帶來穿刺部位的出血、感染、神經損傷等一系列并發癥。有研究顯示 CDT 使 PTS 的發生率下降了 28%，相關的系統評價也對 CDT 預防 PTS 的效果給予了肯定，認為 CDT 能夠增加髂股靜脈的遠期通暢性并使 DVT 患者的 PTS 發生率降低 1/3[15]，但上述文章也強調了由 CDT 帶來的額外出血風險。2016 年美國胸科醫師協會發布的 VTE 抗栓治療指南把 CDT 治療 DVT 的推薦等級由ⅡB 級修改為ⅡC 級，也說明了這一觀點[16]。也有研究認為 CDT 對預防 PTS 發生無額外優勢，而且會增加嚴重出血事件的概率。鑒于此，關于 CDT 治療的療效和安全性仍然存在爭議。
本 Meta 分析共納入了 5 個 RCT，結果顯示與對照組相比，CDT 并不能降低 PTS 發生率，但能降低中重度 PTS 的發生，這與 ATTRACT 試驗的結果一致，但在文中也并未對此做出合理的解釋，仔細對比 ATTRACT 和 CaVenT 的試驗設計方案和過程，最大的不同是 ATTRACT 試驗組進行了大量額外的血管內介入操作（297/336 vs. 39/90），這可能是中重度 PTS 發生率下降的原因，因為不論是血栓抽吸，還是支架、球囊的置入對中重度 PTS 的發生都具有預防和治療作用[17-19]，但額外的血管內操作會導致血管內膜的損傷和靜脈瓣膜的破壞。本研究顯示，CDT 組髂股靜脈通暢率及 VTE 復發率與 AC 組無統計學差異，表明導管溶栓和早期開通靜脈對靜脈功能的保存及恢復的效果還需要進一步的研究。
CDT 組出血事件發生率、嚴重出血事件發生率與 AC 組無統計學差異，這可歸功于血管內介入技術的進步，因 2009 年 CaVenT 試驗 10 例出血事件中 6 例是穿刺部位的出血[20]，而 2012 年研究中沒有提到額外的 CDT 相關出血。關于其他的相關并發癥，納入研究中除 Enden 等[10]中提及了與穿刺相關的 2 例暫時性周圍神經功能障礙和 1 例穿刺部位的感染外，其他文獻均未提及。
本研究的局限性：① 僅納入了中、英研究，可能存在文獻收錄不全及潛在的語種偏倚；② 納入研究較少，僅 5 篇文獻，989 例患者，可能存在檢驗效能不足；③ 各研究實驗組除實施了 CDT 外均進行了不同程度的血管內介入操作，可能存在實施偏倚；④ 因為不良事件結果往往沒有報道，這可能會導致潛在的發表偏倚。
綜上所述，當前證據顯示 CDT 并不能降低患者的 PTS 發生率和 VTE 復發率，不能提高患者髂股靜脈的遠期通暢率，但對于中重度 PTS 的發生有預防作用。對于 CDT 療效與安全性，需要更多大樣本的隨機對照試驗來進一步評估。
