臨床研究中依從性不佳是導致臨床研究結果產生偏倚的危險因素之一，但在受試者依從性得到廣泛重視的同時，研究者依從性卻未引起充分關注。研究者依從性問題貫穿于臨床研究過程的始終，如何控制、評價研究者依從性是臨床研究中的關鍵問題。本文從臨床研究者依從性不佳的現狀入手，歸納、總結了臨床研究中影響研究者依從性的 5 種不同維度的因素，并分析了研究者依從性相關因素對臨床研究質量控制的影響，為進一步開展研究者依從性控制策略和評測技術的研究奠定基礎。
引用本文： 劉智, 趙晨, 高睿, 王禎, 王輝, 商洪才. 臨床研究者依從性不同維度及相關因素分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(9): 979-983. doi: 10.7507/1672-2531.201711040 復制
1 研究者依從性概述
臨床研究者是臨床試驗中方案設計、技術操作、質量控制、受試者安全等諸多環節的直接負責人，對臨床試驗獲取的證據質量起著關鍵作用[1]。在臨床研究中觀察臨床藥物是否被正確、安全地服用是一種藥物能否發揮其療效的首要條件，不依從或依從性不佳是導致藥物缺乏療效的最常見原因[2]。依從性是指受試者與研究者在臨床研究中主觀思想與客觀執行的程度。研究者依從性在新藥臨床研究中定義為研究者對方案的遵從程度[3]，包括：研究者倫理依從性、研究者用藥依從性、研究者治療依從性、研究者數據管理依從性等相關內容。然而，依從性不佳是現階段臨床試驗中比較普遍的現象。由于臨床試驗周期較長且試驗過程質量控制難度大，很難對臨床研究者依從性進行有效地評價與控制。若研究者未能依從方案對受試者進行正確的用藥指導，或在研究過程中偏離研究方案的規定，臨床研究得到的數據將因人為因素存在相當大的偏倚，致使最終的研究證據不真實或缺少價值。
2 影響臨床研究者依從性的不同維度及相關因素
臨床研究中，影響研究者依從性的因素有很多，本文根據臨床試驗的經驗及大量文獻資料的歸納整理，將影響研究者依從性的因素歸納為 5 個維度的因素（圖 1）。
圖1
研究者依從性不同維度及相關因素
2.1 研究者倫理依從性（IRB adherence，IA）
根據我國藥物臨床試驗管理規范（GCP），參與臨床試驗的研究者需嚴格遵循醫學倫理的相關規定，在臨床試驗過程中，研究者需要格外關注參與試驗的受試者，需要對受試者進行風險、受益的綜合評價[4]。必須評價和了解受試者在臨床試驗中是否具備對未來必要的計劃能力，特別是對有認知障礙的患者，是否能自主抉擇參與的臨床試驗[5]。我國食品藥品監督管理總局（SFDA）頒布的 GCP 中明確規定，以人為研究對象的臨床研究必須符合《赫爾辛基宣言》[6]，研究者必須尊重受試者，力求最大限度地保證受試者利益，減少損害[7]。在臨床試驗過程中，研究者如未充分考慮到倫理問題，將使研究進度緩慢，研究質量不能得到充分保證。如：受試者需支付臨床試驗費用、納入排除受試者標準改變、洗脫期時間長短不一、發生嚴重不良事件等相關問題。
影響研究者倫理依從性的因素歸納為以下幾點：① 是否向受試者解釋說明知情同意書的意義；② 受試者是否已充分了解試驗目的及可能存在的風險；③ 對于受試者提出的疑問是否予以充分解答；④ 研究者與受試者是否同時簽署知情同意書；⑤ 受試者是否充分理解試驗用藥的特殊性；⑥ 簽署知情同意書前是否對于用藥方案進行詳盡的解釋說明，包括用藥途徑、劑量及可能的不良反應；⑦ 簽署知情同意書前研究者是否對于隨機化用藥進行詳盡的解釋說明；⑧ 簽署知情同意書前研究者是否對于合并、伴隨用藥進行詳盡的解釋說明；⑨ 簽署知情同意書前研究者是否對不良反應的發生進行解釋并宣講處理方法？
