引用本文： 梅曉鳳, 趙雪, 王云云, 王利, 曹虹. 多成分非藥物干預用于輕度認知功能障礙效果的 meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(2): 180-188. doi: 10.7507/1672-2531.201803015 復制
目前，人口老齡化已經成為國際上普遍關注的社會問題，老年人的健康問題是國內外學者研究的熱點。癡呆（dementia）是繼心血管血管病、腦血管病和癌癥后危害老年人健康的第四大“殺手”[1]。據統計，2010 年世界范圍內癡呆患者約 3 560 萬，且每二十年將會翻一番。預計到 2030 年全球老年癡呆患者人口將達到 6 570 萬。癡呆已成為一個全球主要的公共健康問題。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和癡呆之間的一種過渡狀態，以患者、知情者主訴或臨床醫師觀察到的認知功能下降，有客觀評定依據的認知損傷但日常生活能力保持完整，尚未達到癡呆診斷標準為臨床特征[2]。有研究顯示一年內由 MCI 狀態到阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）的轉化率為 10.2%～33.6%[3]。對 MCI 進行早期診斷和早期干預可促進認知功能恢復，降低 MCI 患者的癡呆轉化率，從而降低癡呆的發病率。目前沒有證據顯示藥物干預能有效改善 MCI 患者認知功能或延緩 MCI 狀態向癡呆的轉化，故 MCI 患者的非藥物干預成為臨床關注的熱點。
多成分非藥物干預（multimodal nonpharmacological interventions，MNPI）是指兩種或兩種以上的非藥物干預措施的結合。MCI 患者的非藥物干預主要包括認知訓練、認知刺激、認知康復、體育鍛煉、團體支持和心理治療干預等。認知訓練是針對特定認知功能（如記憶力、注意力和執行功能等）的一系列標準化任務訓練指導，目的在于通過重復和結構化的任務訓練維持和改善特定認知功能；認知刺激指以小組活動的非特定方式增強認知和社會功能，如討論、參加休閑活動、結構化的現實導向和回憶等；認知康復指充分評估患者認知功能損害，以患者或家屬需求為目標，制定個體化的、以特定日常生活活動為中心的康復計劃以更好地管理日常生活活動[4]。體育鍛煉主要包括有氧運動、耐力訓練、抗阻運動和太極等。體育鍛煉對神經系統的作用涉及多個方面：包括增加海馬體中灰質體積，促進神經營養因子的釋放[5, 6]，提高關鍵腦區之間的功能連接[7]。團體支持主要包括情感支持、同伴支持和健康教育等[8]。心理干預治療指針對 MCI 患者常見的神經精神癥狀，如焦慮和抑郁，采用心理治療技術，包括放松訓練、正念療法和減壓療法等[9]。由于 MCI 患者的認知可塑性和學習潛能保持相對完整，近年來國內外已有一些研究結果顯示 MNPI 對于 MCI 患者存在積極作用[10, 11]，但尚無相關系統評價。因此我們擬納入國內外關于 MNPI 干預 MCI 患者的相關研究，對 MNPI 能否改善 MCI 患者的認知功能及降低 MCI 患者癡呆轉化率進行 meta 分析，以期為 MNPI 的臨床應用提供可靠證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入標準：被確診為 MCI 的患者。本研究納入符合不同 MCI 診斷標準患者，但要求其必須滿足最基本標準：認知功能下降但未達到癡呆診斷標準，日常生活能力總體正常。排除標準：① 研究對象混合了 MCI 患者、癡呆患者、健康老年人，但未提供 MCI 患者單獨的數據分析者；② 由繼發性原因引起的認知功能損害的患者。包括藥物或酒精依賴所致的認知功能損害，嚴重腦部器質性病變所致認知障礙，精神障礙性疾病，以及存在精神分裂癥、情緒障礙等精神障礙疾病的認知功能損害患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 MNPI，主要包括以下幾種非藥物干預的結合：以認知為基礎的干預（認知訓練、認知刺激和認知康復），體育鍛煉，心理治療干預，團體支持。對照組采用空白對照、安慰劑或常規健康教育。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 總體認知功能：采用總體認知功能篩查量表，包括簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）、阿爾茨海默病評估量表認知量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognition subscale，ADAS-cog）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）等。