引用本文： 冉建朝, 王樂, 張玥, 朱娟, 黃佳文, 白方舟, 趙建軍, 韓優莉, 曲春楓, 代敏, 朱琳, 石菊芳. 中國人群肝癌所致 DALYs 疾病負擔：1990～2016 年長期分析及預測. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(5): 401-409. doi: 10.7507/1672-2531.201802024 復制
肝癌是造成全球疾病負擔的主要惡性腫瘤之一，2012 年全球新發肝癌 78.2 萬例，死亡 74.6 萬例，2012 年中國新發肝癌 39.5 萬例（占全球 50.5%），死亡 38.3 萬例（占全球 51.3%[1]），肝癌帶來的疾病負擔已成為危害我國人群健康的重要因素之一。傳統的疾病負擔測量指標如發病率和死亡率僅能反映疾病的危害程度，不足以體現疾病造成的傷殘程度和持續時間。傷殘調整生命年（disability adjusted life years，DALYs）作為一項綜合指標，能綜合評估人群死亡與幸存者的失能時間，可用于不同疾病和國家的疾病負擔比較，在國際癌癥疾病負擔評價領域日益受到重視[2, 3]。但有關我國癌癥 DALYs 疾病負擔的研究報道較少[4-6]，全國層面的肝癌相關 DALYs 負擔報道更為少見[7]。本研究為“肝癌篩查相關衛生技術評估”專題研究之一[8]，旨在描述我國人群因肝癌所致的 DALYs 疾病負擔最新現狀并與全球水平進行比較，從年齡別、歸因別和全癌種構成順位等角度分析 1990～2016 年間我國肝癌 DALYs 長期變化趨勢，同時預測 2017～2050 年負擔情況，以期為相關研究及政策制定提供證據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究資料基于 Global Burden of Disease（GBD）項目可視化平臺 Compare Data Visualization[9]。GBD 項目由美國華盛頓大學衛生計量與評估研究所牽頭，旨在評估全球多種疾病、傷害和危險因素的疾病負擔，并定期發布發病、死亡和 DALYs 等數據，其數據細化區分了不同國家、年份、性別、歸因和年齡[10-12]。最新的 GBD 2016 對于 DALYs 的計算采用貝葉斯偏回歸 DisMod-MR 2.1 模型[3]，報道了 1990～2016 年間 195 個國家和地區 333 種疾病負擔情況，且對數據源及方法學等方面有所更新完善[3]，其中中國人群數據源補充了 2014～2016 年間全國疾病監測系統、中國統計年鑒及 2014～2016 年發表文獻報道的發病死亡數據[13]。
1.2 疾病分類及編碼
疾病分類采用國際疾病分類（ICD）編碼的清單 ICD-9 和 ICD-10[10]，將其映射到疾病的全球負擔，肝癌的 ICD-9 疾病編碼為 155～155.9、211.5，ICD-10 為 C22～C22.9、D13.4。根據系統的文獻綜述[14]，將肝癌細化歸因為4類：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精性肝病、其他原因。
1.3 疾病負擔指標
① GBD 2016 發布的 1990～2016 年間全球及中國人群肝癌所致 DALYs；② 經 GBD 2016 世界標準人口標化后的年齡標化 DALY 率；③ DALYs 細化指標：早死損失生命年（YLLs）和傷殘損失生命年（YLDs），對應計算公式為 DALYs=YLLs+YLDs；④ 不同性別、年齡組、歸因別（包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精性肝病和其他歸因）DALYs 負擔及標化 DALY 率，其中其他歸因包括吸煙、超重、糖尿病等。
1.4 統計分析
對所有摘錄數據采用 Excel 2013 軟件進行統計分析。
1.4.1 最新現狀描述
描述 2016 年中國人群合計和不同亞組的肝癌標化 DALY 率、DALYs、YLLs 和 YLDs，并對比中國與全球相應指標情況。
1.4.2 長期趨勢分析
分別對 1990～2016 年間我國合計及不同亞組人群肝癌 DALYs 和標化 DALY 率的趨勢進行描述，其中標化 DALY 率變化情況選用年均變化率（annualised rate of change，ARC）描述，正值代表上升趨勢，負值代表下降趨勢。分析我國全部癌癥所致 DALYs 構成的趨勢變化時，將全部 29 種癌癥分為4大類：占比始終居前三位的肝癌、肺癌、胃癌分別為三大類；將其他 26 種癌癥歸為其他癌種一類。
1.4.3 未來預測
