引用本文： 樊丹旸, 苗婕, 侯玉立, 孫美珍. 抗癲癇藥物對成人骨密度和骨代謝影響的 meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(2): 189-198. doi: 10.7507/1672-2531.201809077 復制
癲癇是常見的神經系統疾病之一，抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）是治療癲癇重要而有效的手段[1-3]。長期使用 AEDs 導致代謝紊亂引起的不良反應已被臨床醫師所重視，其中最重要的是對骨代謝的影響。因為大部分 AEDs 引起的骨代謝紊亂導致患者長期處于亞臨床狀態，可能需要數年時間才表現出來，故明確 AEDs 導致代謝紊亂具有重要意義。已有多項研究表明典型的肝酶誘導劑（enzyme-inducing antiepileptic drugs，EIAEDs）[6-9]，如苯妥英鈉（phenytoin，PTH）、卡馬西平（carbamazepine，CBZ）等，均有降低骨代謝及骨密度的作用，但酶誘導抑制劑丙戊酸（valproic acid，VPA）和新一代 AEDs 對骨代謝及骨密度影響的數據很少且尚無統一定論[1-8]。因此，本研究評價國內外關于 AEDs 與骨密度及骨代謝關系的研究結果，明確兩者之間的聯系，旨在為長期服用 AEDs 的患者預防骨質疏松提供臨床依據，為制定 AEDs 治療中的患者監測、預防和治療骨骼疾病方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有關 AEDs 對成人骨密度和骨代謝影響的橫斷面研究或隊列研究。
1.1.2 研究對象
暴露組：接受 AEDs 單藥治療年齡大于 18 周歲的癲癇患者；對照組：不用藥的健康人群。
1.1.3 暴露因素
是否接受 AEDs 單藥治療。
1.1.4 結局指標
① 骨密度（bone mineral density，BMD）。主要部位包括：腰椎（lumber spine）、股骨頸（neck of femur）、髖骨（total hip）；② 骨代謝指標：25-羥維生素 D3［25-hydroxy vitamin D3，25（OH）D3］和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血鈣（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）、甲狀旁腺素（parathormone，PTH）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法直接提取數據，且通過聯系作者、數據計算等方法仍無法獲得正確數據的研究；④ 接受 AEDs 多藥治療患者；⑤ 腦炎等繼發性癲癇患者；⑥ 伴有其他神經、精神疾病或影響骨代謝疾病（如骨發育不全、成骨不全、佝僂病、甲狀腺疾病、巨人癥、嚴重肝腎疾患等）的患者；⑦ 服用腎上腺皮質激素等影響骨代謝藥物的患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 AEDs 對成人骨密度和骨代謝影響的研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 4 月 1 日。檢索采用自由詞和主題詞相結合方式進行。英文檢索詞包括：epilepsy、antiepileptic drugs、bone mineral density、bone metabolism、bone turnover、osteoporosis 等；中文檢索詞包括：癲癇、抗癲癇藥、骨代謝、骨密度、骨質疏松等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間、研究實施國家及地區、研究類型、樣本量等；② 研究對象的基本特征，包括性別、年齡等；③ 結局指標，包括研究因素種類及統計指標類型等；④ 偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle Ottawa Scale，NOS）評價納入隊列研究的偏倚風險。采用美國衛生保健質量和研究機構量表（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）評價納入橫斷面研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件對所提取的數據進行 meta 分析。由于反應骨代謝的指標和骨密度均為連續性變量，且測量方法及數值單位不盡相同，因此合并后的各效應量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 meta 分析。meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 228 篇，經逐層篩選，最終納入 14 個研究[1-14]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 對腰椎骨密度的影響