② 癡呆發生率：試驗組和對照組發生癡呆的患者比例。次要結局指標：① 日常生活能力：用以評價 MCI 患者日常生活能力的改善，包括日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）、癡呆癥狀功能等級評分量表（functional rating scale of symptoms of dementia，FRSSD）、拜爾日常生活能力量表（Bayer activities of daily living scale，B-ADL）等。② 生存質量：采用阿爾茨海默病生命質量測評量表（quality of life in Alzheimer’s disease，QOL-AD）、SF-36 生活質量評價量表等。③ 抑郁情緒：采用蒙哥馬利抑郁量表（Montgomery depression rating scale，MADRS）、Beck 抑郁問卷（Beck depression inventory，BDI）、老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 存在明顯數據錯誤的研究；④ 關鍵數據不充分且聯系作者仍無法獲取，或報告數據無法轉換成所需數據格式者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、PsycINFO、Web of Science、CINAHL、VIP、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于 MNPI 治療 MCI 患者的 RCT，檢索時限均為建庫至 2017 年 11 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，同時輔以手工檢索，追溯納入的參考文獻以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：認知訓練、認知干預、護理干預、認知治療、認知康復、認知強化、認知刺激、輕度認知功能障礙、輕度認知功能損害、輕度認知功能減退、MCI；英文檢索詞包括：cognitive training、CT、cognitive intervention、cognitive rehabilitation、cognitive stimulation、cognitive enrichment、cognitive therapy、cognitive retraining、cognitive remediation、mild cognitive impairment、mild cognitive decline、mild cognitive disorder、MCI、MCD、pre-dementia、age associated cognitive decline、cognitive impairment no dementia、AAMI、cognitive decline、CD、CIND、mild neurocognitive disorder、MND、randomized controlled trial、random 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料后交叉核對，如有異議，雙方討論或咨詢第三名研究者的意見解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取相關資料。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組納入病例數，研究對象的疾病情況和診斷標準；③ 干預措施的具體細節，包括干預形式、干預頻率、干預時間及隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊 5.1.0 版推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具對所納入文獻進行偏倚風險評價[12]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。計數資料采用采用風險比（risk ratio，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和 95% 可信區間。對于計量資料，本研究采用每個結局變量干預前后的差值作為主要效應量參數，轉化公式參考文獻[13]。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在核對錄入數據的基礎上進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 5 186 篇，經逐層篩選最終納入 12 個 RCT[10, 11, 14-25]，共 1 359 位 MCI 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 meta 分析結果