基于 1990～2016 年的 ARC 數據預測 2017～2050 年每年 DALYs 情況。首先以 2016 年的標化 DALY 率為參照，結合細化的 ARC 分別計算歸因別及分性別及歸因別的 2017～2050 年的標化 DALY 率，在此基礎上結合聯合國經濟及社會事務部人口司發布的中國人口估計數據[15]，分別以分性別及歸因別的 DALY 率與分性別的人口預測數據，計算上述對應的歸因別及細化分性別及歸因別的 DALYs 負擔及各歸因的占比情況，同時計算 2050 年相較于 2017 年的變化幅度。
2 結果
2.1 2016 年我國人群肝癌 DALYs 的疾病負擔現狀
結果見表 1。2016 年中國人群肝癌標化 DALY 率為 844.1/10 萬，全球標化 DALY 率為 286.0/10 萬，中國肝癌 DALY 率是全球的 3 倍。2016 年中國人群肝癌所致的 DALYs 負擔為 1 153.9 萬人年，全球范圍內合計為 2 114.4 萬人年，中國占 54.6%，位列所有國家首位，排名第二位的印度其全國 DALYs 為 80.5 萬人年（占全球比例為 3.8%）。YLLs 和 YLDs 負擔分別為 1 141.1 萬人年和 12.8 萬人年，占 98.9% 和 1.1%。亞組結果顯示，2016 年我國人群中男性 DALYs 負擔（905.3 萬人年）遠高于女性（248.6 萬人年），男、女標化 DALY 率分別為 1 286.7/10 萬與 374.7/10 萬，男性為女性的 3.4 倍；50～69 歲年齡組人群的 DALYs 負擔最重為 641.2 萬人年；乙型肝炎病毒所致肝癌 DALYs 負擔達 630.5 萬人年，占歸因首位且遠高于其他三類歸因。
表1
2016 年我國人群肝癌 DALY 的疾病負擔
2.2 1990～2016 年我國人群肝癌 DALYs 變化趨勢
2.2.1 1990～2016 年間中國與全球 DALYs 負擔及標化 DALY 率的變化趨勢
1990～2016 年全球及中國肝癌 DALYs 負擔整體均呈平穩上升趨勢，全球肝癌 DALYs 負擔從 1990 年的 1 331.2 萬人年上升至 2016 年的 2 114.4 萬人年，中國肝癌 DALYs 負擔從 1990 年的 827.4 萬人年上升至 2016 年的 1 153.9 萬人年。標化 DALY 率結果顯示，我國人群 1990 年及 2016 年標化 DALY 率分別為 728.4/10 萬和 844.1/10 萬，整體呈上升趨勢（ARC=0.57%），且高于全球整體上升趨勢；時間段細化結果顯示，1990～2001 年間為上升趨勢（ARC=1.46%），至 2002～2011 年轉為下降趨勢（ARC=–0.93%），2012～2016 年又變為上升且幅度更為明顯（ARC=1.75%），結果見圖 1。
圖1
1990～2016 年我國人群肝癌 DALY 的變化趨勢
a. 中國與全球 DALY 負擔比較；b. 中國與全球標化 DALY 率比較
2.2.2 1990～2016 年間我國人群不同癌癥種類的 DALYs 變化趨勢
盡管 1900～2016 年間肝癌在全部癌癥所致 DALYs 疾病負擔中占比基本維持不變，約為 20%。但其在全癌種中順位發生變化，1990～2004 年間肝癌始終位居首位，而從 2005 年開始肺癌成為首位癌種，肝癌下降為第二位，但肝癌和肺癌占比相近。2016 年肝癌和肺癌占比分別為 19.7% 和 22.4%，胃癌占 12.8% 排在第三位，與肝癌和肺癌差距較大，結果見圖 2。
圖2
1990～2016 年我國人群癌癥所致分癌種構成及順位
*圖中數字為百分比順位，標注占比的為順位變化年份及首尾年份
2.2.3 1990～2016 年我國人群不同性別肝癌 DALYs 的變化趨勢
1990～2016 年間我國男性標化 DALY 率的整體呈緩慢上升趨勢（ARC=0.77%），女性與之相反呈稍下降趨勢（ARC=–0.11%）。時間分段結果顯示，男性標化 DALY 率在 1990～2001 年間為上升趨勢（ARC=1.67%），2002～2011 年間為微弱下降趨勢（ARC=–0.76%），2012～2016 年間上升勢頭更為明顯（ARC=1.99%）；女性在 1990～2001 年間緩慢上升（ARC=0.8%），2002～2011 年間為明顯下降趨勢（ARC=–1.55%），2012～2016 年間又為上升趨勢（ARC=0.85%）。結果見圖 3a。
2.2.4 1990～2016 年我國人群不同歸因肝癌 DALYs 的變化趨勢
1990～2016 年間肝癌 DALYs 負擔的歸因順位始終沒有變化：乙型肝炎病毒歸因始終排在首位（約占 57%），其他歸因次之，酒精性肝病歸因排第三位，丙型肝炎病毒歸因排第四位。乙型肝炎病毒歸因由 1990 年的 468.9 萬人年增加至 2016 年的 630.5 萬人年，其他歸因由 227.2 萬人年增加至 313.8 萬人年，酒精性肝病歸因由 77.2 萬人年增加至 123.6 萬人年，丙型肝炎病毒歸因由 54.0 萬人年增加至 86.0 萬人年。各歸因所致 DALYs 負擔均呈增長趨勢，乙肝歸因增幅最高，為 34.5%。標化 DALY 率增長最快的是酒精性肝病（ARC=1.1%），其次為丙肝、其他歸因和乙肝。結果見圖 3b。
