隨著國家政策對于藥品、醫療器械創新的鼓勵，我國開展的多中心臨床試驗和參與的國際多中心臨床試驗迎來了前所未有的發展契機。在越來越多的臨床試驗采用多中心設計的同時，我們需要看到目前存在的不足之處。本文從多中心臨床試驗設計、實施和報告三個階段歸納匯總多中心臨床試驗面臨的問題與挑戰。從降低中心異質性、避免中心效應的角度出發，建議制定多中心臨床試驗的設計、實施和報告規范，以提高多中心臨床試驗質量。
引用本文： 董沖亞, 閻小妍, 姚亮, 卞兆祥, 姚晨. 規范多中心臨床試驗勢在必行. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(7): 654-656. doi: 10.7507/1672-2531.201801072 復制
目前，中國臨床試驗正處在高速變革的階段。2017 年 10 月 8 日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[1]，重點指出“改革臨床試驗管理，加快上市審批速度”。在放寬臨床試驗中心資格認定標準，鼓勵醫療機構、醫學研究機構、醫藥高等學校開展臨床試驗的同時，提高了對臨床試驗質量的要求。意見中還提出，允許境外企業和科研機構在我國依法同步開展國際多中心臨床試驗，及接受境外臨床試驗數據。該意見的發布，為在我國開展多中心臨床試驗和參與國際多中心臨床試驗創造了前所未有的發展契機。
1 設計初衷及應用現況
多中心臨床試驗的設計初衷是加速臨床試驗進度，在多家中心同時招募受試者可大幅提高研究完成的效率。相比單中心臨床試驗，其研究結論外推性更好[2]。多中心臨床試驗近年已成為臨床試驗的趨勢，在我國開展的藥品和器械注冊臨床試驗幾乎都采用多中心設計。由研究者自行發起的臨床試驗，因重視合作交流，也越來越多地選擇多中心開展。
國際多中心臨床試驗（multi-regional clinical trial，MRCT）作為一種特殊形式的多中心臨床試驗，是在新藥開發全球化的大環境下，為減少不同國家的重復臨床試驗而產生的。2014 年，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了《國際多中心臨床試驗指南》（試行）征求意見稿，針對國際藥物研發的日益全球化，國際人用藥品注冊技術協調會（international conference on harmonization，ICH）區域已經拓展到非 ICH 區域的現狀，提出應對措施，對 MRCT 的總體要求、試驗規范、科學性、注冊申報、方案變更、現場檢查等方面都提出了具體要求[3]。2017 年，CFDA 已正式加入 ICH，成為其全球第八個監管機構成員[4]，這標志著中國臨床試驗的政策與監管正在與全球接軌。未來在中國實施、有中國參與、在中國注冊的 MRCT 的數量將會大大增長。
2 存在的問題與挑戰
多中心臨床試驗除與單中心臨床試驗存在相同問題外，其主要問題圍繞著中心異質性及中心效應產生。不同中心間各方面的差異稱為中心異質性。尤其是不同中心在受試者特征、臨床實踐等方面的異質性，可導致治療措施在不同中心間的效應不盡相同，即中心效應[5]。而當試驗結果出現嚴重的中心效應時，將無法提供可信服的療效證據[2]。
在設計階段，中心數和各個中心的病例數分配是多中心臨床試驗首要考慮的問題。中心數過少，研究入組困難，將加大試驗完成的難度。中心過多，試驗操作難度大，且很難保持不同中心的試驗質量一致。各中心病例數平均分配較為理想，但在實際操作中，尤其當中心數量較多時，往往會出現中心間病例數分配差異過大的情況。當個別中心病例數較多時，則可能由于這些中心的主導，產生顯著的中心效應。此外，多中心臨床試驗的隨機化設計同樣面臨特殊挑戰。理想情況下，建議按中心分層隨機，有助于削弱中心因素的影響，在后期也便于更合理地評價中心效應。但某些研究中，因中心數較多，各中心分配的病例數較少，或考慮控制其他分層因素時，中心分層隨機難以實現。在 MRCT 的設計過程中，總樣本量的估算及在各國家/地區間樣本數的分配和特殊考慮也是設計的難點。