2.2 研究者診療程序依從性（treatment adherence，TA）
在日常的臨床實踐工作中，醫生的主要任務就是借助醫學知識幫助每一個患者解決疾病痛苦[8]。隨著循證醫學與流行病學的快速發展，醫生在承擔原有診療工作的同時還被要求承擔科學研究工作。這可能將導致研究者與醫生“角色”存在沖突。因為醫生可以自由主觀對病人進行相關病情的診療，而研究者需要客觀嚴格地遵守研究方案治療每一個獨立的受試者，并將研究結果進行詳細記錄形成研究報告。因此，研究者嚴格執行一套完整的診療程序是研究者依從性重要的環節。
影響研究者診療依從性的因素歸納為以下幾點：① 研究者是否詳細詢問病史；② 研究者是否對目標疾病關鍵指標的檢查、化驗結果進行判斷和核實；③ 研究者是否進行了規范的體格檢查；④ 研究者是否保留規范的紙質（或電子）病歷；⑤ 研究者對受試者目標疾病的病情是否進行了詳盡解釋；⑥ 研究者是否開具規范的處方；⑦ 研究者是否給出有效的隨訪建議。
2.3 研究者實施依從性（research implementation adherence，RIA）
藥物臨床研究需要嚴格把握藥物治療的特點，合理應用臨床研究方法。高質量的臨床研究需要研究者從研究目標、研究方法，配套技術等各個實施環節進行縝密的思考與嚴格的遵循[9]。也可以說研究者依從性取決于在試驗過程中對研究方案執行程度的高低[10]。因此，研究者高質量實施方案的過程是提高臨床研究質量的基礎，是保證獲取科學和可靠證據的前提[11]。
影響研究者實施依從性的因素歸納為以下幾點：① 研究者在研究啟動會前是否接受培訓；② 對研究過程中可能出現的問題及解決方案是否充分了解；③ 對于研究方案的細節是否了解充分；④ 研究者是否能及時準確地判定不良事件；⑤ 研究者是否將不良事件的判定告知受試者；⑥ 研究者是否將不良事件處理方案告知受試者；⑦ 不良事件上報是否按方案要求進行；⑧ 研究者是否了解隨機及盲法原則；⑨ 研究者是否嚴格按照方案的隨機及盲法要求進行操作；⑩ 在入組前是否充分告知受試者是否滿足入組條件；? 是否能按照研究方案調整入組進度；? 研究者是否充分告知受試者是否符合排除標準；? 研究開始后，研究者是否能嚴格按照研究方案對不符合標準的受試者進行篩除；? 研究者是否嚴格按照研究方案進行給藥；? 發生不良事件時，研究者是否能按照方案及時調整給藥；? 研究進行時，研究者是否按時督促受試者按方案進行服藥；? 研究進行時，研究者能否與受試者充分溝通、保持聯系，對于受試者私自聯合應用其他方法/方案的情況是否及時匯報；? 研究者是否將下次隨訪時間充分告知受試者；? 對于超窗事件，研究者是否提醒受試者；? 研究者是否提醒受試者按時、按規定用藥。
2.4 研究者數據管理依從性（data management adherence，DMA）