圖3
1990～2016 年我國人群性別及歸因別肝癌 DALY 的變化趨勢
2.2.5 1990～2016 年我國人群不同年齡肝癌 DALYs 情況及變化趨勢
除 1990 年以外，整體上 1995～2016 年年齡別肝癌 DALYs 損失隨時間呈峰值不斷增大且峰值年齡逐漸后移；1990 年，我國人群肝癌 DALYs 負擔在 20 歲以下較低，20～25 歲開始上升，至 55～59 歲達到峰值為 109.9 萬人年，60 歲之后逐漸下降。DALYs 負擔峰值 1995 年為 40～44 歲組 125.4 萬人年，2000 年為 45～49 歲組 160.1 萬人年，2005 年為 50～54 歲組 172.6 萬人年，2010 年為 55～59 歲組 169.9 萬人年，至 2016 年為 60～64 歲組 183.6 萬人年。標化 DALY 率加結果顯示，除 1990 年峰值年齡段為 60～64 歲外，自 1995 年至 2016 年其峰值年齡段均為 65～69 歲，標化 DALY 率的峰值由 2000 年 3 004.2/10 萬下降為 2016 年 2 403.5/10 萬。結果見圖 4。
圖4
1990～2016 年我國人群年齡別肝癌 DALY 的變化趨勢
2.3 2017～2050 年我國人群肝癌 DALYs 預測
2050 年我國人群肝癌合計 DALYs 負擔為 1 436.7 萬人年，較 2017 的 1 197.8 萬人年相比，增加了 20.0%。細化歸因別 DALYs 負擔均表現為增長趨勢，2050 年歸因構成依次為乙肝（52.3%）、其他歸因（26.3%）、酒精性肝病（12.5%）和丙肝（8.9%）。2050 年 DALYs 分性別及歸因別結果顯示，男性總 DALYs 為 1 178.0 萬人年，各歸因相較于 2017 年均呈現上升趨勢。男性歸因構成首位依然為乙肝，占 56.2%；除此之外，歸因依次為：其他歸因（31.2%）、丙肝（9.1%）、酒精性肝病（3.5%）。2050 年女性總 DALYs 為 258.7 萬人年，相較于 2017 年，2050 年女性乙肝歸因和其他歸因所致負擔呈下降趨勢，但丙肝歸因基本維持不變，酒精性肝病歸因呈上升趨勢（2050 年 DALYs 為 137.9 萬人年，較 2017 年增長 42.9%）；2050 年女性歸因構成比依次為：酒精性肝病（53.3%）、乙肝（34.5%）、丙肝（8.0%）和其他歸因（4.2%）。結果見圖 5。
圖5
2017～2050 年我國人群肝癌 DALYs 的疾病負擔預測
a. 合計 DALYs；b. 男性歸因別 DALYs；c. 女性歸因別 DALYs
3 討論
本研究基于 GBD 2016 最新數據平臺，以 DALYs 這一綜合性指標分析中國人群肝癌疾病負擔的現況、1990～2016 年長期趨勢及對 2050 年的預測，以期為我國肝癌防控策略的完善提供基礎數據。本研究結果發現 2016 年中國人群肝癌 DALYs 負擔占全球一半以上，達 1 153.9 萬人年；標化 DALY 率為 844.1/10 萬，是全球平均水平的 3 倍；1990～2016 年間，我國肝癌標化 DALY 率持續上升，盡管肝癌在全部癌種負擔中的順位有所下降，但其占比始終維持在 20% 左右；男性 DALYs 負擔為女性 3.4 倍；乙型肝炎病毒感染始終是我國肝癌 DALYs 負擔的主要歸因且有加重趨勢；DALYs 負擔的年齡高峰從 1990 年的 55～59 歲后移至 2016 年的 60～64 歲，但 DALY 率峰值基本穩定在 65～69 歲，提示隨著人口老齡化加重，我國肝癌 DALYs 負擔將持續加重；預測發現 2050 年我國肝癌 DALYs 將達 1 436.7 萬人年，較 2017 年增加 20.0%。以上結果提示我國肝癌的防控工作面臨巨大挑戰，仍需各方長期共同努力。
我國人群肝癌 DALYs 的長期變化趨勢結果顯示，1990～2016 年間我國肝癌 DALYs 負擔整體呈上升趨勢，僅 2002～2011 年間有下降趨勢（ARC=–0.28%）。而此前基于 GBD 2013 數據顯示 1990～2013 年我國肝癌 DALY 負擔呈下降趨勢[7]，出現該不一致的原因可能與 GBD 2016 在 GBD 2013 基礎上不斷補充數據源并改進分析模型有關。筆者對比了 GBD 2016 與 GBD 2013 報道的全球層面的肝癌 DALYs 數據后，發現了類似的不一致[3, 16]。將本研究與全國腫瘤登記數據和衛生統計年鑒中報道的死亡率數據進行比較，發現 2002～2011 年我國人群肝癌的標化 DALY 率和標化死亡率均出現相同的下降趨勢[17-19]。我們認為，隨著數據源和分析方法的更新完善，基于最新的 GBD 項目分析的疾病負擔證據將更為可信，也必將更好地服務于政策參考。
