引用本文： 張雅婷, 陳聰, 李玉民. 樹突狀細胞疫苗對中晚期結直腸癌治療效果的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(3): 293-301. doi: 10.7507/1672-2531.201712035 復制
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球常見的消化道惡性腫瘤，好發于直腸和乙狀結腸，發病原因尚未完全明確[1-3]。外科治療是結直腸癌的首選治療方法，但對晚期結直腸癌的治療效果并不理想，其術后復發風險可高達 50%，術后長期放化療引起的毒性反應也嚴重影響患者的生活質量[4]。因此，探究腫瘤治療新技術，實現結直腸癌的有效治療十分必要。樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是當前已知的功能最強的抗原提呈細胞，由諾貝爾獎獲得者 Steinman 于 1973 年首次發現。其可通過識別腫瘤細胞特異性抗原，將其信號呈遞給具有殺傷效應的 T 細胞來達到監測、殺滅腫瘤的功能[5]。當前，腫瘤細胞與 DC 融合、腫瘤抗原致敏、基因轉染等形成具有靶向治療作用的 DC 疫苗成為腫瘤免疫治療有效途徑，DC 疫苗治療可增強患者的免疫系統功能，對癌細胞進行靶向集中攻擊，有效抑制殘余病灶增殖，已經證明對實體腫瘤有著良好的治療效果[3, 6, 7]。2010 年，以自體免疫療法為基礎的前列腺癌疫苗 Sipuleucel-T 獲得美國 FDA 批準用于治療難治性前列腺癌，成為首個被 FDA 批準的治療性癌癥疫苗。當前，DC 疫苗對結直腸癌的療效尚未有明確定論。本研究擬全面收集公開發表臨床研究，通過 Meta 分析的方法系統評價以 DC 疫苗為基礎的細胞免疫治療對中晚期結直腸癌患者的療效和安全性。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和非隨機對照試驗（non-RCT）。
1.1.2 研究對象
確診的結直腸癌患者，包括 Ⅱ、Ⅲ 期及癌癥發生轉移患者。年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
對照組采用放療、化療或支持治療等其他治療方法；試驗組在對照組干預措施的基礎上加用 DC 疫苗治療。
1.1.4 結局指標
① 1 年、2 年、3 年總生存率；② 中位總生存期；③ 中位無進展生存期；④ 不良反應。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 未提供所需數據的文獻；④ 會議摘要。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library 和 EMbase 數據庫中使用樹突狀細胞疫苗治療結直腸癌患者的相關文獻，檢索時限均從建庫截至 2017 年 8 月 13 日。中文檢索詞包括：樹突狀細胞、樹突細胞、DC、疫苗、結直腸癌、結直腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤、結腸癌和結腸腫瘤；英文檢索詞包括：colorectal neoplasms、rectal neoplasms、colonic neoplasms、colorectal、colonic、colon、rectal、rectum、cancer*、carcino*、tumor*、neoplas*、dendritic cells、dendritic cell*、interdigitating cell*、veiled cell*、DC-CIK、vaccines、vaccination、immunotherapy、cell- and tissue-based therapy、vaccin*、immunotherap*和 cytotherap*。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、資料提取并交叉核對，如遇分歧則討論或交由第三方協助解決。制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間、研究類型等；② 研究對象的基本特征、干預措施、結局指標等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入 RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[8]。非隨機對照試驗的偏倚風險評價采用 MINORS 條目[9]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3.5 軟件和 STATA12.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗進行（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 進行定量分析。