在實施階段，多中心臨床試驗需要多個研究中心按照同一臨床試驗方案、同期進行臨床試驗，旨在盡可能降低中心異質性。但不同中心的入選受試者特征、研究者試驗操作執行、療效評價標準、數據采集與數據管理等各環節差異均可能成為研究結果異質性的來源。試驗的質量控制是降低以上差異的重要手段。但相比單中心臨床試驗，多中心臨床試驗的質量控制操作難度顯著增大，且中心越多，難度越大。在確保多個中心順利開展試驗、加速研究進程的同時，如何提高試驗質量，在滿足監管需求的前提下降低實施階段的中心異質性十分重要。
盡管在設計、實施階段盡可能地降低了中心異質性，但中心間的差異仍然客觀存在。因此，在報告階段，如何分析不同中心結果、評估并處理中心間的異質性也至關重要。由于藥品、器械注冊臨床試驗對主要療效指標的中心異質性分析和報告是申報的強制性要求，故相應的中心異質性分析方法已較為成熟[2]。但問題在于，CONSORT 臨床試驗報告規范中未對各中心病例分配、中心效應的評價、各中心結果的報告或這部分結果的獲取途徑作強制性要求[6]，加之公開發表的臨床試驗文章往往受篇幅限制而不報告這部分內容，導致難以獲得中心異質性的相關發表信息。目前的臨床試驗報告規范不能滿足臨床試驗透明化（clinical trial transparency）大背景下多中心臨床試驗的需要。在無法將中心異質性的信息納入考量時，難以確保所報告的多中心臨床試驗結論具有穩健的外推性。
3 解決途徑
合理應對中心異質性問題，是多中心臨床試驗設計、實施、報告等環節的核心。
在設計階段，需要從方法學上探索中心數量、中心間病例數的分配模式對中心異質性產生的影響，以指導多中心臨床試驗的設計。針對多中心臨床試驗的隨機化，需要明確中心分層隨機的適用條件，探索在控制多個分層因素隨機的基礎上控制中心因素實現方法。對 MRCT 的設計，如樣本量計算、樣本在各國間的分配、國家亞組的一致性評價方法等，也需要更深入的研究。
在實施階段，可考慮將新技術引入多中心臨床試驗中以進一步提高試驗的質量，這也是解決多中心臨床試驗質量控制管理困難的有效途徑。推進臨床試驗電子化管理系統（clinical trial management system，CTMS），提高多中心臨床試驗管理的效率，使中心間信息交流共享更便捷。推進源數據的電子化和電子數據采集系統（electronic data capture，EDC），提高數據采集的準確性與時效性，最終實現源數據的電子化采集、集中化的遠程質控和源數據的核查工作。這可能是解決這一問題的可靠選擇。
在報告階段，作為臨床試驗報告規范的擴展，制定多中心臨床試驗的報告規范，推薦以科學合理的方法評估、處理、解釋中心異質性。倡導多中心臨床試驗在研究結果中報告分中心信息及病例數分配，監查、數據管理等試驗質控方式，及主要療效指標的分中心結果和中心異質性評價，或提供以上信息的獲取途徑，從多中心臨床試驗的角度推進相關信息透明化。
目前，北京大學與香港浸會大學工作小組正在組織國際專家團隊，就多中心臨床試驗的設計、報告等方面進行深入研究，期望為多中心臨床試驗的設計與報告規范提供可行方案，提高其總體質量。
4 展望