全球醫藥研究領域每天都在進行大量的醫學與藥學研究，每天都會產生大量新的臨床數據。截止到 2017 年 5 月 19 日全球最大的臨床試驗注冊資料庫（www.clinicaltrials.gov）中已有來自 200 個國家注冊的 245 042 個臨床研究，并且還呈上升趨勢。目前中國臨床試驗中心（www.chictr.org）注冊的臨床研究也增加到 10 995 個。然而隨著臨床試驗數量逐漸增多，相關臨床試驗質量卻沒有提高，甚至出現下降，尤其是臨床試驗數據的質量。有證據表明研究者依從性對臨床試驗結果起著重要的作用，可以直接或間接影響臨床試驗數據的質量[12]。2016 年 7 月 SFDA 推出臨床數據管理的相關指南，強烈要求在臨床研究中提高對數據的要求與管理，并特別強調研究者對于臨床數據管理的責任，隨意編寫或偽造數據會都受到嚴厲的處罰。因此，如何提高研究者對數據管理的依從性是亟待解決的一項重要科學問題。
影響研究者數據管理依從性的因素歸納為以下幾點：① 研究數據的錄入是否完整、一致；② 研究者是否能在研究方案規定的時限內完成紙質 CRF 的填寫；③ 對于癥狀體征等主觀指標的評價是否客觀，并留有符合研究要求的記錄；④ 電子化數據錄入是否與紙質版 CRF 一致（SDV）；⑤ 研究者是否能在研究方案規定的時限內完成電子 CRF 的填寫及上報；⑥ 研究者（或研究助理）在研究開始前是否接受過電子化數據管理的培訓；⑦ 研究者是否能按照研究方案的要求及時錄入和更新數據，并在操作過程中發現問題及時與數據管理人員反饋和解決；⑧ 研究者是否配合數據核查人員對存有質疑的數據進行溯源和核查，并及時完成修改。
2.5 研究者對利益沖突依從性（conflict of interest adherence，CIA）
新藥上市前要通過臨床試驗證明藥品安全、有效方可上市，制藥企業則需要甄選合適的臨床試驗機構及研究者對藥品開展臨床試驗。藥物臨床試驗研究者的利益沖突是指：臨床試驗的主體利益與研究者的利益產生了沖突，負面影響研究者進行科學判斷與決策，從而對臨床試驗產生負面的結果[13]。受研究者利益沖突的影響，為了符合預期結果，研究者可能會采取多種控制措施影響試驗的進展，從而使試驗結果滿足研究者預期[14]。根據美國 2001～2003 年精神疾病領域的臨床試驗文獻的統計結果顯示，企業資助的藥物臨床研究結果的陽性率是沒有企業資助的臨床研究結果的 4.5 倍[15]。另一項 Meta 分析結果顯示，企業資助的臨床研究數量是未資助研究的 3.6 倍[16]。美國聯邦法典（Code of Federal Regulations，CFR）第 42 款 54 條[17]規定：對研究者經濟利益沖突進行審查是新藥審評過程不可缺少的部分，若申辦方未能采取適合的方法控制、報告和分析利益沖突并使人為偏倚最小化，FDA 將會認為提交數據不全面，拒絕該藥品上市[18]。由此可見，研究者利益沖突對臨床試驗的結果有重大的影響[19]。
影響研究者利益沖突依從性的因素歸納為以下幾點：① 申辦方給予的壓力；② 個人名利的誘惑；③ 人際關系的干擾。
3 討論
GCP 第 7 條明確指出：所有研究者都應該具備承擔臨床研究的專業特長、能力和相應的資格，并經過嚴格的培訓[20, 21]。《藥物臨床試驗機構資格認定檢查細則》指出，研究人員在參與臨床試驗前均應經過 GCP 及相關法規、臨床方法技術及相關標準操作規范的培訓，有相關培訓記錄及文件[22]。ICH 于 2016 年 11 月 9 日在官網發布 ICH E6（R1）和 Guideline for Good Clinical Practice（GCP）的增補件 R2，并宣布其以達成 Step 4，并將由各成員國正式推進 Step 5 階段（貫徹執行）。ICH E6（R2）新增加內容中第 4.5 及第 5.6 條款均明確了研究者參與臨床研究的重要性，并強調了研究者在臨床研究中的責任[23]。