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。如存在明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。對于生存分析計算 logHR（風險比）值和 s（標準誤），應用 Parmar 等[10]提供的推算方法，并應用方差倒數法估計及合并 HR 及 95%CI[11]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 124 篇，經過逐層篩選，最終納入 10 個研究[12-21]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入 RCT 的偏倚風險評價結果見表 2。納入 non-RCT 的偏倚風險評價結果見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入非隨機對照研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總生存率
2.3.1.1 以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療 vs.其他治療方法
共納入 8 個研究[12-19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療可提高晚期結直腸癌患者的 2 年總生存率［HR=0.33，95%CI（0.17，0.67），P=0.002］、3 年總生存率［HR=0.26，95%CI（0.12，0.56），P<0.05］，但兩組在 1 年總生存率方面差異無統計學意義［HR=0.48，95%CI（0.19，1.20），P=0.12］（圖 2）。
圖2
以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組 1 年、2 年、3 年總生存率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 以 DC-CIK 治療為主的細胞免疫治療vs.其他治療方法
共納入 5 個研究[12-15, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，以 DC-CIK 治療為主的細胞免疫治療可提高晚期結直腸癌患者的 2 年總生存率［HR=0.27，95%CI（0.10，0.75），P<0.05］、3 年總生存率［HR=0.15，95%CI（0.04，0.54），P<0.05］，但 1 年總生存率差異無統計學意義［HR=0.39，95%CI（0.13，1.13），P=0.08］（圖 3）。
圖3
以 DC-CIK 治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組 1 年、2 年、3 年總生存率比較的 Meta 分析
2.3.1.3 DC 聯合化學治療vs.單純化學治療
共納入 5 個研究[12, 13, 15, 17, 19]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，DC 聯合化學治療可提高晚期結直腸癌患者的 2 年總生存率［HR=0.24，95%CI（0.10，0.56），P<0.05］、3 年總生存率［HR=0.22，95%CI（0.08，0.55），P<0.05］，但 1 年總生存率差異無統計學意義［HR=0.34，95%CI（0.06，2.03），P=0.24］（圖 4）。
圖4
DC 疫苗聯合化學治療與單純化學治療組 1 年、2 年、3 年總生存率比較的 Meta 分析
2.3.2 中位總生存期
共納入 5 個研究[15-17, 19, 21]比較了以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療和其他治療方法的中位總生存期，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，DC 疫苗組的中位總生存期是對照組的 1.25 倍，差異有統計學意義［MSR=1.25，95%CI（1.16，1.34），P<0.05］（圖 5）。
圖5
以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組中位總生存期比較的 Meta 分析
2.3.3 中位無進展生存期
共納入 4 個研究[15, 16, 19, 21]比較了以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療和其他治療方法的中位無進展生存期，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，DC 疫苗組的中位無進展生存期是對照組的 1.39 倍，差異有統計學意義［MSR=1.39，95%CI（1.25，1.53），P<0.05］（圖 6）。
圖6
