引用本文： 李燕星, 劉媛, 陳喆, 李璐. 中藥方劑聯合化療與單純化療比較對卵巢癌影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(9): 958-963. doi: 10.7507/1672-2531.201712097 復制
卵巢癌（ovarian cancer）是婦科最常見的惡性腫瘤疾病之一，致死率占婦科腫瘤的首位。其中上皮型卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）約占 90%，是婦科腫瘤中病死率最高的疾病，5 年生存率僅為 30%～40%[1-4]。
卵巢癌早期癥狀不明顯，多數患者在出現臨床癥狀時就已發生轉移，約 60%～70% 患者就診時已為臨床晚期[5]，一旦確診，基本治療方案為腫瘤細胞減滅術并輔以放化療。雖初始治療后可達到緩解，但多數會在 2～3 年內復發和進展，最終會因出現化療耐藥，缺乏有效治療手段而死亡[6]。手術及放化療屬中醫攻伐之道，對于人體正氣均有不同程度的損傷，其中化療雖療效明顯，但同時伴隨著各種毒副作用，在一定程度上影響了患者生理及心理健康，當毒副作用嚴重時會對患者的繼續治療產生巨大的阻礙。近年來，中醫在輔助減輕化療毒副作用、增強化療療效方面的效果也被逐漸認可，中西醫結合治療卵巢癌的療法也在臨床上逐步開展應用。中醫理論認為卵巢癌屬疾病發展中“正虛邪實，陰陽失衡”的一個過程，需臨癥明辨虛實，調整陰陽，確定攻補治療原則[7]。故本研究旨在對中藥方劑聯合化療與單純化療比較治療卵巢癌的隨機對照試驗進行系統評價，以期提高乳腺癌患者生活質量和選擇卵巢癌治療方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為卵巢癌的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用中藥口服聯合化療治療；對照組采用單純化療治療。化療方案包括紫杉醇+卡鉑、紫杉醇+順鉑和環磷酰胺+阿霉素+順鉑，除中藥治療外，其他治療在兩組間一致。中藥治療為任何中藥方劑，中藥種類和劑量不限。
1.1.4 結局指標
中醫證侯改善情況、瘤體變化、體力狀況評分變化、腫瘤標記物改變、骨髓抑制情況及消化道不良反應。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 試驗組采用非中藥方劑內服者，如中成藥制劑、中藥提取物注射液及中藥外敷；④ 療效指標不明確，報告數據無法提取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data 和 PubMed 數據庫，搜集中藥方劑聯合化療與單純化療比較治療卵巢癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 3 月 31 日。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：卵巢癌、中醫、中西醫、中藥、中草藥；英文檢索詞包括：Chinese Medicine、traditional Chinese、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、ovarian cancer、chemotherapy、randomized controlled trial。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與該研究作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括性別、年齡均值和標準差等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所包含的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[8]。
1.5 統計方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[9]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 636 篇，經逐層篩選后，最終納入 13 個 RCT[10-22]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析
2.3.1 中醫癥候改善情況
共納入 9 個研究[10-16, 18, 20]，其中中藥聯合化療組 202 例，單純化療組 199 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異具有統計學意義［RR=1.72，95%CI（1.46，2.03），P<0.000 01］，提示中藥方劑聯合化療在中醫癥候改善情況方面優于單純化療組（圖 2）。
圖2
中藥聯合化療組與單純化療治療卵巢癌中醫證候有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 瘤體變化總有效率
共納入 7 個研究[11, 13, 15, 16, 19, 21, 22]，其中中藥聯合化療組 215 例，單純化療組 214 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異具有統計學意義［RR=1.40，95%CI（1.21，1.63），P<0.000 01］，提示中藥方劑聯合化療在瘤體變化總有效率方面優于單純化療組（圖 3）。
圖3
中藥聯合化療組與單純化療治療卵巢癌瘤體變化總有效率比較的 Meta 分析
2.3.3 體力評分變化
共納入 8 個研究[10, 12-16, 17, 21]，其中中藥聯合化療 191 例，單純化療組 190 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異具有統計學意義［MD=9.19，95%CI（5.89，12.48），P<0.000 01］，提示中藥方劑聯合化療在體力評分變化方面優于單純化療組（圖 4）。