共納入 3 篇文獻[1, 2, 6]，包括 6 個研究。其中，CBZ 與對照比較的有 2 個研究[1, 6]，隨機效應模型 meta 分析結果顯示兩組腰椎骨密度差異無統計學意義［SMD=–0.57，95%CI（–1.60，0.47），P=0.29］（圖 2）。VPA 與對照比較的有 3 個研究[1, 2, 6]，隨機效應模型 meta 分析結果顯示，VPA 組腰椎骨密度明顯低于對照組［SMD=–0.39，95%CI（–0.65，–0.13），P=0.003］，其差異有統計學意義（圖 2）。LEV 與對照比較的僅 1 個研究[1]，結果顯示兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.47，95%CI（–1.09，0.14），P=0.13］。
圖2
抗癲癇藥物對腰椎骨密度影響的 meta 分析
2.3.2 對股骨頸骨密度的影響
共納入 3 篇文獻[1, 2, 6]，包括 6 個研究。固定效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ［SMD=–0.71，95%CI（–1.08，–0.33），P=0.0002］及 VPA［SMD=–0.30，95%CI（–0.58，–0.02），P=0.03］組腰椎骨密度明顯低于對照組，其差異有統計學意義（圖 3）。LEV 與對照比較的僅 1 個研究[1]，其結果顯示兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.30，95%CI（–0.90，0.31），P=0.34］。
圖3
抗癲癇藥物對股骨頸骨密度影響的 meta 分析
2.3.3 對髖骨骨密度的影響
共納入 3 篇文獻[1, 2, 6]，包括 6 個研究。其中，CBZ 組與對照組比較的有 2 個研究[1, 6]，固定效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ 組腰椎骨密度明顯低于對照組［SMD=–0.47，95%CI（–0.84，–0.10），P=0.01］（圖 4）。VPA 組與對照組比較的有 3 個研究[1, 2, 6]，固定效應模型 meta 分析結果顯示，兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.19，95%CI（–0.46，–0.09），P=0.19］（圖 4）。LEV 組與對照組比較的僅 1 個研究[1]，其結果顯示兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.18，95%CI（–0.79，0.42），P=0.55］。
圖4
抗癲癇藥物對髖骨骨密度影響的 meta 分析
2.3.4 對甲狀旁腺素的影響
納入 7 篇文獻[2, 4, 8, 9, 11-13]，包括 12 個研究。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ 可增加患者甲狀旁腺素［SMD=0.61，95%CI（0.05，1.16），P=0.03］，其差異有統計學意義，而 VPA［SMD=0.26，95%CI（–0.47，0.99），P=0.48］和 TPM［SMD=2.07，95%CI（–1.42，5.57），P=0.24］對甲狀旁腺素無影響（圖 5）。OXC 與對照比較的僅 1 個研究[11]，結果顯示兩組血甲狀旁腺素的差異無統計學意義［SMD=0.36，95%CI（–0.23，0.95），P=0.23］。
圖5
抗癲癇藥物對甲狀旁腺素影響的 meta 分析
2.3.5 對 25（OH）D3 的影響