2.3.1 整體認知功能
共納入 10 個 RCT[11, 14, 15, 17-22, 24]。4 個 RCT[11, 14, 15, 18]采用了 MMSE 量表。隨機效應模型 meta 分析結果顯示試驗組和對照組在 MMSE 評分上差異無統計學意義［SMD=0.33，95%CI（–0.13，0.78），P=0.16］（圖 2）；6 個 RCT[14, 17, 19, 21, 22, 24]采用 MoCA 量表，隨機效應模型 meta 分析結果顯示試驗組和對照組在 MoCA 評分上差異有統計學意義［SMD=0.52，95%CI（0.38，0.67），P<0.000 01］（圖 2）；2 個研究[15, 20]采用 ADAS-cog 量表，隨機效應模型 meta 分析結果顯示兩組在 ADAS-cog 評分上差異有統計學意義［SMD=1.13，95%CI（0.75，1.51），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
多成分非藥物組與對照組改善總體認知功能療效比較的 meta 分析
2.3.2 AD 發病率
共納入 3 個 RCT[11, 16, 18]，共計 322 例 MCI 患者，固定效應模型 meta 分析結果顯示兩組 AD 發病率的差異無統計學意義［RR=0.27，95%CI（0.06，1.26），P=0.10］（圖 3）。
圖3
多成分非藥物組與對照組 AD 發生率比較的 meta 分析
2.3.3 日常生活能力
共納入 5 個 RCT[10, 14, 22-24]，共計 455 例 MCI 患者。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，兩組日常生活能力差異具有統計學意義［SMD=–0.64，95%CI（–0.83，–0.45），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
多成分非藥物組與對照組日常生活能力比較的 meta 分析
2.3.4 生存質量
共納入 2 個 RCT[15, 24]，共計 105 例 MCI 患者。固定效應模型 meta 分析結果顯示，兩組生存質量的差異具有統計學意義［MD=3.65，95%CI（1.03，6.27），P=0.006］（圖 5）。
圖5
多成分非藥物組與對照組生存質量比較的 meta 分析
2.3.5 抑郁情緒
共納入 2 個 RCT[10, 15]，共計 52 例 MCI 患者。固定效應模型 meta 分析結果顯示，兩組抑郁情緒的差異具有統計學意義［SMD=–0.83，95%CI（–1.41，–0.26），P=0.005］（圖 6）。
圖6
多成分非藥物組與對照組抑郁情緒比較的 meta 分析
3 討論
有研究顯示我國 55 歲及以上社區人群 MCI 患病率為 14.5%，且 MCI 患病率隨年齡增長逐步上升[25]。及時發現和診斷 MCI，并對其進行有效干預以延遲或阻止癡呆的發生發展尤為重要。有研究顯示對 75 歲以上正常老年人進行大腦、機體、社會的聯合刺激更能降低癡呆風險[26]。近年來，針對 MCI 患者的包含認知干預、體育鍛煉、團體支持、心理治療干預的 MNPI，作為一種整體全面的康復策略受到研究者們的青睞。然而 MNPI 能否改善 MCI 患者認知功能，降低 MCI 患者的癡呆轉化率目前尚無一致結論。本 meta 分析納入了 12 個 RCT，共計 1 359 位 MCI 患者，結果顯示 MNPI 有助于改善 MCI 患者整體認知功能，且在提高日常生活能力、改善生存質量、緩解抑郁情緒方面亦優于對照組，差異均具有統計學意義；但在降低 MCI 患者的癡呆轉化率方面 MNPI 與對照組差異無統計學意義。
在整體認知功能方面，本研究提示 MoCA 量表和 ADAS-cog 量表評分在 MNPI 組和對照組差異具有統計學意義；而 MMSE 評分兩組無明顯差異。我們分析可能原因為 MMSE 量表的評分為非線性的[27]，具有明顯的天花板效應[28, 29]。在日常生活能力方面，MNPI 不僅提高了 MCI 患者認知功能，且對患者日常生活產生積極效應；這與 Olazarán 等[30]的研究結果相似。Olazarán 等[30]的研究提示 MNPI 組對 AD 患者的整體認知功能和 ADL 產生積極效應，患者在執行日常生活活動過程中將會有更少的記憶力或注意力方面的困難；另外通過改善患者抑郁等負性情緒，激發患者自理生活的欲望和信心，從而提高了其生活能力。