在我國開展多中心臨床試驗、參與 MRCT 越來越多的大環境下，亟需進一步規范多中心臨床試驗，從設計、實施、報告三個層面入手，強化設計科學性、提高試驗質量和促進報告透明化。只有在 CFDA 周密的頂層設計下，及時、全面、系統地制定相關規范，作為已出臺系列文件的有益補充，盡快組織相關部門、機構培訓合格后推行，才有可能在全球化新藥、新設備、新器械、新耗材的新一輪競爭中服務好“健康中國 2030”戰略目標，為實現聯合國后千年目標和 WHO“人人享有健康權”的世紀目標做出我們應有的貢獻。
目前，中國臨床試驗正處在高速變革的階段。2017 年 10 月 8 日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[1]，重點指出“改革臨床試驗管理，加快上市審批速度”。在放寬臨床試驗中心資格認定標準，鼓勵醫療機構、醫學研究機構、醫藥高等學校開展臨床試驗的同時，提高了對臨床試驗質量的要求。意見中還提出，允許境外企業和科研機構在我國依法同步開展國際多中心臨床試驗，及接受境外臨床試驗數據。該意見的發布，為在我國開展多中心臨床試驗和參與國際多中心臨床試驗創造了前所未有的發展契機。
1 設計初衷及應用現況
多中心臨床試驗的設計初衷是加速臨床試驗進度，在多家中心同時招募受試者可大幅提高研究完成的效率。相比單中心臨床試驗，其研究結論外推性更好[2]。多中心臨床試驗近年已成為臨床試驗的趨勢，在我國開展的藥品和器械注冊臨床試驗幾乎都采用多中心設計。由研究者自行發起的臨床試驗，因重視合作交流，也越來越多地選擇多中心開展。
國際多中心臨床試驗（multi-regional clinical trial，MRCT）作為一種特殊形式的多中心臨床試驗，是在新藥開發全球化的大環境下，為減少不同國家的重復臨床試驗而產生的。2014 年，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了《國際多中心臨床試驗指南》（試行）征求意見稿，針對國際藥物研發的日益全球化，國際人用藥品注冊技術協調會（international conference on harmonization，ICH）區域已經拓展到非 ICH 區域的現狀，提出應對措施，對 MRCT 的總體要求、試驗規范、科學性、注冊申報、方案變更、現場檢查等方面都提出了具體要求[3]。2017 年，CFDA 已正式加入 ICH，成為其全球第八個監管機構成員[4]，這標志著中國臨床試驗的政策與監管正在與全球接軌。未來在中國實施、有中國參與、在中國注冊的 MRCT 的數量將會大大增長。
2 存在的問題與挑戰
多中心臨床試驗除與單中心臨床試驗存在相同問題外，其主要問題圍繞著中心異質性及中心效應產生。不同中心間各方面的差異稱為中心異質性。尤其是不同中心在受試者特征、臨床實踐等方面的異質性，可導致治療措施在不同中心間的效應不盡相同，即中心效應[5]。而當試驗結果出現嚴重的中心效應時，將無法提供可信服的療效證據[2]。
在設計階段，中心數和各個中心的病例數分配是多中心臨床試驗首要考慮的問題。中心數過少，研究入組困難，將加大試驗完成的難度。中心過多，試驗操作難度大，且很難保持不同中心的試驗質量一致。各中心病例數平均分配較為理想，但在實際操作中，尤其當中心數量較多時，往往會出現中心間病例數分配差異過大的情況。當個別中心病例數較多時，則可能由于這些中心的主導，產生顯著的中心效應。此外，多中心臨床試驗的隨機化設計同樣面臨特殊挑戰。理想情況下，建議按中心分層隨機，有助于削弱中心因素的影響，在后期也便于更合理地評價中心效應。但某些研究中，因中心數較多，各中心分配的病例數較少，或考慮控制其他分層因素時，中心分層隨機難以實現。在 MRCT 的設計過程中，總樣本量的估算及在各國家/地區間樣本數的分配和特殊考慮也是設計的難點。