共納入 8 篇文獻[2, 4, 9, 11-14]，包括 12 個研究。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ［SMD=–0.25，95%CI（–0.72，0.22），P=0.30］、VPA［SMD=0.08，95%CI（–0.42，0.58），P=0.75］、PHT［SMD=–1.63，95%CI（–3.43，0.16），P=0.08］及 TPM 組［SMD=–0.54，95%CI（–1.59，0.51），P=0.31］的 25（OH）D3 與對照組差異無統計學意義（圖 6）。OXC 組與對照組比較的僅 1 個研究[11]，其結果顯示 OXC 組 25（OH）D3 明顯低于對照組［SMD=–0.67，95%CI（–1.28，–0.05），P=0.03］，其差異有統計學意義。
圖6
抗癲癇藥物對 25（OH）D3 影響的 meta 分析
2.3.6 對血鈣的影響
共納入 11 篇文獻[2-5, 7-9, 10-12, 14]，包括 16 個研究。meta 分析結果顯示，CBZ［SMD=–0.49，95%CI（–0.78，–0.20），P=0.000 8］、LEV［SMD=–0.83，95%CI（–1.15，–0.51），P<0.000 01］及 OXC［SMD=–0.48，95%CI（–0.90，–0.05），P=0.03］可降低患者血鈣水平；而 VPA［SMD=0.09，95%CI（–0.97，1.14），P=0.87］及 TPM［SMD=–1.40，95%CI（–3.10，0.30），P=0.11］對血鈣水平的影響與對照組的差異無統計學意義。PHT 與對照比較的僅 1 個研究[14]，其結果顯示兩組血鈣的差異無統計學意義［SMD=–0.16，95%CI（–0.78，0.46），P=0.61］（表 4）。
表4
抗癲癇藥物對骨代謝標志物影響的 meta 分析結果
2.3.7 對血磷的影響
納入 8 篇文獻[2, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 14]，包括 9 個研究。meta 分析結果顯示，VPA［SMD=–0.26，95%CI（–1.32，0.79），P=0.62］及 TPM［SMD=0.12，95%CI（–0.17，0.41），P=0.42］對血磷的影響與對照組的差異無統計學意義。LEV 與對照比較的僅 1 個研究[5]，其結果顯示其血磷濃度明顯低于對照組［SMD=–11.36，95%CI（–12.97，–9.76），P<0.000 01］。OXC 與對照比較的僅有 1 個研究[7]，其結果顯示兩者血磷濃度差異無統計學意義［SMD=0.05，95%CI（–0.45，0.56），P=0.84］。PHT 與對照比較的也僅 1 個研究[14]，其結果顯示兩組血磷的差異無統計學意義［SMD=–0.49，95%CI（–1.12，0.14），P=0.13］（表 4）。
2.3.8 對 ALP 的影響
共納入 6 篇文獻[2, 4, 5, 7, 8, 12]，包括 7 個研究。VPA 與對照比較的有 3 個研究[6, 8, 12]，隨機效應模型 meta 分析結果顯示，兩組血 ALP 的差異無統計學意義［SMD=1.13，95%CI（–0.15，2.41），P=0.08］。LEV 與對照比較的有 1 個研究[5]，其結果顯示其 ALP 濃度明顯高于對照組［SMD=6.79，95%CI（5.78，7.80），P<0.000 01］。CBZ 與對照比較的有 1 個研究[12]，其結果顯示其 ALP 濃度明顯高于對照組［SMD=1.90，95%CI（1.35，2.44），P<0.000 01］。OXC 與對照比較的有 1 個研究[7]，其結果顯示兩者 ALP 濃度差異無統計學意義［SMD=0，95%CI（–0.51，0.51），P=1.00］。TPM 與對照比較的有 1 個研究[4]，其結果顯示兩者 ALP 濃度差異無統計學意義［SMD=0.12，95%CI（–0.25，0.49），P=0.53］（表 4）。
3 討論
已有研究表明 AEDs 可導致骨礦物質代謝異常從而降低骨密度、增加骨折風險[15-17]。但與使用 AEDs 有關的骨損失在較長時間內并無臨床癥狀，且不容易被發現[18]。許多生化指標異常可能與使用 AEDs 有關，如低鈣血癥、低磷血癥、25（OH）D3 血清水平降低和甲狀旁腺素水平升高等[19]。但目前 AEDs 對癲癇患者骨密度和骨代謝的影響尚無統一說法。本 meta 分析結果顯示：與對照組相比，VPA 可降低腰椎骨密度，CBZ 及 VPA 可降低股骨頸骨密度，CBZ 可降低髖骨骨密度；OXC 可降低 25（OH）D3 濃度，CBZ、LEV、OXC 均可降低血鈣濃度，LEV 可降低血磷濃度，LEV 及 CBZ 可增加血 ALP 濃度，也提示不同 AEDs 可能導致骨代謝產物異常。