以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組中位無進展生存期比較的 Meta 分析
2.3.4 不良反應
見表 1。發熱為治療過程中最常見的不良反應。多數患者經物理降溫或解熱鎮痛藥治療后可緩解，8 例發熱超過 40℃，經服用地塞米松、退燒藥后緩解[13, 18]。其次的不良反應包括失眠、里急后重、關節腫痛、惡心嘔吐等。
3 討論
結直腸癌是全球第三大致死性癌癥，近年來，由于國內飲食習慣和成分的改變，人口老齡化進一步加重，我國結直腸癌發病率和死亡率逐年遞增，2011 年我國結直腸癌的發病率和死亡率分別為 23.03/10 萬和 11.11/10 萬，已成為繼肺癌、胃癌、食管癌、肝癌之后的第五大惡性腫瘤[1-3, 22]。當前，手術治療及放、化療仍是結直腸癌的主要治療方法，但手術治療后約 7～14 天結直腸癌癥患者會出現免疫抑制現象，殘余癌細胞可因此產生免疫逃逸，而術后放、化療可誘發多種毒性反應，導致人體正常免疫功能的進一步損傷，可能抑制機體抗腫瘤免疫，甚至導致殘留腫瘤細胞復發。故在圍手術期進行免疫治療可盡早糾正、抑制癌細胞轉移[23-25]。
DC 的發現使免疫治療從非特異性轉向特異性。DC 可吸收、處理抗原，并表達到細胞表面，讓 T 細胞識別并激活，從而殺死帶有這種表面抗原的細胞（如病毒感染細胞和某些腫瘤細胞）。DC 疫苗是讓樹突狀細胞吞噬腫瘤相關抗原，通過其細胞內的處理，將以小分子肽（9-10 個氨基酸）的方式在細胞表面形成人類白血球抗原（MHC2）。而 T 細胞的 CD8 可以識別樹突狀細胞表面的 MHC2，從而殺死表達腫瘤相關抗原的腫瘤細胞[26-30]。
DC 疫苗治療過程中，機體免疫功能產生變化，可通過外周血中 T 淋巴細胞數量及亞群的百分率反映。瞿霏霏等[31]的研究表明，與對照組（RFA，射頻消融術）相比，試驗組（DC 疫苗+RFA）活化 T 淋巴細胞總數量升高，其中 CD3+，CD4+及 CD4+/CD8+百分比明顯升高。癌胚抗原（CEA）作為結直腸癌主要的可識別標志物，監測其在癌癥患者血清中的水平變化對病情進展有著重要意義。樹突狀細胞治療可降低結直腸癌患者的 CEA 水平[32]。IL-2、IL-12、IFN-γ 等免疫指標由于受體內腫瘤微環境影響，變化程度不一，個體化差異較大，故在本研究中未予以分析。
當前，DC 疫苗的臨床療效受多種因素制約，包括腫瘤抗原的免疫原性和抗原的有效表達，患者自身免疫抑制等[26, 27]。另外，患者年齡、接受免疫治療的頻次和周期，也是影響治療效果的重要因素，Du 等[17]的研究表示，接受三個周期免疫治療的結直腸癌患者，其總生存率明顯高于不足三個周期的患者。不同的注射方式也會影響治療效果[28]，Irvine 等[29]的研究顯示，與皮下注射相比，靜脈注射或肌肉注射重組腫瘤抗原表達痘病毒進行免疫治療可更有效誘導抗腫瘤免疫。而在腺病毒-多肽負載抗原的 DC 疫苗研究中，觀察到經靜脈注射的腫瘤小鼠存活率與皮下注射相比顯著增加[30]。
本研究證明，以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療、DC 疫苗聯合化療及 DC-CIK 治療可有效提高患者 2 年、3 年總生存率，但 1 年總生存率差異無統計學意義，可能與免疫治療啟動機體的免疫功能起效較慢有關。以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療，其中位總生存期高于不使用 DC 疫苗的治療方法。DC 疫苗治療后，患者最常見的不良反應是出現不同程度的發熱，均可經物理治療或藥物治療緩解。少數研究中出現的惡心、嘔吐等毒性反應，可能與化療及免疫細胞的注射有關。
本研究納入的 10 個研究中，有 7 個使用 DC 疫苗聯合 CIK 進行治療[12-15, 19-21]，即樹突狀細胞聯合細胞因子誘導的殺傷細胞（DC-CIK）的治療方案，這是當前常見的腫瘤免疫治療方法[33-36]。DC-CIK 共培養可增加 DC 的抗原呈遞和機體免疫應答的刺激，增強 CIK 的增殖活性和細胞毒性，有效刺激患者的自然免疫力、從而殺傷腫瘤細胞，但目前并無大規模臨床試驗證明其有效[37-40]，故應進一步開展對 DC 疫苗聯合 CIK 細胞免疫治療與單純 DC 疫苗免疫治療的等效性研究。同時本研究發現，當前相關臨床試驗研究尚存以下問題，需在臨床工作中加以重視并改進：① 納入研究對偏倚風險描述不足，本研究納入的 6 個隨機對照試驗均未描述目標樣本量如何確定及分配隱藏方案，僅極少數描述了隨機化的具體方法、隨機方案的隱藏及盲法，易產生選擇性偏倚。② 相關研究較少，療效指標分析不全面，導致我們僅選擇了總生存率和不良反應作為結局指標，但 2 篇文獻未進行完整的報道，進而影響了結果的可靠性。③ 前期治療方法不一致，存在潛在偏倚的可能性。此外，部分指標的觀察具有一定的主觀性，對療效指標的判斷亦存在一定影響，而生存期等生存效果指標由于數據較少，本文亦未進行分析。