在實施階段，多中心臨床試驗需要多個研究中心按照同一臨床試驗方案、同期進行臨床試驗，旨在盡可能降低中心異質性。但不同中心的入選受試者特征、研究者試驗操作執行、療效評價標準、數據采集與數據管理等各環節差異均可能成為研究結果異質性的來源。試驗的質量控制是降低以上差異的重要手段。但相比單中心臨床試驗，多中心臨床試驗的質量控制操作難度顯著增大，且中心越多，難度越大。在確保多個中心順利開展試驗、加速研究進程的同時，如何提高試驗質量，在滿足監管需求的前提下降低實施階段的中心異質性十分重要。
盡管在設計、實施階段盡可能地降低了中心異質性，但中心間的差異仍然客觀存在。因此，在報告階段，如何分析不同中心結果、評估并處理中心間的異質性也至關重要。由于藥品、器械注冊臨床試驗對主要療效指標的中心異質性分析和報告是申報的強制性要求，故相應的中心異質性分析方法已較為成熟[2]。但問題在于，CONSORT 臨床試驗報告規范中未對各中心病例分配、中心效應的評價、各中心結果的報告或這部分結果的獲取途徑作強制性要求[6]，加之公開發表的臨床試驗文章往往受篇幅限制而不報告這部分內容，導致難以獲得中心異質性的相關發表信息。目前的臨床試驗報告規范不能滿足臨床試驗透明化（clinical trial transparency）大背景下多中心臨床試驗的需要。在無法將中心異質性的信息納入考量時，難以確保所報告的多中心臨床試驗結論具有穩健的外推性。
3 解決途徑
合理應對中心異質性問題，是多中心臨床試驗設計、實施、報告等環節的核心。
在設計階段，需要從方法學上探索中心數量、中心間病例數的分配模式對中心異質性產生的影響，以指導多中心臨床試驗的設計。針對多中心臨床試驗的隨機化，需要明確中心分層隨機的適用條件，探索在控制多個分層因素隨機的基礎上控制中心因素實現方法。對 MRCT 的設計，如樣本量計算、樣本在各國間的分配、國家亞組的一致性評價方法等，也需要更深入的研究。
在實施階段，可考慮將新技術引入多中心臨床試驗中以進一步提高試驗的質量，這也是解決多中心臨床試驗質量控制管理困難的有效途徑。推進臨床試驗電子化管理系統（clinical trial management system，CTMS），提高多中心臨床試驗管理的效率，使中心間信息交流共享更便捷。推進源數據的電子化和電子數據采集系統（electronic data capture，EDC），提高數據采集的準確性與時效性，最終實現源數據的電子化采集、集中化的遠程質控和源數據的核查工作。這可能是解決這一問題的可靠選擇。
在報告階段，作為臨床試驗報告規范的擴展，制定多中心臨床試驗的報告規范，推薦以科學合理的方法評估、處理、解釋中心異質性。倡導多中心臨床試驗在研究結果中報告分中心信息及病例數分配，監查、數據管理等試驗質控方式，及主要療效指標的分中心結果和中心異質性評價，或提供以上信息的獲取途徑，從多中心臨床試驗的角度推進相關信息透明化。
目前，北京大學與香港浸會大學工作小組正在組織國際專家團隊，就多中心臨床試驗的設計、報告等方面進行深入研究，期望為多中心臨床試驗的設計與報告規范提供可行方案，提高其總體質量。
4 展望
在我國開展多中心臨床試驗、參與 MRCT 越來越多的大環境下，亟需進一步規范多中心臨床試驗，從設計、實施、報告三個層面入手，強化設計科學性、提高試驗質量和促進報告透明化。只有在 CFDA 周密的頂層設計下，及時、全面、系統地制定相關規范，作為已出臺系列文件的有益補充，盡快組織相關部門、機構培訓合格后推行，才有可能在全球化新藥、新設備、新器械、新耗材的新一輪競爭中服務好“健康中國 2030”戰略目標，為實現聯合國后千年目標和 WHO“人人享有健康權”的世紀目標做出我們應有的貢獻。