不同 AEDs 對骨密度及骨代謝的機制也不盡相同。AEDs 分為酶誘導 AEDs 和非酶誘導 AEDs（nonenzyme-inducing antiepileptic drugs，NEIAEDs）。苯巴比妥（phenobarbital，PB）、PHT 及 CBZ 等作為肝細胞色素 P450 酶的誘導劑，可能會促進維生素 D3 分解、代謝成為非活性代謝物。維生素 D3 以血清 25（OH）D3 的形式存在，其在維持磷和鈣水平以及新陳代謝平衡方面起著至關重要的作用。低 25（OH）D3 濃度導致繼發性甲狀旁腺功能亢進并加速骨質流失，影響鈣和磷的吸收，抑制成骨細胞生長[20]，從而導致骨礦化減少和骨折。PB、PHT 和 CBZ 也被稱為異生素藥物，可激活異生素受體或孕烷 X 受體的核受體。一項研究[21]發現異生素通過激活孕烷 X 受體，上調腎臟中的 25（OH）D3-24-羥化酶，該酶催化 25（OH）D3 轉化為無活性代謝物 24，25-二羥基維生素，而非活性代謝物 1，25-二羥基維生素 D。其他研究[22]發現，孕烷 X 受體的外源性激活并未上調 25（OH）D3-24-羥化酶，但確實增加了其同工酶在肝臟和小腸的表達，這種酶使維生素 D3 轉化為更無活性代謝物。本 meta 分析結果顯示 CBZ、PHT 并未導致 25（OH）D3 降低，與上述研究結論不符，考慮可能因為納入研究數據較少，且不同研究間存在較大異質性的原因。
作為肝酶抑制劑的 VPA，其對骨密度和骨代謝的影響尚無統一定論[2, 3]。長期使用 VPA 可能會增加骨質流失的風險[15]。有研究[13]發現 VPA 通過刺激破骨細胞活性起作用，并可能引起骨形成和再吸收之間的不平衡，導致骨丟失。Cerveny 等[23]提出，VPA 也可能通過激活孕烷 X 受體來干擾骨代謝。有臨床試驗發現 VPA 可影響肢體和器官的形態，提示對骨骼生長和代謝有重要影響[24]。有研究[25, 26]表明 VPA 可能直接影響骨骼的生長。VPA 可能通過組蛋白尾和染色質超乙酰化激活細胞凋亡，直接抑制細胞生長和增殖，但其具體機制尚未明確。本研究結果顯示 VPA 可降低股骨頸及腰椎的骨密度值，與上述研究結果基本一致。本研究還發現 VPA 對髖骨骨密度無明顯影響，這可能因為松質骨的代謝轉換率是皮質骨的 8 倍[27]，故以松質骨為主的 Ward 三角和腰椎是骨質疏松癥檢出的敏感部位有關。
新型 AEDs 被認為具有與老一代 AEDs 相似的療效，但副作用更少，其對骨密度及骨代謝影響的相關研究甚少[28-29]。有研究[30]發現低劑量 LEV 會削弱骨骼縱向生長并增加未成熟大鼠骨折的風險。TPM 可能通過抑制碳酸酐酶導致代謝性酸中毒和腎結石，酸堿失衡加速骨病，可導致 PTH 分泌減少，破壞了鈣吸收、1，25（OH）2D3 合成和破骨細胞活性之間的平衡[31]。本研究結果顯示 TPM 與血 25（OH）D3、血鈣降低及甲狀旁腺素升高均不相關，需更多的研究闡明其機制。Farhat 等[16]結果表明癲癇患兒口服拉莫三嗪、托吡酯后血中 25（OH）D3 明顯降低。佴玉等[32]在使用 CBZ、VPA、LEV 的成人癲癇患者中檢測其腰椎骨密度值和血鈣，發現使用 LEV 的患者骨密度值大于 VPA 及 CBZ，其血鈣值大于 CBZ。
血清中 ALP 由成骨細胞產生，當骨質疏松和骨軟化時可引起血清 ALP 升高。本研究表明，接受 AED 治療的成人患者 ALP 水平顯著升高。雖然血清 ALP 是最常用的反映成骨作用的生化指標，但其水平升高與肝臟或骨骼疾病有關，缺乏組織特異性。未來建議采用骨特異性 ALP 來反映骨轉化過程，進一步研究 AEDs 對骨特異性 ALP 的影響。
本系統評價存在一定局限性：① 納入研究均為觀察性研究，受研究設計類型影響，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② 隨訪時間、藥物劑量和治療時間在部分研究中描述不明確，已描述研究也不完全相同，且由于納入研究數量有限，無法進行亞組分析，可能影響結果準確性；③ 有些重要的混雜因素，如膳食、日光照射量和運動水平未在原始研究中報道，也沒有進行校正；④ 試驗組為癲癇患者，因疾病本身及伴隨癲癇的其他心理障礙對患者骨骼的影響，和健康人群比較，可能會夸大 AEDs 的作用。