綜上，對中晚期結直腸癌患者，DC 疫苗治療可作為有效輔助治療起到良好的治療效果，可有效提高癌癥患者總生存率和生存時間，不良反應輕微。但由于納入研究的方法學質量較低、RCT 數量較少，本系統評價結果尚需多中心大樣本隨機對照試驗加以驗證。此外，應進一步開展對 DC 疫苗聯合 CIK 細胞免疫治療與單純 DC 疫苗免疫治療的臨床療效比較研究，以充分了解其功能。
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球常見的消化道惡性腫瘤，好發于直腸和乙狀結腸，發病原因尚未完全明確[1-3]。外科治療是結直腸癌的首選治療方法，但對晚期結直腸癌的治療效果并不理想，其術后復發風險可高達 50%，術后長期放化療引起的毒性反應也嚴重影響患者的生活質量[4]。因此，探究腫瘤治療新技術，實現結直腸癌的有效治療十分必要。樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是當前已知的功能最強的抗原提呈細胞，由諾貝爾獎獲得者 Steinman 于 1973 年首次發現。其可通過識別腫瘤細胞特異性抗原，將其信號呈遞給具有殺傷效應的 T 細胞來達到監測、殺滅腫瘤的功能[5]。當前，腫瘤細胞與 DC 融合、腫瘤抗原致敏、基因轉染等形成具有靶向治療作用的 DC 疫苗成為腫瘤免疫治療有效途徑，DC 疫苗治療可增強患者的免疫系統功能，對癌細胞進行靶向集中攻擊，有效抑制殘余病灶增殖，已經證明對實體腫瘤有著良好的治療效果[3, 6, 7]。2010 年，以自體免疫療法為基礎的前列腺癌疫苗 Sipuleucel-T 獲得美國 FDA 批準用于治療難治性前列腺癌，成為首個被 FDA 批準的治療性癌癥疫苗。當前，DC 疫苗對結直腸癌的療效尚未有明確定論。本研究擬全面收集公開發表臨床研究，通過 Meta 分析的方法系統評價以 DC 疫苗為基礎的細胞免疫治療對中晚期結直腸癌患者的療效和安全性。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和非隨機對照試驗（non-RCT）。
1.1.2 研究對象
確診的結直腸癌患者，包括 Ⅱ、Ⅲ 期及癌癥發生轉移患者。年齡、性別不限。
1.1.3 干預措施
對照組采用放療、化療或支持治療等其他治療方法；試驗組在對照組干預措施的基礎上加用 DC 疫苗治療。
1.1.4 結局指標
① 1 年、2 年、3 年總生存率；② 中位總生存期；③ 中位無進展生存期；④ 不良反應。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 未提供所需數據的文獻；④ 會議摘要。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library 和 EMbase 數據庫中使用樹突狀細胞疫苗治療結直腸癌患者的相關文獻，檢索時限均從建庫截至 2017 年 8 月 13 日。中文檢索詞包括：樹突狀細胞、樹突細胞、DC、疫苗、結直腸癌、結直腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤、結腸癌和結腸腫瘤；英文檢索詞包括：colorectal neoplasms、rectal neoplasms、colonic neoplasms、colorectal、colonic、colon、rectal、rectum、cancer*、carcino*、tumor*、neoplas*、dendritic cells、dendritic cell*、interdigitating cell*、veiled cell*、DC-CIK、vaccines、vaccination、immunotherapy、cell- and tissue-based therapy、vaccin*、immunotherap*和 cytotherap*。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、資料提取并交叉核對，如遇分歧則討論或交由第三方協助解決。制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間、研究類型等；② 研究對象的基本特征、干預措施、結局指標等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入 RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[8]。非隨機對照試驗的偏倚風險評價采用 MINORS 條目[9]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3.5 軟件和 STATA12.0 軟件進行 Meta 分析。納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗進行（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 進行定量分析。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。如存在明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。