在抑郁情緒方面，有研究表明老年抑郁與認知功能減退具有一定的相關性，認知功能減退可導致患者抑郁[31]；且抑郁是 MCI 和癡呆的危險因素[32]。本研究結果顯示 MNPI 能緩解 MCI 患者抑郁情緒，認知功能改善加之心理支持的干預使患者的情緒和認知功能進入良好的循環促進狀態。在生存質量方面，有研究發現認知障礙老年人的生存質量與日常生活能力成負相關[33]；抑郁情緒會降低患者生存質量[34]。本研究結果顯示 MNPI 能提高 MCI 患者生存質量。我們分析一方面是由于提高了患者的日常生活能力，另一方面是由于緩解了患者抑郁情緒，這兩方面均間接提高了生存質量。在 AD 轉化率方面，本研究結果顯示 MNPI 組與對照組的差異無統計學意義，這可能與 MCI 患者人口學特征存在異質性，不同年齡、不同教育水平、不同病情嚴重程度、使用不同的癡呆診斷標準等都會影響 MCI 患者的癡呆轉化率，且不是每個 MCI 患者都會轉化為癡呆。因此尚不能對 MNPI 能否延緩 MCI 患者向癡呆的轉化得出定論，該結局指標仍有待進一步研究。
我們建議未來研究關注以下幾個方面：① 隨訪接受 MNPI 患者的長期效果，關注 MNPI 對 MCI 患者癡呆轉化率的影響。但因為癡呆轉化率是一個嚴格的二分類結局指標，因此需要設定更準確的癡呆診斷標準，可以考慮加入更為準確的生物學標記物進行診斷；否則任何一個小的診斷標準變化都可能嚴重影響研究結論。同時在設計和實施試驗的時候對受試者的臨床特征進行充分描述，以提高試驗組和對照組的可比性；② 探索適合 MCI 患者的最佳 MNPI 干預時間、干預頻率和干預形式（采用小組、個體或個體與小組結合）；③ 探索 MNPI 對不同亞型 MCI 患者的效果；④ 探索哪幾種非藥物干預的結合對 MCI 患者最為有效。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，可能存在發表偏倚；② 納入研究的 MNPI 的干預時間、頻率、形式及結局指標測量方法和測量時間不一致，可能對結果產生一定影響；③ 納入研究 MCI 患者診斷標準不一，可能對結果造成一定的偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，MNPI 能改善 MCI 患者的整體認知功能，提高其日常生活能力和生存質量，緩解其抑郁情緒；但在降低 MCI 患者向癡呆轉化方面還有待進一步研究證實。受納入研究質量所限，上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的 RCT 進行驗證。
目前，人口老齡化已經成為國際上普遍關注的社會問題，老年人的健康問題是國內外學者研究的熱點。癡呆（dementia）是繼心血管血管病、腦血管病和癌癥后危害老年人健康的第四大“殺手”[1]。據統計，2010 年世界范圍內癡呆患者約 3 560 萬，且每二十年將會翻一番。預計到 2030 年全球老年癡呆患者人口將達到 6 570 萬。癡呆已成為一個全球主要的公共健康問題。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和癡呆之間的一種過渡狀態，以患者、知情者主訴或臨床醫師觀察到的認知功能下降，有客觀評定依據的認知損傷但日常生活能力保持完整，尚未達到癡呆診斷標準為臨床特征[2]。有研究顯示一年內由 MCI 狀態到阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）的轉化率為 10.2%～33.6%[3]。對 MCI 進行早期診斷和早期干預可促進認知功能恢復，降低 MCI 患者的癡呆轉化率，從而降低癡呆的發病率。目前沒有證據顯示藥物干預能有效改善 MCI 患者認知功能或延緩 MCI 狀態向癡呆的轉化，故 MCI 患者的非藥物干預成為臨床關注的熱點。
多成分非藥物干預（multimodal nonpharmacological interventions，MNPI）是指兩種或兩種以上的非藥物干預措施的結合。MCI 患者的非藥物干預主要包括認知訓練、認知刺激、認知康復、體育鍛煉、團體支持和心理治療干預等。認知訓練是針對特定認知功能（如記憶力、注意力和執行功能等）的一系列標準化任務訓練指導，目的在于通過重復和結構化的任務訓練維持和改善特定認知功能；認知刺激指以小組活動的非特定方式增強認知和社會功能，如討論、參加休閑活動、結構化的現實導向和回憶等；認知康復指充分評估患者認知功能損害，以患者或家屬需求為目標，制定個體化的、以特定日常生活活動為中心的康復計劃以更好地管理日常生活活動[4]。體育鍛煉主要包括有氧運動、耐力訓練、抗阻運動和太極等。體育鍛煉對神經系統的作用涉及多個方面：包括增加海馬體中灰質體積，促進神經營養因子的釋放[5, 6]，提高關鍵腦區之間的功能連接[7]。