本研究發現我國人群肝癌 DALYs 負擔以 YLLs 為主（高達 99%），YLDs 僅占 1%，明顯低于其他癌癥[6]，提示早死是造成我國肝癌負擔最主要原因。基于全國腫瘤登記人群的大數據顯示，我國肝癌預后相對較差，5 年相對生存率僅 10%[20]，低于美國人群 18%[21]。同時不同分期肝癌預后差別極大，如美國人群早期肝癌 5 年相對生存率達 31%，晚期僅有 3%[21]；彭慧等[22]基于上海市腫瘤登記數據也發現了類似現象。此外，基于人群的小范圍肝癌篩查干預項目證實，肝癌篩查可降低肝癌的死亡率[23]。因此，早期發現患者并給予盡早治療對降低肝癌疾病負擔意義重大，提示我國可對肝癌高危人群或肝癌高發地區優先開展肝癌的篩查與早診早治工作。
本研究發現我國肝癌負擔性別差異較大，男性 DALYs 為女性 3.4 倍，與 2013 年我國腫瘤登記報道的肝癌發病和死亡數據相近，發病率男女比 3.0∶1，死亡率男女比為 3.1∶1[24]，且時間趨勢顯示男性為緩慢上升而女性呈稍下降趨勢，提示在可預見的未來我國肝癌不同性別間的疾病負擔差距仍將拉大。年齡別結果顯示，DALYs 人群負擔的年齡高峰隨時間逐漸后移且峰值逐漸增高，由 1990 年的 55～59 歲后移至 2016 年的 60～64 歲，標化 DALY 率的年齡高峰基本不變，維持在 65～69 歲之間，提示我國肝癌 DALYs 負擔以中老年群體為主。全國腫瘤登記數據提示我國肝癌年齡別發病率和死亡率均從 35 歲后呈一直上升趨勢[18, 19]，同時聯合國人口預測數據提示我國人口老齡化仍將進一步加劇，預計 2050 年中國老年人口比例將超過 35.1%[15]，可以推斷，在肝癌相關防控措施維持不變的情況下，我國人群肝癌所致 DALYs 疾病負擔仍將持續加重。
本研究發現我國人群肝癌 DALYs 負擔歸因中，既往 27 年乙型肝炎始終排在首位，也與以往其他結果一致[25, 26]；本研究發現 GBD 定義的“其他”、“黑匣子”是僅次于乙肝的歸因，而隱匿性乙肝感染可能在其中占有重要比重[27]，因乙肝所致的 DALYs 負擔實際上可能更重。在時間節點上，本研究發現肝癌 DALYs 負擔在 2002～2011 年出現下降，這在一定程度上佐證了我國乙肝疫苗人群干預的效果。我國自 1992 年起將乙肝納入計劃免疫管理，2002 年正式納入免疫規劃[25]。全國血清學調查顯示，1992 年我國 1～29 歲人群乙肝表面抗原陽性率為 10.13%，2014 年降至 2.64%[28]。本研究預測結果顯示至 2050 年，我國肝癌 DALYs 歸因中乙肝仍居首位（高達 52%）；同時鑒于乙肝疫苗能顯著降低肝癌的發病風險[29]，提示持續加強乙肝感染的預防對控制我國肝癌負擔至關重要。此外，抗病毒治療可顯著提高因乙肝所致肝癌生存率[30]，這同時提示還應重視乙肝患者的抗病毒治療。也有研究報道了接種乙肝疫苗的兒童在 10 年后仍有發生慢性肝炎的風險[31]，提示了加強免疫的重要性。
本研究發現酒精性肝病雖然位列我國肝癌歸因第三位，但其增長趨勢最快。趨勢預測結果顯示，酒精性肝病的 DALYs 增長幅度明顯的人群主要為中國女性人群，細化歸因女性酒精性肝病 ARC 為 1.06%，預測 2050 年歸因于酒精的 DALYs 負擔共為 179.2 萬人年，而女性就達到 137.9 萬人年（占 77%）。因此，加強對我國女性人群的酒精攝入的限制很有必要。目前過量酒精攝入對肝硬化和肝癌危險早已被認清，WHO 號召全球加強有害酒精攝入的控制舉措[32, 33]。本研究也發現，另外一個重要感染—丙型肝炎為我國人群肝癌 DALYs 負擔歸因的第四位；丙肝與乙肝合計歸因占比為 62%，稍低于 2013 年我國肝癌死亡感染的歸因人群歸因風險百分比（77.7%）[34]。目前，丙肝尚無有效的預防性疫苗，加強對其傳播途徑切斷和早期治愈可作為防治的重要舉措[35]。我國其他歸因所致肝癌 DALYs 的占比同樣不容小覷，如吸煙、黃曲霉毒素、肥胖等危險因素也需進一步預防控制[27]。
本研究的局限性：① 本研究僅對 GBD 2016 數據描述分析，尚不能進行嚴謹的病因學分析；② GBD 2016 尚未公布我國不同省份數據，不能詳細分析我國地區及省份差異；③ 本研究發現 2012～2016 年肝癌 DALYs 呈現升高，但具體原因有待進一步探索；④ 本研究預測發現女性酒精性肝病 DALYs 負擔高于男性，與分性別的酒精攝入現狀不一致，具體原因待探索。
綜上所述，面對持續加重的肝癌 DALYs 負擔，需要政府、全國多級預防控制部門、癌癥中心、綜合醫院及社區等部門相關衛生保健工作者分工協作綜合防控。在繼續加強新生兒乙肝疫苗免疫的基礎上，加強對乙肝感染高危人群的管理，包括對特殊人群，例如母親為 HbsAg 攜帶者人群的加強免疫[26]。同時加強預防丙型肝炎病毒感染、禁煙限酒等多項舉措并行，此外也應加強對肝癌高危人群的健康管理和實時的開展早期篩查項目。