綜上所述，當前證據顯示，抗癲癇藥物可能降低成人癲癇患者的骨密度及可影響其骨代謝。受納入研究質量和數量的限制，上述結論尚需更多研究予以驗證。
癲癇是常見的神經系統疾病之一，抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）是治療癲癇重要而有效的手段[1-3]。長期使用 AEDs 導致代謝紊亂引起的不良反應已被臨床醫師所重視，其中最重要的是對骨代謝的影響。因為大部分 AEDs 引起的骨代謝紊亂導致患者長期處于亞臨床狀態，可能需要數年時間才表現出來，故明確 AEDs 導致代謝紊亂具有重要意義。已有多項研究表明典型的肝酶誘導劑（enzyme-inducing antiepileptic drugs，EIAEDs）[6-9]，如苯妥英鈉（phenytoin，PTH）、卡馬西平（carbamazepine，CBZ）等，均有降低骨代謝及骨密度的作用，但酶誘導抑制劑丙戊酸（valproic acid，VPA）和新一代 AEDs 對骨代謝及骨密度影響的數據很少且尚無統一定論[1-8]。因此，本研究評價國內外關于 AEDs 與骨密度及骨代謝關系的研究結果，明確兩者之間的聯系，旨在為長期服用 AEDs 的患者預防骨質疏松提供臨床依據，為制定 AEDs 治療中的患者監測、預防和治療骨骼疾病方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
有關 AEDs 對成人骨密度和骨代謝影響的橫斷面研究或隊列研究。
1.1.2 研究對象
暴露組：接受 AEDs 單藥治療年齡大于 18 周歲的癲癇患者；對照組：不用藥的健康人群。
1.1.3 暴露因素
是否接受 AEDs 單藥治療。
1.1.4 結局指標
① 骨密度（bone mineral density，BMD）。主要部位包括：腰椎（lumber spine）、股骨頸（neck of femur）、髖骨（total hip）；② 骨代謝指標：25-羥維生素 D3［25-hydroxy vitamin D3，25（OH）D3］和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血鈣（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）、甲狀旁腺素（parathormone，PTH）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法直接提取數據，且通過聯系作者、數據計算等方法仍無法獲得正確數據的研究；④ 接受 AEDs 多藥治療患者；⑤ 腦炎等繼發性癲癇患者；⑥ 伴有其他神經、精神疾病或影響骨代謝疾病（如骨發育不全、成骨不全、佝僂病、甲狀腺疾病、巨人癥、嚴重肝腎疾患等）的患者；⑦ 服用腎上腺皮質激素等影響骨代謝藥物的患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CNKI、CBM、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 AEDs 對成人骨密度和骨代謝影響的研究，檢索時限均從建庫至 2018 年 4 月 1 日。檢索采用自由詞和主題詞相結合方式進行。英文檢索詞包括：epilepsy、antiepileptic drugs、bone mineral density、bone metabolism、bone turnover、osteoporosis 等；中文檢索詞包括：癲癇、抗癲癇藥、骨代謝、骨密度、骨質疏松等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表時間、研究實施國家及地區、研究類型、樣本量等；② 研究對象的基本特征，包括性別、年齡等；③ 結局指標，包括研究因素種類及統計指標類型等；④ 偏倚風險評價的相關信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle Ottawa Scale，NOS）評價納入隊列研究的偏倚風險。采用美國衛生保健質量和研究機構量表（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）評價納入橫斷面研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件對所提取的數據進行 meta 分析。由于反應骨代謝的指標和骨密度均為連續性變量，且測量方法及數值單位不盡相同，因此合并后的各效應量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 meta 分析。meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 228 篇，經逐層篩選，最終納入 14 個研究[1-14]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