團體支持主要包括情感支持、同伴支持和健康教育等[8]。心理干預治療指針對 MCI 患者常見的神經精神癥狀，如焦慮和抑郁，采用心理治療技術，包括放松訓練、正念療法和減壓療法等[9]。由于 MCI 患者的認知可塑性和學習潛能保持相對完整，近年來國內外已有一些研究結果顯示 MNPI 對于 MCI 患者存在積極作用[10, 11]，但尚無相關系統評價。因此我們擬納入國內外關于 MNPI 干預 MCI 患者的相關研究，對 MNPI 能否改善 MCI 患者的認知功能及降低 MCI 患者癡呆轉化率進行 meta 分析，以期為 MNPI 的臨床應用提供可靠證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入標準：被確診為 MCI 的患者。本研究納入符合不同 MCI 診斷標準患者，但要求其必須滿足最基本標準：認知功能下降但未達到癡呆診斷標準，日常生活能力總體正常。排除標準：① 研究對象混合了 MCI 患者、癡呆患者、健康老年人，但未提供 MCI 患者單獨的數據分析者；② 由繼發性原因引起的認知功能損害的患者。包括藥物或酒精依賴所致的認知功能損害，嚴重腦部器質性病變所致認知障礙，精神障礙性疾病，以及存在精神分裂癥、情緒障礙等精神障礙疾病的認知功能損害患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 MNPI，主要包括以下幾種非藥物干預的結合：以認知為基礎的干預（認知訓練、認知刺激和認知康復），體育鍛煉，心理治療干預，團體支持。對照組采用空白對照、安慰劑或常規健康教育。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 總體認知功能：采用總體認知功能篩查量表，包括簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）、阿爾茨海默病評估量表認知量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognition subscale，ADAS-cog）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）等。② 癡呆發生率：試驗組和對照組發生癡呆的患者比例。次要結局指標：① 日常生活能力：用以評價 MCI 患者日常生活能力的改善，包括日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）、癡呆癥狀功能等級評分量表（functional rating scale of symptoms of dementia，FRSSD）、拜爾日常生活能力量表（Bayer activities of daily living scale，B-ADL）等。② 生存質量：采用阿爾茨海默病生命質量測評量表（quality of life in Alzheimer’s disease，QOL-AD）、SF-36 生活質量評價量表等。③ 抑郁情緒：采用蒙哥馬利抑郁量表（Montgomery depression rating scale，MADRS）、Beck 抑郁問卷（Beck depression inventory，BDI）、老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）等。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 存在明顯數據錯誤的研究；④ 關鍵數據不充分且聯系作者仍無法獲取，或報告數據無法轉換成所需數據格式者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、PsycINFO、Web of Science、CINAHL、VIP、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于 MNPI 治療 MCI 患者的 RCT，檢索時限均為建庫至 2017 年 11 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，同時輔以手工檢索，追溯納入的參考文獻以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：認知訓練、認知干預、護理干預、認知治療、認知康復、認知強化、認知刺激、輕度認知功能障礙、輕度認知功能損害、輕度認知功能減退、MCI；英文檢索詞包括：cognitive training、CT、cognitive intervention、cognitive rehabilitation、cognitive stimulation、cognitive