致謝 衷心感謝 GBD 2016 項目對公眾開放的數據資料。
肝癌是造成全球疾病負擔的主要惡性腫瘤之一，2012 年全球新發肝癌 78.2 萬例，死亡 74.6 萬例，2012 年中國新發肝癌 39.5 萬例（占全球 50.5%），死亡 38.3 萬例（占全球 51.3%[1]），肝癌帶來的疾病負擔已成為危害我國人群健康的重要因素之一。傳統的疾病負擔測量指標如發病率和死亡率僅能反映疾病的危害程度，不足以體現疾病造成的傷殘程度和持續時間。傷殘調整生命年（disability adjusted life years，DALYs）作為一項綜合指標，能綜合評估人群死亡與幸存者的失能時間，可用于不同疾病和國家的疾病負擔比較，在國際癌癥疾病負擔評價領域日益受到重視[2, 3]。但有關我國癌癥 DALYs 疾病負擔的研究報道較少[4-6]，全國層面的肝癌相關 DALYs 負擔報道更為少見[7]。本研究為“肝癌篩查相關衛生技術評估”專題研究之一[8]，旨在描述我國人群因肝癌所致的 DALYs 疾病負擔最新現狀并與全球水平進行比較，從年齡別、歸因別和全癌種構成順位等角度分析 1990～2016 年間我國肝癌 DALYs 長期變化趨勢，同時預測 2017～2050 年負擔情況，以期為相關研究及政策制定提供證據。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究資料基于 Global Burden of Disease（GBD）項目可視化平臺 Compare Data Visualization[9]。GBD 項目由美國華盛頓大學衛生計量與評估研究所牽頭，旨在評估全球多種疾病、傷害和危險因素的疾病負擔，并定期發布發病、死亡和 DALYs 等數據，其數據細化區分了不同國家、年份、性別、歸因和年齡[10-12]。最新的 GBD 2016 對于 DALYs 的計算采用貝葉斯偏回歸 DisMod-MR 2.1 模型[3]，報道了 1990～2016 年間 195 個國家和地區 333 種疾病負擔情況，且對數據源及方法學等方面有所更新完善[3]，其中中國人群數據源補充了 2014～2016 年間全國疾病監測系統、中國統計年鑒及 2014～2016 年發表文獻報道的發病死亡數據[13]。
1.2 疾病分類及編碼
疾病分類采用國際疾病分類（ICD）編碼的清單 ICD-9 和 ICD-10[10]，將其映射到疾病的全球負擔，肝癌的 ICD-9 疾病編碼為 155～155.9、211.5，ICD-10 為 C22～C22.9、D13.4。根據系統的文獻綜述[14]，將肝癌細化歸因為4類：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精性肝病、其他原因。
1.3 疾病負擔指標
① GBD 2016 發布的 1990～2016 年間全球及中國人群肝癌所致 DALYs；② 經 GBD 2016 世界標準人口標化后的年齡標化 DALY 率；③ DALYs 細化指標：早死損失生命年（YLLs）和傷殘損失生命年（YLDs），對應計算公式為 DALYs=YLLs+YLDs；④ 不同性別、年齡組、歸因別（包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精性肝病和其他歸因）DALYs 負擔及標化 DALY 率，其中其他歸因包括吸煙、超重、糖尿病等。
1.4 統計分析
對所有摘錄數據采用 Excel 2013 軟件進行統計分析。
1.4.1 最新現狀描述
描述 2016 年中國人群合計和不同亞組的肝癌標化 DALY 率、DALYs、YLLs 和 YLDs，并對比中國與全球相應指標情況。
1.4.2 長期趨勢分析
分別對 1990～2016 年間我國合計及不同亞組人群肝癌 DALYs 和標化 DALY 率的趨勢進行描述，其中標化 DALY 率變化情況選用年均變化率（annualised rate of change，ARC）描述，正值代表上升趨勢，負值代表下降趨勢。分析我國全部癌癥所致 DALYs 構成的趨勢變化時，將全部 29 種癌癥分為4大類：占比始終居前三位的肝癌、肺癌、胃癌分別為三大類；將其他 26 種癌癥歸為其他癌種一類。
1.4.3 未來預測
基于 1990～2016 年的 ARC 數據預測 2017～2050 年每年 DALYs 情況。首先以 2016 年的標化 DALY 率為參照，結合細化的 ARC 分別計算歸因別及分性別及歸因別的 2017～2050 年的標化 DALY 率，在此基礎上結合聯合國經濟及社會事務部人口司發布的中國人口估計數據[15]，分別以分性別及歸因別的 DALY 率與分性別的人口預測數據，計算上述對應的歸因別及細化分性別及歸因別的 DALYs 負擔及各歸因的占比情況，同時計算 2050 年相較于 2017 年的變化幅度。