對于生存分析計算 logHR（風險比）值和 s（標準誤），應用 Parmar 等[10]提供的推算方法，并應用方差倒數法估計及合并 HR 及 95%CI[11]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 124 篇，經過逐層篩選，最終納入 10 個研究[12-21]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入 RCT 的偏倚風險評價結果見表 2。納入 non-RCT 的偏倚風險評價結果見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入非隨機對照研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總生存率
2.3.1.1 以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療 vs.其他治療方法
共納入 8 個研究[12-19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療可提高晚期結直腸癌患者的 2 年總生存率［HR=0.33，95%CI（0.17，0.67），P=0.002］、3 年總生存率［HR=0.26，95%CI（0.12，0.56），P<0.05］，但兩組在 1 年總生存率方面差異無統計學意義［HR=0.48，95%CI（0.19，1.20），P=0.12］（圖 2）。
圖2
以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組 1 年、2 年、3 年總生存率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 以 DC-CIK 治療為主的細胞免疫治療vs.其他治療方法
共納入 5 個研究[12-15, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，以 DC-CIK 治療為主的細胞免疫治療可提高晚期結直腸癌患者的 2 年總生存率［HR=0.27，95%CI（0.10，0.75），P<0.05］、3 年總生存率［HR=0.15，95%CI（0.04，0.54），P<0.05］，但 1 年總生存率差異無統計學意義［HR=0.39，95%CI（0.13，1.13），P=0.08］（圖 3）。
圖3
以 DC-CIK 治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組 1 年、2 年、3 年總生存率比較的 Meta 分析
2.3.1.3 DC 聯合化學治療vs.單純化學治療
共納入 5 個研究[12, 13, 15, 17, 19]，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，DC 聯合化學治療可提高晚期結直腸癌患者的 2 年總生存率［HR=0.24，95%CI（0.10，0.56），P<0.05］、3 年總生存率［HR=0.22，95%CI（0.08，0.55），P<0.05］，但 1 年總生存率差異無統計學意義［HR=0.34，95%CI（0.06，2.03），P=0.24］（圖 4）。
圖4
DC 疫苗聯合化學治療與單純化學治療組 1 年、2 年、3 年總生存率比較的 Meta 分析
2.3.2 中位總生存期
共納入 5 個研究[15-17, 19, 21]比較了以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療和其他治療方法的中位總生存期，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，DC 疫苗組的中位總生存期是對照組的 1.25 倍，差異有統計學意義［MSR=1.25，95%CI（1.16，1.34），P<0.05］（圖 5）。
圖5
以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組中位總生存期比較的 Meta 分析
2.3.3 中位無進展生存期
共納入 4 個研究[15, 16, 19, 21]比較了以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療和其他治療方法的中位無進展生存期，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，DC 疫苗組的中位無進展生存期是對照組的 1.39 倍，差異有統計學意義［MSR=1.39，95%CI（1.25，1.53），P<0.05］（圖 6）。
圖6
以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療與其他治療方法組中位無進展生存期比較的 Meta 分析
2.3.4 不良反應