enrichment、cognitive therapy、cognitive retraining、cognitive remediation、mild cognitive impairment、mild cognitive decline、mild cognitive disorder、MCI、MCD、pre-dementia、age associated cognitive decline、cognitive impairment no dementia、AAMI、cognitive decline、CD、CIND、mild neurocognitive disorder、MND、randomized controlled trial、random 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料后交叉核對，如有異議，雙方討論或咨詢第三名研究者的意見解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。采用自制的資料提取表提取相關資料。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組納入病例數，研究對象的疾病情況和診斷標準；③ 干預措施的具體細節，包括干預形式、干預頻率、干預時間及隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊 5.1.0 版推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具對所納入文獻進行偏倚風險評價[12]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。計數資料采用采用風險比（risk ratio，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和 95% 可信區間。對于計量資料，本研究采用每個結局變量干預前后的差值作為主要效應量參數，轉化公式參考文獻[13]。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在核對錄入數據的基礎上進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 5 186 篇，經逐層篩選最終納入 12 個 RCT[10, 11, 14-25]，共 1 359 位 MCI 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 meta 分析結果
2.3.1 整體認知功能
共納入 10 個 RCT[11, 14, 15, 17-22, 24]。4 個 RCT[11, 14, 15, 18]采用了 MMSE 量表。隨機效應模型 meta 分析結果顯示試驗組和對照組在 MMSE 評分上差異無統計學意義［SMD=0.33，95%CI（–0.13，0.78），P=0.16］（圖 2）；6 個 RCT[14, 17, 19, 21, 22, 24]采用 MoCA 量表，隨機效應模型 meta 分析結果顯示試驗組和對照組在 MoCA 評分上差異有統計學意義［SMD=0.52，95%CI（0.38，0.67），P<0.000 01］（圖 2）；2 個研究[15, 20]采用 ADAS-cog 量表，隨機效應模型 meta 分析結果顯示兩組在 ADAS-cog 評分上差異有統計學意義［SMD=1.13，95%CI（0.75，1.51），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
多成分非藥物組與對照組改善總體認知功能療效比較的 meta 分析
2.3.2 AD 發病率
共納入 3 個 RCT[11, 16, 18]，共計 322 例 MCI 患者，固定效應模型 meta 分析結果顯示兩組 AD 發病率的差異無統計學意義［RR=0.27，95%CI（0.06，1.26），P=0.10］（圖 3）。
圖3
多成分非藥物組與對照組 AD 發生率比較的 meta 分析
2.3.3 日常生活能力
共納入 5 個 RCT[10, 14, 22-24]，共計 455 例 MCI 患者。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，兩組日常生活能力差異具有統計學意義［SMD=–0.64，95%CI（–0.83，–0.45），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
多成分非藥物組與對照組日常生活能力比較的 meta 分析
2.3.4 生存質量