綜上所述，我們分析了藥物臨床試驗中影響研究者依從性的相關因素。特別值得注意的是，在真實世界研究的安全性集中監測中，由于合作單位、研究者選擇和培訓不到位，研究者依從性不佳往往會造成研究藥物的不合理應用。由于藥物試驗中臨床診療的過程與教育經歷、工作限制等因素有密切關系，單純的教育和短時間培訓并不能使資質不足的研究者掌握藥物治療所需的臨床診斷判別技能，也難以督促擁有合格資質的研究者發揮正常的臨床診療水平。因此，在藥物臨床試驗中提高研究者依從性不能僅僅依靠被動培訓的方式，更需要開展主動有效的監測與實施全新的評價方法。
此外，隨著計算機網絡及移動技術的發展，人們越來越關注移動醫療領域，移動技術的便利開始讓人們逐漸脫離傳統的醫療環境與設備。未來研究者依從性研究可借助于現代化網絡與電子移動技術平臺，通過嫁接先進的移動醫療技術理念，建立基于 Android、iOS 移動技術的多維度數據采集平臺（人臉識別、舌診識別、音頻識別、指紋識別等），集成多種方法和技術，將不同模式的計算識別方法嵌入移動設備，用于臨床研究過程的質量控制[24-26]。在不降低測試精度的前提下，大幅度提高研究者臨床研究的便利性，節省時間，降低成本。移動醫療技術的優勢與藥物循證理念的結合將逐步解決研究者的依從性問題，進而提升藥物臨床研究的整體水平。
1 研究者依從性概述
臨床研究者是臨床試驗中方案設計、技術操作、質量控制、受試者安全等諸多環節的直接負責人，對臨床試驗獲取的證據質量起著關鍵作用[1]。在臨床研究中觀察臨床藥物是否被正確、安全地服用是一種藥物能否發揮其療效的首要條件，不依從或依從性不佳是導致藥物缺乏療效的最常見原因[2]。依從性是指受試者與研究者在臨床研究中主觀思想與客觀執行的程度。研究者依從性在新藥臨床研究中定義為研究者對方案的遵從程度[3]，包括：研究者倫理依從性、研究者用藥依從性、研究者治療依從性、研究者數據管理依從性等相關內容。然而，依從性不佳是現階段臨床試驗中比較普遍的現象。由于臨床試驗周期較長且試驗過程質量控制難度大，很難對臨床研究者依從性進行有效地評價與控制。若研究者未能依從方案對受試者進行正確的用藥指導，或在研究過程中偏離研究方案的規定，臨床研究得到的數據將因人為因素存在相當大的偏倚，致使最終的研究證據不真實或缺少價值。
2 影響臨床研究者依從性的不同維度及相關因素
臨床研究中，影響研究者依從性的因素有很多，本文根據臨床試驗的經驗及大量文獻資料的歸納整理，將影響研究者依從性的因素歸納為 5 個維度的因素（圖 1）。
圖1
研究者依從性不同維度及相關因素
2.1 研究者倫理依從性（IRB adherence，IA）
根據我國藥物臨床試驗管理規范（GCP），參與臨床試驗的研究者需嚴格遵循醫學倫理的相關規定，在臨床試驗過程中，研究者需要格外關注參與試驗的受試者，需要對受試者進行風險、受益的綜合評價[4]。必須評價和了解受試者在臨床試驗中是否具備對未來必要的計劃能力，特別是對有認知障礙的患者，是否能自主抉擇參與的臨床試驗[5]。我國食品藥品監督管理總局（SFDA）頒布的 GCP 中明確規定，以人為研究對象的臨床研究必須符合《赫爾辛基宣言》[6]，研究者必須尊重受試者，力求最大限度地保證受試者利益，減少損害[7]。在臨床試驗過程中，研究者如未充分考慮到倫理問題，將使研究進度緩慢，研究質量不能得到充分保證。如：受試者需支付臨床試驗費用、納入排除受試者標準改變、洗脫期時間長短不一、發生嚴重不良事件等相關問題。