2 結果
2.1 2016 年我國人群肝癌 DALYs 的疾病負擔現狀
結果見表 1。2016 年中國人群肝癌標化 DALY 率為 844.1/10 萬，全球標化 DALY 率為 286.0/10 萬，中國肝癌 DALY 率是全球的 3 倍。2016 年中國人群肝癌所致的 DALYs 負擔為 1 153.9 萬人年，全球范圍內合計為 2 114.4 萬人年，中國占 54.6%，位列所有國家首位，排名第二位的印度其全國 DALYs 為 80.5 萬人年（占全球比例為 3.8%）。YLLs 和 YLDs 負擔分別為 1 141.1 萬人年和 12.8 萬人年，占 98.9% 和 1.1%。亞組結果顯示，2016 年我國人群中男性 DALYs 負擔（905.3 萬人年）遠高于女性（248.6 萬人年），男、女標化 DALY 率分別為 1 286.7/10 萬與 374.7/10 萬，男性為女性的 3.4 倍；50～69 歲年齡組人群的 DALYs 負擔最重為 641.2 萬人年；乙型肝炎病毒所致肝癌 DALYs 負擔達 630.5 萬人年，占歸因首位且遠高于其他三類歸因。
表1
2016 年我國人群肝癌 DALY 的疾病負擔
2.2 1990～2016 年我國人群肝癌 DALYs 變化趨勢
2.2.1 1990～2016 年間中國與全球 DALYs 負擔及標化 DALY 率的變化趨勢
1990～2016 年全球及中國肝癌 DALYs 負擔整體均呈平穩上升趨勢，全球肝癌 DALYs 負擔從 1990 年的 1 331.2 萬人年上升至 2016 年的 2 114.4 萬人年，中國肝癌 DALYs 負擔從 1990 年的 827.4 萬人年上升至 2016 年的 1 153.9 萬人年。標化 DALY 率結果顯示，我國人群 1990 年及 2016 年標化 DALY 率分別為 728.4/10 萬和 844.1/10 萬，整體呈上升趨勢（ARC=0.57%），且高于全球整體上升趨勢；時間段細化結果顯示，1990～2001 年間為上升趨勢（ARC=1.46%），至 2002～2011 年轉為下降趨勢（ARC=–0.93%），2012～2016 年又變為上升且幅度更為明顯（ARC=1.75%），結果見圖 1。
圖1
1990～2016 年我國人群肝癌 DALY 的變化趨勢
a. 中國與全球 DALY 負擔比較；b. 中國與全球標化 DALY 率比較
2.2.2 1990～2016 年間我國人群不同癌癥種類的 DALYs 變化趨勢
盡管 1900～2016 年間肝癌在全部癌癥所致 DALYs 疾病負擔中占比基本維持不變，約為 20%。但其在全癌種中順位發生變化，1990～2004 年間肝癌始終位居首位，而從 2005 年開始肺癌成為首位癌種，肝癌下降為第二位，但肝癌和肺癌占比相近。2016 年肝癌和肺癌占比分別為 19.7% 和 22.4%，胃癌占 12.8% 排在第三位，與肝癌和肺癌差距較大，結果見圖 2。
圖2
1990～2016 年我國人群癌癥所致分癌種構成及順位
*圖中數字為百分比順位，標注占比的為順位變化年份及首尾年份
2.2.3 1990～2016 年我國人群不同性別肝癌 DALYs 的變化趨勢
1990～2016 年間我國男性標化 DALY 率的整體呈緩慢上升趨勢（ARC=0.77%），女性與之相反呈稍下降趨勢（ARC=–0.11%）。時間分段結果顯示，男性標化 DALY 率在 1990～2001 年間為上升趨勢（ARC=1.67%），2002～2011 年間為微弱下降趨勢（ARC=–0.76%），2012～2016 年間上升勢頭更為明顯（ARC=1.99%）；女性在 1990～2001 年間緩慢上升（ARC=0.8%），2002～2011 年間為明顯下降趨勢（ARC=–1.55%），2012～2016 年間又為上升趨勢（ARC=0.85%）。結果見圖 3a。
2.2.4 1990～2016 年我國人群不同歸因肝癌 DALYs 的變化趨勢
1990～2016 年間肝癌 DALYs 負擔的歸因順位始終沒有變化：乙型肝炎病毒歸因始終排在首位（約占 57%），其他歸因次之，酒精性肝病歸因排第三位，丙型肝炎病毒歸因排第四位。乙型肝炎病毒歸因由 1990 年的 468.9 萬人年增加至 2016 年的 630.5 萬人年，其他歸因由 227.2 萬人年增加至 313.8 萬人年，酒精性肝病歸因由 77.2 萬人年增加至 123.6 萬人年，丙型肝炎病毒歸因由 54.0 萬人年增加至 86.0 萬人年。各歸因所致 DALYs 負擔均呈增長趨勢，乙肝歸因增幅最高，為 34.5%。標化 DALY 率增長最快的是酒精性肝病（ARC=1.1%），其次為丙肝、其他歸因和乙肝。結果見圖 3b。
圖3