共納入 2 個 RCT[15, 24]，共計 105 例 MCI 患者。固定效應模型 meta 分析結果顯示，兩組生存質量的差異具有統計學意義［MD=3.65，95%CI（1.03，6.27），P=0.006］（圖 5）。
圖5
多成分非藥物組與對照組生存質量比較的 meta 分析
2.3.5 抑郁情緒
共納入 2 個 RCT[10, 15]，共計 52 例 MCI 患者。固定效應模型 meta 分析結果顯示，兩組抑郁情緒的差異具有統計學意義［SMD=–0.83，95%CI（–1.41，–0.26），P=0.005］（圖 6）。
圖6
多成分非藥物組與對照組抑郁情緒比較的 meta 分析
3 討論
有研究顯示我國 55 歲及以上社區人群 MCI 患病率為 14.5%，且 MCI 患病率隨年齡增長逐步上升[25]。及時發現和診斷 MCI，并對其進行有效干預以延遲或阻止癡呆的發生發展尤為重要。有研究顯示對 75 歲以上正常老年人進行大腦、機體、社會的聯合刺激更能降低癡呆風險[26]。近年來，針對 MCI 患者的包含認知干預、體育鍛煉、團體支持、心理治療干預的 MNPI，作為一種整體全面的康復策略受到研究者們的青睞。然而 MNPI 能否改善 MCI 患者認知功能，降低 MCI 患者的癡呆轉化率目前尚無一致結論。本 meta 分析納入了 12 個 RCT，共計 1 359 位 MCI 患者，結果顯示 MNPI 有助于改善 MCI 患者整體認知功能，且在提高日常生活能力、改善生存質量、緩解抑郁情緒方面亦優于對照組，差異均具有統計學意義；但在降低 MCI 患者的癡呆轉化率方面 MNPI 與對照組差異無統計學意義。
在整體認知功能方面，本研究提示 MoCA 量表和 ADAS-cog 量表評分在 MNPI 組和對照組差異具有統計學意義；而 MMSE 評分兩組無明顯差異。我們分析可能原因為 MMSE 量表的評分為非線性的[27]，具有明顯的天花板效應[28, 29]。在日常生活能力方面，MNPI 不僅提高了 MCI 患者認知功能，且對患者日常生活產生積極效應；這與 Olazarán 等[30]的研究結果相似。Olazarán 等[30]的研究提示 MNPI 組對 AD 患者的整體認知功能和 ADL 產生積極效應，患者在執行日常生活活動過程中將會有更少的記憶力或注意力方面的困難；另外通過改善患者抑郁等負性情緒，激發患者自理生活的欲望和信心，從而提高了其生活能力。在抑郁情緒方面，有研究表明老年抑郁與認知功能減退具有一定的相關性，認知功能減退可導致患者抑郁[31]；且抑郁是 MCI 和癡呆的危險因素[32]。本研究結果顯示 MNPI 能緩解 MCI 患者抑郁情緒，認知功能改善加之心理支持的干預使患者的情緒和認知功能進入良好的循環促進狀態。在生存質量方面，有研究發現認知障礙老年人的生存質量與日常生活能力成負相關[33]；抑郁情緒會降低患者生存質量[34]。本研究結果顯示 MNPI 能提高 MCI 患者生存質量。我們分析一方面是由于提高了患者的日常生活能力，另一方面是由于緩解了患者抑郁情緒，這兩方面均間接提高了生存質量。在 AD 轉化率方面，本研究結果顯示 MNPI 組與對照組的差異無統計學意義，這可能與 MCI 患者人口學特征存在異質性，不同年齡、不同教育水平、不同病情嚴重程度、使用不同的癡呆診斷標準等都會影響 MCI 患者的癡呆轉化率，且不是每個 MCI 患者都會轉化為癡呆。因此尚不能對 MNPI 能否延緩 MCI 患者向癡呆的轉化得出定論，該結局指標仍有待進一步研究。
我們建議未來研究關注以下幾個方面：① 隨訪接受 MNPI 患者的長期效果，關注 MNPI 對 MCI 患者癡呆轉化率的影響。但因為癡呆轉化率是一個嚴格的二分類結局指標，因此需要設定更準確的癡呆診斷標準，可以考慮加入更為準確的生物學標記物進行診斷；否則任何一個小的診斷標準變化都可能嚴重影響研究結論。同時在設計和實施試驗的時候對受試者的臨床特征進行充分描述，以提高試驗組和對照組的可比性；② 探索適合 MCI 患者的最佳 MNPI 干預時間、干預頻率和干預形式（采用小組、個體或個體與小組結合）；③ 探索 MNPI 對不同亞型 MCI 患者的效果；④ 探索哪幾種非藥物干預的結合對 MCI 患者最為有效。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，可能存在發表偏倚；② 納入研究的 MNPI 的干預時間、頻率、形式及結局指標測量方法和測量時間不一致，可能對結果產生一定影響；③ 納入研究 MCI 患者診斷標準不一，可能對結果造成一定的偏倚。
綜上所述，當前證據顯示，MNPI 能改善 MCI 患者的整體認知功能，提高其日常生活能力和生存質量，緩解其抑郁情緒；但在降低 MCI 患者向癡呆轉化方面還有待進一步研究證實。受納入研究質量所限，上述結論尚需進一步開展大樣本、高質量的 RCT 進行驗證。