見表 1。發熱為治療過程中最常見的不良反應。多數患者經物理降溫或解熱鎮痛藥治療后可緩解，8 例發熱超過 40℃，經服用地塞米松、退燒藥后緩解[13, 18]。其次的不良反應包括失眠、里急后重、關節腫痛、惡心嘔吐等。
3 討論
結直腸癌是全球第三大致死性癌癥，近年來，由于國內飲食習慣和成分的改變，人口老齡化進一步加重，我國結直腸癌發病率和死亡率逐年遞增，2011 年我國結直腸癌的發病率和死亡率分別為 23.03/10 萬和 11.11/10 萬，已成為繼肺癌、胃癌、食管癌、肝癌之后的第五大惡性腫瘤[1-3, 22]。當前，手術治療及放、化療仍是結直腸癌的主要治療方法，但手術治療后約 7～14 天結直腸癌癥患者會出現免疫抑制現象，殘余癌細胞可因此產生免疫逃逸，而術后放、化療可誘發多種毒性反應，導致人體正常免疫功能的進一步損傷，可能抑制機體抗腫瘤免疫，甚至導致殘留腫瘤細胞復發。故在圍手術期進行免疫治療可盡早糾正、抑制癌細胞轉移[23-25]。
DC 的發現使免疫治療從非特異性轉向特異性。DC 可吸收、處理抗原，并表達到細胞表面，讓 T 細胞識別并激活，從而殺死帶有這種表面抗原的細胞（如病毒感染細胞和某些腫瘤細胞）。DC 疫苗是讓樹突狀細胞吞噬腫瘤相關抗原，通過其細胞內的處理，將以小分子肽（9-10 個氨基酸）的方式在細胞表面形成人類白血球抗原（MHC2）。而 T 細胞的 CD8 可以識別樹突狀細胞表面的 MHC2，從而殺死表達腫瘤相關抗原的腫瘤細胞[26-30]。
DC 疫苗治療過程中，機體免疫功能產生變化，可通過外周血中 T 淋巴細胞數量及亞群的百分率反映。瞿霏霏等[31]的研究表明，與對照組（RFA，射頻消融術）相比，試驗組（DC 疫苗+RFA）活化 T 淋巴細胞總數量升高，其中 CD3+，CD4+及 CD4+/CD8+百分比明顯升高。癌胚抗原（CEA）作為結直腸癌主要的可識別標志物，監測其在癌癥患者血清中的水平變化對病情進展有著重要意義。樹突狀細胞治療可降低結直腸癌患者的 CEA 水平[32]。IL-2、IL-12、IFN-γ 等免疫指標由于受體內腫瘤微環境影響，變化程度不一，個體化差異較大，故在本研究中未予以分析。
當前，DC 疫苗的臨床療效受多種因素制約，包括腫瘤抗原的免疫原性和抗原的有效表達，患者自身免疫抑制等[26, 27]。另外，患者年齡、接受免疫治療的頻次和周期，也是影響治療效果的重要因素，Du 等[17]的研究表示，接受三個周期免疫治療的結直腸癌患者，其總生存率明顯高于不足三個周期的患者。不同的注射方式也會影響治療效果[28]，Irvine 等[29]的研究顯示，與皮下注射相比，靜脈注射或肌肉注射重組腫瘤抗原表達痘病毒進行免疫治療可更有效誘導抗腫瘤免疫。而在腺病毒-多肽負載抗原的 DC 疫苗研究中，觀察到經靜脈注射的腫瘤小鼠存活率與皮下注射相比顯著增加[30]。
本研究證明，以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療、DC 疫苗聯合化療及 DC-CIK 治療可有效提高患者 2 年、3 年總生存率，但 1 年總生存率差異無統計學意義，可能與免疫治療啟動機體的免疫功能起效較慢有關。以 DC 疫苗治療為基礎的細胞免疫治療，其中位總生存期高于不使用 DC 疫苗的治療方法。DC 疫苗治療后，患者最常見的不良反應是出現不同程度的發熱，均可經物理治療或藥物治療緩解。少數研究中出現的惡心、嘔吐等毒性反應，可能與化療及免疫細胞的注射有關。
本研究納入的 10 個研究中，有 7 個使用 DC 疫苗聯合 CIK 進行治療[12-15, 19-21]，即樹突狀細胞聯合細胞因子誘導的殺傷細胞（DC-CIK）的治療方案，這是當前常見的腫瘤免疫治療方法[33-36]。DC-CIK 共培養可增加 DC 的抗原呈遞和機體免疫應答的刺激，增強 CIK 的增殖活性和細胞毒性，有效刺激患者的自然免疫力、從而殺傷腫瘤細胞，但目前并無大規模臨床試驗證明其有效[37-40]，故應進一步開展對 DC 疫苗聯合 CIK 細胞免疫治療與單純 DC 疫苗免疫治療的等效性研究。同時本研究發現，當前相關臨床試驗研究尚存以下問題，需在臨床工作中加以重視并改進：① 納入研究對偏倚風險描述不足，本研究納入的 6 個隨機對照試驗均未描述目標樣本量如何確定及分配隱藏方案，僅極少數描述了隨機化的具體方法、隨機方案的隱藏及盲法，易產生選擇性偏倚。② 相關研究較少，療效指標分析不全面，導致我們僅選擇了總生存率和不良反應作為結局指標，但 2 篇文獻未進行完整的報道，進而影響了結果的可靠性。③ 前期治療方法不一致，存在潛在偏倚的可能性。此外，部分指標的觀察具有一定的主觀性，對療效指標的判斷亦存在一定影響，而生存期等生存效果指標由于數據較少，本文亦未進行分析。
綜上，對中晚期結直腸癌患者，DC 疫苗治療可作為有效輔助治療起到良好的治療效果，可有效提高癌癥患者總生存率和生存時間，不良反應輕微。但由于納入研究的方法學質量較低、RCT 數量較少，本系統評價結果尚需多中心大樣本隨機對照試驗加以驗證。此外，應進一步開展對 DC 疫苗聯合 CIK 細胞免疫治療與單純 DC 疫苗免疫治療的臨床療效比較研究，以充分了解其功能。