2.3 meta 分析結果
2.3.1 對腰椎骨密度的影響
共納入 3 篇文獻[1, 2, 6]，包括 6 個研究。其中，CBZ 與對照比較的有 2 個研究[1, 6]，隨機效應模型 meta 分析結果顯示兩組腰椎骨密度差異無統計學意義［SMD=–0.57，95%CI（–1.60，0.47），P=0.29］（圖 2）。VPA 與對照比較的有 3 個研究[1, 2, 6]，隨機效應模型 meta 分析結果顯示，VPA 組腰椎骨密度明顯低于對照組［SMD=–0.39，95%CI（–0.65，–0.13），P=0.003］，其差異有統計學意義（圖 2）。LEV 與對照比較的僅 1 個研究[1]，結果顯示兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.47，95%CI（–1.09，0.14），P=0.13］。
圖2
抗癲癇藥物對腰椎骨密度影響的 meta 分析
2.3.2 對股骨頸骨密度的影響
共納入 3 篇文獻[1, 2, 6]，包括 6 個研究。固定效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ［SMD=–0.71，95%CI（–1.08，–0.33），P=0.0002］及 VPA［SMD=–0.30，95%CI（–0.58，–0.02），P=0.03］組腰椎骨密度明顯低于對照組，其差異有統計學意義（圖 3）。LEV 與對照比較的僅 1 個研究[1]，其結果顯示兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.30，95%CI（–0.90，0.31），P=0.34］。
圖3
抗癲癇藥物對股骨頸骨密度影響的 meta 分析
2.3.3 對髖骨骨密度的影響
共納入 3 篇文獻[1, 2, 6]，包括 6 個研究。其中，CBZ 組與對照組比較的有 2 個研究[1, 6]，固定效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ 組腰椎骨密度明顯低于對照組［SMD=–0.47，95%CI（–0.84，–0.10），P=0.01］（圖 4）。VPA 組與對照組比較的有 3 個研究[1, 2, 6]，固定效應模型 meta 分析結果顯示，兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.19，95%CI（–0.46，–0.09），P=0.19］（圖 4）。LEV 組與對照組比較的僅 1 個研究[1]，其結果顯示兩組腰椎骨密度的差異無統計學意義［SMD=–0.18，95%CI（–0.79，0.42），P=0.55］。
圖4
抗癲癇藥物對髖骨骨密度影響的 meta 分析
2.3.4 對甲狀旁腺素的影響
納入 7 篇文獻[2, 4, 8, 9, 11-13]，包括 12 個研究。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ 可增加患者甲狀旁腺素［SMD=0.61，95%CI（0.05，1.16），P=0.03］，其差異有統計學意義，而 VPA［SMD=0.26，95%CI（–0.47，0.99），P=0.48］和 TPM［SMD=2.07，95%CI（–1.42，5.57），P=0.24］對甲狀旁腺素無影響（圖 5）。OXC 與對照比較的僅 1 個研究[11]，結果顯示兩組血甲狀旁腺素的差異無統計學意義［SMD=0.36，95%CI（–0.23，0.95），P=0.23］。
圖5
抗癲癇藥物對甲狀旁腺素影響的 meta 分析
2.3.5 對 25（OH）D3 的影響