1990～2016 年我國人群性別及歸因別肝癌 DALY 的變化趨勢
2.2.5 1990～2016 年我國人群不同年齡肝癌 DALYs 情況及變化趨勢
除 1990 年以外，整體上 1995～2016 年年齡別肝癌 DALYs 損失隨時間呈峰值不斷增大且峰值年齡逐漸后移；1990 年，我國人群肝癌 DALYs 負擔在 20 歲以下較低，20～25 歲開始上升，至 55～59 歲達到峰值為 109.9 萬人年，60 歲之后逐漸下降。DALYs 負擔峰值 1995 年為 40～44 歲組 125.4 萬人年，2000 年為 45～49 歲組 160.1 萬人年，2005 年為 50～54 歲組 172.6 萬人年，2010 年為 55～59 歲組 169.9 萬人年，至 2016 年為 60～64 歲組 183.6 萬人年。標化 DALY 率加結果顯示，除 1990 年峰值年齡段為 60～64 歲外，自 1995 年至 2016 年其峰值年齡段均為 65～69 歲，標化 DALY 率的峰值由 2000 年 3 004.2/10 萬下降為 2016 年 2 403.5/10 萬。結果見圖 4。
圖4
1990～2016 年我國人群年齡別肝癌 DALY 的變化趨勢
2.3 2017～2050 年我國人群肝癌 DALYs 預測
2050 年我國人群肝癌合計 DALYs 負擔為 1 436.7 萬人年，較 2017 的 1 197.8 萬人年相比，增加了 20.0%。細化歸因別 DALYs 負擔均表現為增長趨勢，2050 年歸因構成依次為乙肝（52.3%）、其他歸因（26.3%）、酒精性肝病（12.5%）和丙肝（8.9%）。2050 年 DALYs 分性別及歸因別結果顯示，男性總 DALYs 為 1 178.0 萬人年，各歸因相較于 2017 年均呈現上升趨勢。男性歸因構成首位依然為乙肝，占 56.2%；除此之外，歸因依次為：其他歸因（31.2%）、丙肝（9.1%）、酒精性肝病（3.5%）。2050 年女性總 DALYs 為 258.7 萬人年，相較于 2017 年，2050 年女性乙肝歸因和其他歸因所致負擔呈下降趨勢，但丙肝歸因基本維持不變，酒精性肝病歸因呈上升趨勢（2050 年 DALYs 為 137.9 萬人年，較 2017 年增長 42.9%）；2050 年女性歸因構成比依次為：酒精性肝病（53.3%）、乙肝（34.5%）、丙肝（8.0%）和其他歸因（4.2%）。結果見圖 5。
圖5
2017～2050 年我國人群肝癌 DALYs 的疾病負擔預測
a. 合計 DALYs；b. 男性歸因別 DALYs；c. 女性歸因別 DALYs
3 討論
本研究基于 GBD 2016 最新數據平臺，以 DALYs 這一綜合性指標分析中國人群肝癌疾病負擔的現況、1990～2016 年長期趨勢及對 2050 年的預測，以期為我國肝癌防控策略的完善提供基礎數據。本研究結果發現 2016 年中國人群肝癌 DALYs 負擔占全球一半以上，達 1 153.9 萬人年；標化 DALY 率為 844.1/10 萬，是全球平均水平的 3 倍；1990～2016 年間，我國肝癌標化 DALY 率持續上升，盡管肝癌在全部癌種負擔中的順位有所下降，但其占比始終維持在 20% 左右；男性 DALYs 負擔為女性 3.4 倍；乙型肝炎病毒感染始終是我國肝癌 DALYs 負擔的主要歸因且有加重趨勢；DALYs 負擔的年齡高峰從 1990 年的 55～59 歲后移至 2016 年的 60～64 歲，但 DALY 率峰值基本穩定在 65～69 歲，提示隨著人口老齡化加重，我國肝癌 DALYs 負擔將持續加重；預測發現 2050 年我國肝癌 DALYs 將達 1 436.7 萬人年，較 2017 年增加 20.0%。以上結果提示我國肝癌的防控工作面臨巨大挑戰，仍需各方長期共同努力。
我國人群肝癌 DALYs 的長期變化趨勢結果顯示，1990～2016 年間我國肝癌 DALYs 負擔整體呈上升趨勢，僅 2002～2011 年間有下降趨勢（ARC=–0.28%）。而此前基于 GBD 2013 數據顯示 1990～2013 年我國肝癌 DALY 負擔呈下降趨勢[7]，出現該不一致的原因可能與 GBD 2016 在 GBD 2013 基礎上不斷補充數據源并改進分析模型有關。筆者對比了 GBD 2016 與 GBD 2013 報道的全球層面的肝癌 DALYs 數據后，發現了類似的不一致[3, 16]。將本研究與全國腫瘤登記數據和衛生統計年鑒中報道的死亡率數據進行比較，發現 2002～2011 年我國人群肝癌的標化 DALY 率和標化死亡率均出現相同的下降趨勢[17-19]。我們認為，隨著數據源和分析方法的更新完善，基于最新的 GBD 項目分析的疾病負擔證據將更為可信，也必將更好地服務于政策參考。