圖4
中藥聯合化療組與單純化療治療卵巢癌體力評分變化比較的 Meta 分析
2.3.4 其他指標
血清 CA125 水平雖然不能作為診斷卵巢癌的一個標志，但在卵巢癌中廣泛作為輔助的診斷依據及對于療效及復發情況的評價的一個數值[23]。表 3 結果顯示，中藥方劑聯合化療在降低血清 CA125 水平方面優于單純化療［MD=–18.00，95%（–20.62，–15.38），P<0.000 01］。化療的副作用主要表現在骨髓抑制和消化道不良反應方面，表 3 結果顯示，中藥方劑聯合化療組在白細胞減少發生率［RR=0.67，95%CI（0.58，0.77），P<0.000 01］、粒細胞減少發生率［RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P<0.000 1］、血小板減少發生率［RR=0.55，95%CI（0.45，0.69），P<0.000 01］、消化道不良反應發生率［RR=0.66，95%CI（0.50，0.87），P=0.004］方面均優于單純化療組。
表3
中藥聯合化療組與單純化療比較治療卵巢癌的其他指標的 Meta 分析結果
3 討論
卵巢癌的發病率略低于宮頸癌和子宮內膜癌，但其死亡率卻高居首位。由于卵巢癌早期癥狀不明顯、患者難以察覺，發現時大多已是晚期，預后差，對女性生命健康造成了嚴重威脅。目前卵巢癌的基本治療方案為腫瘤減滅術并輔以化療。但由于缺乏特效藥，目前約有 70% 的卵巢癌患者在治療后 2 年之內會再度復發，而一旦復發不論是手術或是化療，往往都難以奏效。
本研究采用 Meta 分析方法，納入 14 個 RCT 進行系統評價發現：① 中藥方劑聯合化療組的中醫證候有效率、瘤體變化總有效率、體力評分變化及腫瘤標志物療效均優于單純化療組，提示中藥方劑對于化療可能具有增效作用。② 中藥方劑聯合化療組的骨髓抑制發生率、消化道不良反應發生率均低于單純化療組，提示中藥方劑對于化療的副作用具有減毒作用。本研究證明中醫治療通過調整機體的陰陽平衡狀態，“扶正固本”增強體質，對輔助患者延長其生存期及提高生活質量方面起到了一定的效果，具有一定的臨床參考價值。但中藥聯合化療的增效減毒機制尚需進一步深入研究。
本研究存在的局限性：① 納入研究質量不高，大多數研究者并未對具體隨機方法進行描述、未提及分配隱藏、未提及盲法，會嚴重影響研究的結論。② 所納入研究的中藥為復方，平均包括 5～10 種單藥，其療效不僅受不同單藥性質，還會受到配伍關系的影響，故本研究結果僅代表中藥復方這種治療方案，不能代表每一個復方的治療效果，也不能將本研究結果直接用于臨床。因此建議在中藥臨床設計研究中應注意考慮上述幾點，盡量減少偏倚的產生，確保組間的可比性，提高設計的有效性和臨床研究的質量。
綜上所述，現有證據表明，中藥方劑聯合化療已顯示出比單純應用化療治療的有效性和安全性。希望將來能開展更多高質量 RCT，使中醫聯合化療的治療方案獲得更多科學可靠的證據，指導臨床，讓患者獲益。
卵巢癌（ovarian cancer）是婦科最常見的惡性腫瘤疾病之一，致死率占婦科腫瘤的首位。其中上皮型卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）約占 90%，是婦科腫瘤中病死率最高的疾病，5 年生存率僅為 30%～40%[1-4]。
卵巢癌早期癥狀不明顯，多數患者在出現臨床癥狀時就已發生轉移，約 60%～70% 患者就診時已為臨床晚期[5]，一旦確診，基本治療方案為腫瘤細胞減滅術并輔以放化療。雖初始治療后可達到緩解，但多數會在 2～3 年內復發和進展，最終會因出現化療耐藥，缺乏有效治療手段而死亡[6]。手術及放化療屬中醫攻伐之道，對于人體正氣均有不同程度的損傷，其中化療雖療效明顯，但同時伴隨著各種毒副作用，在一定程度上影響了患者生理及心理健康，當毒副作用嚴重時會對患者的繼續治療產生巨大的阻礙。近年來，中醫在輔助減輕化療毒副作用、增強化療療效方面的效果也被逐漸認可，中西醫結合治療卵巢癌的療法也在臨床上逐步開展應用。中醫理論認為卵巢癌屬疾病發展中“正虛邪實，陰陽失衡”的一個過程，需臨癥明辨虛實，調整陰陽，確定攻補治療原則[7]。故本研究旨在對中藥方劑聯合化療與單純化療比較治療卵巢癌的隨機對照試驗進行系統評價，以期提高乳腺癌患者生活質量和選擇卵巢癌治療方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為卵巢癌的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用中藥口服聯合化療治療；對照組采用單純化療治療。化療方案包括紫杉醇+卡鉑、紫杉醇+順鉑和環磷酰胺+阿霉素+順鉑，除中藥治療外，其他治療在兩組間一致。中藥治療為任何中藥方劑，中藥種類和劑量不限。
1.1.4 結局指標
中醫證侯改善情況、瘤體變化、體力狀況評分變化、腫瘤標記物改變、骨髓抑制情況及消化道不良反應。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 試驗組采用非中藥方劑內服者，如中成藥制劑、中藥提取物注射液及中藥外敷；④ 療效指標不明確，報告數據無法提取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data 和 PubMed 數據庫，搜集中藥方劑聯合化療與單純化療比較治療卵巢癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2018 年 3 月 31 日。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：卵巢癌、中醫、中西醫、中藥、中草藥；英文檢索詞包括：Chinese Medicine、traditional Chinese、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、ovarian cancer、chemotherapy、randomized controlled trial。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與該研究作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括性別、年齡均值和標準差等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所包含的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[8]。