共納入 8 篇文獻[2, 4, 9, 11-14]，包括 12 個研究。隨機效應模型 meta 分析結果顯示，CBZ［SMD=–0.25，95%CI（–0.72，0.22），P=0.30］、VPA［SMD=0.08，95%CI（–0.42，0.58），P=0.75］、PHT［SMD=–1.63，95%CI（–3.43，0.16），P=0.08］及 TPM 組［SMD=–0.54，95%CI（–1.59，0.51），P=0.31］的 25（OH）D3 與對照組差異無統計學意義（圖 6）。OXC 組與對照組比較的僅 1 個研究[11]，其結果顯示 OXC 組 25（OH）D3 明顯低于對照組［SMD=–0.67，95%CI（–1.28，–0.05），P=0.03］，其差異有統計學意義。
圖6
抗癲癇藥物對 25（OH）D3 影響的 meta 分析
2.3.6 對血鈣的影響
共納入 11 篇文獻[2-5, 7-9, 10-12, 14]，包括 16 個研究。meta 分析結果顯示，CBZ［SMD=–0.49，95%CI（–0.78，–0.20），P=0.000 8］、LEV［SMD=–0.83，95%CI（–1.15，–0.51），P<0.000 01］及 OXC［SMD=–0.48，95%CI（–0.90，–0.05），P=0.03］可降低患者血鈣水平；而 VPA［SMD=0.09，95%CI（–0.97，1.14），P=0.87］及 TPM［SMD=–1.40，95%CI（–3.10，0.30），P=0.11］對血鈣水平的影響與對照組的差異無統計學意義。PHT 與對照比較的僅 1 個研究[14]，其結果顯示兩組血鈣的差異無統計學意義［SMD=–0.16，95%CI（–0.78，0.46），P=0.61］（表 4）。
表4
抗癲癇藥物對骨代謝標志物影響的 meta 分析結果
2.3.7 對血磷的影響
納入 8 篇文獻[2, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 14]，包括 9 個研究。meta 分析結果顯示，VPA［SMD=–0.26，95%CI（–1.32，0.79），P=0.62］及 TPM［SMD=0.12，95%CI（–0.17，0.41），P=0.42］對血磷的影響與對照組的差異無統計學意義。LEV 與對照比較的僅 1 個研究[5]，其結果顯示其血磷濃度明顯低于對照組［SMD=–11.36，95%CI（–12.97，–9.76），P<0.000 01］。OXC 與對照比較的僅有 1 個研究[7]，其結果顯示兩者血磷濃度差異無統計學意義［SMD=0.05，95%CI（–0.45，0.56），P=0.84］。PHT 與對照比較的也僅 1 個研究[14]，其結果顯示兩組血磷的差異無統計學意義［SMD=–0.49，95%CI（–1.12，0.14），P=0.13］（表 4）。
2.3.8 對 ALP 的影響
共納入 6 篇文獻[2, 4, 5, 7, 8, 12]，包括 7 個研究。VPA 與對照比較的有 3 個研究[6, 8, 12]，隨機效應模型 meta 分析結果顯示，兩組血 ALP 的差異無統計學意義［SMD=1.13，95%CI（–0.15，2.41），P=0.08］。LEV 與對照比較的有 1 個研究[5]，其結果顯示其 ALP 濃度明顯高于對照組［SMD=6.79，95%CI（5.78，7.80），P<0.000 01］。CBZ 與對照比較的有 1 個研究[12]，其結果顯示其 ALP 濃度明顯高于對照組［SMD=1.90，95%CI（1.35，2.44），P<0.000 01］。OXC 與對照比較的有 1 個研究[7]，其結果顯示兩者 ALP 濃度差異無統計學意義［SMD=0，95%CI（–0.51，0.51），P=1.00］。TPM 與對照比較的有 1 個研究[4]，其結果顯示兩者 ALP 濃度差異無統計學意義［SMD=0.12，95%CI（–0.25，0.49），P=0.53］（表 4）。
3 討論
已有研究表明 AEDs 可導致骨礦物質代謝異常從而降低骨密度、增加骨折風險[15-17]。但與使用 AEDs 有關的骨損失在較長時間內并無臨床癥狀，且不容易被發現[18]。許多生化指標異常可能與使用 AEDs 有關，如低鈣血癥、低磷血癥、25（OH）D3 血清水平降低和甲狀旁腺素水平升高等[19]。但目前 AEDs 對癲癇患者骨密度和骨代謝的影響尚無統一說法。本 meta 分析結果顯示：與對照組相比，VPA 可降低腰椎骨密度，CBZ 及 VPA 可降低股骨頸骨密度，CBZ 可降低髖骨骨密度；OXC 可降低 25（OH）D3 濃度，CBZ、LEV、OXC 均可降低血鈣濃度，LEV 可降低血磷濃度，LEV 及 CBZ 可增加血 ALP 濃度，也提示不同 AEDs 可能導致骨代謝產物異常。