本研究發現我國人群肝癌 DALYs 負擔以 YLLs 為主（高達 99%），YLDs 僅占 1%，明顯低于其他癌癥[6]，提示早死是造成我國肝癌負擔最主要原因。基于全國腫瘤登記人群的大數據顯示，我國肝癌預后相對較差，5 年相對生存率僅 10%[20]，低于美國人群 18%[21]。同時不同分期肝癌預后差別極大，如美國人群早期肝癌 5 年相對生存率達 31%，晚期僅有 3%[21]；彭慧等[22]基于上海市腫瘤登記數據也發現了類似現象。此外，基于人群的小范圍肝癌篩查干預項目證實，肝癌篩查可降低肝癌的死亡率[23]。因此，早期發現患者并給予盡早治療對降低肝癌疾病負擔意義重大，提示我國可對肝癌高危人群或肝癌高發地區優先開展肝癌的篩查與早診早治工作。
本研究發現我國肝癌負擔性別差異較大，男性 DALYs 為女性 3.4 倍，與 2013 年我國腫瘤登記報道的肝癌發病和死亡數據相近，發病率男女比 3.0∶1，死亡率男女比為 3.1∶1[24]，且時間趨勢顯示男性為緩慢上升而女性呈稍下降趨勢，提示在可預見的未來我國肝癌不同性別間的疾病負擔差距仍將拉大。年齡別結果顯示，DALYs 人群負擔的年齡高峰隨時間逐漸后移且峰值逐漸增高，由 1990 年的 55～59 歲后移至 2016 年的 60～64 歲，標化 DALY 率的年齡高峰基本不變，維持在 65～69 歲之間，提示我國肝癌 DALYs 負擔以中老年群體為主。全國腫瘤登記數據提示我國肝癌年齡別發病率和死亡率均從 35 歲后呈一直上升趨勢[18, 19]，同時聯合國人口預測數據提示我國人口老齡化仍將進一步加劇，預計 2050 年中國老年人口比例將超過 35.1%[15]，可以推斷，在肝癌相關防控措施維持不變的情況下，我國人群肝癌所致 DALYs 疾病負擔仍將持續加重。
本研究發現我國人群肝癌 DALYs 負擔歸因中，既往 27 年乙型肝炎始終排在首位，也與以往其他結果一致[25, 26]；本研究發現 GBD 定義的“其他”、“黑匣子”是僅次于乙肝的歸因，而隱匿性乙肝感染可能在其中占有重要比重[27]，因乙肝所致的 DALYs 負擔實際上可能更重。在時間節點上，本研究發現肝癌 DALYs 負擔在 2002～2011 年出現下降，這在一定程度上佐證了我國乙肝疫苗人群干預的效果。我國自 1992 年起將乙肝納入計劃免疫管理，2002 年正式納入免疫規劃[25]。全國血清學調查顯示，1992 年我國 1～29 歲人群乙肝表面抗原陽性率為 10.13%，2014 年降至 2.64%[28]。本研究預測結果顯示至 2050 年，我國肝癌 DALYs 歸因中乙肝仍居首位（高達 52%）；同時鑒于乙肝疫苗能顯著降低肝癌的發病風險[29]，提示持續加強乙肝感染的預防對控制我國肝癌負擔至關重要。此外，抗病毒治療可顯著提高因乙肝所致肝癌生存率[30]，這同時提示還應重視乙肝患者的抗病毒治療。也有研究報道了接種乙肝疫苗的兒童在 10 年后仍有發生慢性肝炎的風險[31]，提示了加強免疫的重要性。
本研究發現酒精性肝病雖然位列我國肝癌歸因第三位，但其增長趨勢最快。趨勢預測結果顯示，酒精性肝病的 DALYs 增長幅度明顯的人群主要為中國女性人群，細化歸因女性酒精性肝病 ARC 為 1.06%，預測 2050 年歸因于酒精的 DALYs 負擔共為 179.2 萬人年，而女性就達到 137.9 萬人年（占 77%）。因此，加強對我國女性人群的酒精攝入的限制很有必要。目前過量酒精攝入對肝硬化和肝癌危險早已被認清，WHO 號召全球加強有害酒精攝入的控制舉措[32, 33]。本研究也發現，另外一個重要感染—丙型肝炎為我國人群肝癌 DALYs 負擔歸因的第四位；丙肝與乙肝合計歸因占比為 62%，稍低于 2013 年我國肝癌死亡感染的歸因人群歸因風險百分比（77.7%）[34]。目前，丙肝尚無有效的預防性疫苗，加強對其傳播途徑切斷和早期治愈可作為防治的重要舉措[35]。我國其他歸因所致肝癌 DALYs 的占比同樣不容小覷，如吸煙、黃曲霉毒素、肥胖等危險因素也需進一步預防控制[27]。
本研究的局限性：① 本研究僅對 GBD 2016 數據描述分析，尚不能進行嚴謹的病因學分析；② GBD 2016 尚未公布我國不同省份數據，不能詳細分析我國地區及省份差異；③ 本研究發現 2012～2016 年肝癌 DALYs 呈現升高，但具體原因有待進一步探索；④ 本研究預測發現女性酒精性肝病 DALYs 負擔高于男性，與分性別的酒精攝入現狀不一致，具體原因待探索。
綜上所述，面對持續加重的肝癌 DALYs 負擔，需要政府、全國多級預防控制部門、癌癥中心、綜合醫院及社區等部門相關衛生保健工作者分工協作綜合防控。在繼續加強新生兒乙肝疫苗免疫的基礎上，加強對乙肝感染高危人群的管理，包括對特殊人群，例如母親為 HbsAg 攜帶者人群的加強免疫[26]。同時加強預防丙型肝炎病毒感染、禁煙限酒等多項舉措并行，此外也應加強對肝癌高危人群的健康管理和實時的開展早期篩查項目。
致謝 衷心感謝 GBD 2016 項目對公眾開放的數據資料。