1.5 統計方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[9]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 636 篇，經逐層篩選后，最終納入 13 個 RCT[10-22]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析
2.3.1 中醫癥候改善情況
共納入 9 個研究[10-16, 18, 20]，其中中藥聯合化療組 202 例，單純化療組 199 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異具有統計學意義［RR=1.72，95%CI（1.46，2.03），P<0.000 01］，提示中藥方劑聯合化療在中醫癥候改善情況方面優于單純化療組（圖 2）。
圖2
中藥聯合化療組與單純化療治療卵巢癌中醫證候有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 瘤體變化總有效率
共納入 7 個研究[11, 13, 15, 16, 19, 21, 22]，其中中藥聯合化療組 215 例，單純化療組 214 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異具有統計學意義［RR=1.40，95%CI（1.21，1.63），P<0.000 01］，提示中藥方劑聯合化療在瘤體變化總有效率方面優于單純化療組（圖 3）。
圖3
中藥聯合化療組與單純化療治療卵巢癌瘤體變化總有效率比較的 Meta 分析
2.3.3 體力評分變化
共納入 8 個研究[10, 12-16, 17, 21]，其中中藥聯合化療 191 例，單純化療組 190 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異具有統計學意義［MD=9.19，95%CI（5.89，12.48），P<0.000 01］，提示中藥方劑聯合化療在體力評分變化方面優于單純化療組（圖 4）。
圖4
中藥聯合化療組與單純化療治療卵巢癌體力評分變化比較的 Meta 分析
2.3.4 其他指標
血清 CA125 水平雖然不能作為診斷卵巢癌的一個標志，但在卵巢癌中廣泛作為輔助的診斷依據及對于療效及復發情況的評價的一個數值[23]。表 3 結果顯示，中藥方劑聯合化療在降低血清 CA125 水平方面優于單純化療［MD=–18.00，95%（–20.62，–15.38），P<0.000 01］。化療的副作用主要表現在骨髓抑制和消化道不良反應方面，表 3 結果顯示，中藥方劑聯合化療組在白細胞減少發生率［RR=0.67，95%CI（0.58，0.77），P<0.000 01］、粒細胞減少發生率［RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P<0.000 1］、血小板減少發生率［RR=0.55，95%CI（0.45，0.69），P<0.000 01］、消化道不良反應發生率［RR=0.66，95%CI（0.50，0.87），P=0.004］方面均優于單純化療組。
表3
中藥聯合化療組與單純化療比較治療卵巢癌的其他指標的 Meta 分析結果
3 討論
卵巢癌的發病率略低于宮頸癌和子宮內膜癌，但其死亡率卻高居首位。由于卵巢癌早期癥狀不明顯、患者難以察覺，發現時大多已是晚期，預后差，對女性生命健康造成了嚴重威脅。目前卵巢癌的基本治療方案為腫瘤減滅術并輔以化療。但由于缺乏特效藥，目前約有 70% 的卵巢癌患者在治療后 2 年之內會再度復發，而一旦復發不論是手術或是化療，往往都難以奏效。
本研究采用 Meta 分析方法，納入 14 個 RCT 進行系統評價發現：① 中藥方劑聯合化療組的中醫證候有效率、瘤體變化總有效率、體力評分變化及腫瘤標志物療效均優于單純化療組，提示中藥方劑對于化療可能具有增效作用。② 中藥方劑聯合化療組的骨髓抑制發生率、消化道不良反應發生率均低于單純化療組，提示中藥方劑對于化療的副作用具有減毒作用。本研究證明中醫治療通過調整機體的陰陽平衡狀態，“扶正固本”增強體質，對輔助患者延長其生存期及提高生活質量方面起到了一定的效果，具有一定的臨床參考價值。但中藥聯合化療的增效減毒機制尚需進一步深入研究。
本研究存在的局限性：① 納入研究質量不高，大多數研究者并未對具體隨機方法進行描述、未提及分配隱藏、未提及盲法，會嚴重影響研究的結論。② 所納入研究的中藥為復方，平均包括 5～10 種單藥，其療效不僅受不同單藥性質，還會受到配伍關系的影響，故本研究結果僅代表中藥復方這種治療方案，不能代表每一個復方的治療效果，也不能將本研究結果直接用于臨床。因此建議在中藥臨床設計研究中應注意考慮上述幾點，盡量減少偏倚的產生，確保組間的可比性，提高設計的有效性和臨床研究的質量。
綜上所述，現有證據表明，中藥方劑聯合化療已顯示出比單純應用化療治療的有效性和安全性。希望將來能開展更多高質量 RCT，使中醫聯合化療的治療方案獲得更多科學可靠的證據，指導臨床，讓患者獲益。