不同 AEDs 對骨密度及骨代謝的機制也不盡相同。AEDs 分為酶誘導 AEDs 和非酶誘導 AEDs（nonenzyme-inducing antiepileptic drugs，NEIAEDs）。苯巴比妥（phenobarbital，PB）、PHT 及 CBZ 等作為肝細胞色素 P450 酶的誘導劑，可能會促進維生素 D3 分解、代謝成為非活性代謝物。維生素 D3 以血清 25（OH）D3 的形式存在，其在維持磷和鈣水平以及新陳代謝平衡方面起著至關重要的作用。低 25（OH）D3 濃度導致繼發性甲狀旁腺功能亢進并加速骨質流失，影響鈣和磷的吸收，抑制成骨細胞生長[20]，從而導致骨礦化減少和骨折。PB、PHT 和 CBZ 也被稱為異生素藥物，可激活異生素受體或孕烷 X 受體的核受體。一項研究[21]發現異生素通過激活孕烷 X 受體，上調腎臟中的 25（OH）D3-24-羥化酶，該酶催化 25（OH）D3 轉化為無活性代謝物 24，25-二羥基維生素，而非活性代謝物 1，25-二羥基維生素 D。其他研究[22]發現，孕烷 X 受體的外源性激活并未上調 25（OH）D3-24-羥化酶，但確實增加了其同工酶在肝臟和小腸的表達，這種酶使維生素 D3 轉化為更無活性代謝物。本 meta 分析結果顯示 CBZ、PHT 并未導致 25（OH）D3 降低，與上述研究結論不符，考慮可能因為納入研究數據較少，且不同研究間存在較大異質性的原因。
作為肝酶抑制劑的 VPA，其對骨密度和骨代謝的影響尚無統一定論[2, 3]。長期使用 VPA 可能會增加骨質流失的風險[15]。有研究[13]發現 VPA 通過刺激破骨細胞活性起作用，并可能引起骨形成和再吸收之間的不平衡，導致骨丟失。Cerveny 等[23]提出，VPA 也可能通過激活孕烷 X 受體來干擾骨代謝。有臨床試驗發現 VPA 可影響肢體和器官的形態，提示對骨骼生長和代謝有重要影響[24]。有研究[25, 26]表明 VPA 可能直接影響骨骼的生長。VPA 可能通過組蛋白尾和染色質超乙酰化激活細胞凋亡，直接抑制細胞生長和增殖，但其具體機制尚未明確。本研究結果顯示 VPA 可降低股骨頸及腰椎的骨密度值，與上述研究結果基本一致。本研究還發現 VPA 對髖骨骨密度無明顯影響，這可能因為松質骨的代謝轉換率是皮質骨的 8 倍[27]，故以松質骨為主的 Ward 三角和腰椎是骨質疏松癥檢出的敏感部位有關。
新型 AEDs 被認為具有與老一代 AEDs 相似的療效，但副作用更少，其對骨密度及骨代謝影響的相關研究甚少[28-29]。有研究[30]發現低劑量 LEV 會削弱骨骼縱向生長并增加未成熟大鼠骨折的風險。TPM 可能通過抑制碳酸酐酶導致代謝性酸中毒和腎結石，酸堿失衡加速骨病，可導致 PTH 分泌減少，破壞了鈣吸收、1，25（OH）2D3 合成和破骨細胞活性之間的平衡[31]。本研究結果顯示 TPM 與血 25（OH）D3、血鈣降低及甲狀旁腺素升高均不相關，需更多的研究闡明其機制。Farhat 等[16]結果表明癲癇患兒口服拉莫三嗪、托吡酯后血中 25（OH）D3 明顯降低。佴玉等[32]在使用 CBZ、VPA、LEV 的成人癲癇患者中檢測其腰椎骨密度值和血鈣，發現使用 LEV 的患者骨密度值大于 VPA 及 CBZ，其血鈣值大于 CBZ。
血清中 ALP 由成骨細胞產生，當骨質疏松和骨軟化時可引起血清 ALP 升高。本研究表明，接受 AED 治療的成人患者 ALP 水平顯著升高。雖然血清 ALP 是最常用的反映成骨作用的生化指標，但其水平升高與肝臟或骨骼疾病有關，缺乏組織特異性。未來建議采用骨特異性 ALP 來反映骨轉化過程，進一步研究 AEDs 對骨特異性 ALP 的影響。
本系統評價存在一定局限性：① 納入研究均為觀察性研究，受研究設計類型影響，選擇、實施、測量等偏倚無法避免；② 隨訪時間、藥物劑量和治療時間在部分研究中描述不明確，已描述研究也不完全相同，且由于納入研究數量有限，無法進行亞組分析，可能影響結果準確性；③ 有些重要的混雜因素，如膳食、日光照射量和運動水平未在原始研究中報道，也沒有進行校正；④ 試驗組為癲癇患者，因疾病本身及伴隨癲癇的其他心理障礙對患者骨骼的影響，和健康人群比較，可能會夸大 AEDs 的作用。
綜上所述，當前證據顯示，抗癲癇藥物可能降低成人癲癇患者的骨密度及可影響其骨代謝。受納入研究質量和數量的限制，上述結論尚需更多研究予以驗證。