影響研究者倫理依從性的因素歸納為以下幾點：① 是否向受試者解釋說明知情同意書的意義；② 受試者是否已充分了解試驗目的及可能存在的風險；③ 對于受試者提出的疑問是否予以充分解答；④ 研究者與受試者是否同時簽署知情同意書；⑤ 受試者是否充分理解試驗用藥的特殊性；⑥ 簽署知情同意書前是否對于用藥方案進行詳盡的解釋說明，包括用藥途徑、劑量及可能的不良反應；⑦ 簽署知情同意書前研究者是否對于隨機化用藥進行詳盡的解釋說明；⑧ 簽署知情同意書前研究者是否對于合并、伴隨用藥進行詳盡的解釋說明；⑨ 簽署知情同意書前研究者是否對不良反應的發生進行解釋并宣講處理方法？
2.2 研究者診療程序依從性（treatment adherence，TA）
在日常的臨床實踐工作中，醫生的主要任務就是借助醫學知識幫助每一個患者解決疾病痛苦[8]。隨著循證醫學與流行病學的快速發展，醫生在承擔原有診療工作的同時還被要求承擔科學研究工作。這可能將導致研究者與醫生“角色”存在沖突。因為醫生可以自由主觀對病人進行相關病情的診療，而研究者需要客觀嚴格地遵守研究方案治療每一個獨立的受試者，并將研究結果進行詳細記錄形成研究報告。因此，研究者嚴格執行一套完整的診療程序是研究者依從性重要的環節。
影響研究者診療依從性的因素歸納為以下幾點：① 研究者是否詳細詢問病史；② 研究者是否對目標疾病關鍵指標的檢查、化驗結果進行判斷和核實；③ 研究者是否進行了規范的體格檢查；④ 研究者是否保留規范的紙質（或電子）病歷；⑤ 研究者對受試者目標疾病的病情是否進行了詳盡解釋；⑥ 研究者是否開具規范的處方；⑦ 研究者是否給出有效的隨訪建議。
2.3 研究者實施依從性（research implementation adherence，RIA）
藥物臨床研究需要嚴格把握藥物治療的特點，合理應用臨床研究方法。高質量的臨床研究需要研究者從研究目標、研究方法，配套技術等各個實施環節進行縝密的思考與嚴格的遵循[9]。也可以說研究者依從性取決于在試驗過程中對研究方案執行程度的高低[10]。因此，研究者高質量實施方案的過程是提高臨床研究質量的基礎，是保證獲取科學和可靠證據的前提[11]。
影響研究者實施依從性的因素歸納為以下幾點：① 研究者在研究啟動會前是否接受培訓；② 對研究過程中可能出現的問題及解決方案是否充分了解；③ 對于研究方案的細節是否了解充分；④ 研究者是否能及時準確地判定不良事件；⑤ 研究者是否將不良事件的判定告知受試者；⑥ 研究者是否將不良事件處理方案告知受試者；⑦ 不良事件上報是否按方案要求進行；⑧ 研究者是否了解隨機及盲法原則；⑨ 研究者是否嚴格按照方案的隨機及盲法要求進行操作；⑩ 在入組前是否充分告知受試者是否滿足入組條件；? 是否能按照研究方案調整入組進度；? 研究者是否充分告知受試者是否符合排除標準；? 研究開始后，研究者是否能嚴格按照研究方案對不符合標準的受試者進行篩除；? 研究者是否嚴格按照研究方案進行給藥；? 發生不良事件時，研究者是否能按照方案及時調整給藥；? 研究進行時，研究者是否按時督促受試者按方案進行服藥；? 研究進行時，研究者能否與受試者充分溝通、保持聯系，對于受試者私自聯合應用其他方法/方案的情況是否及時匯報；? 研究者是否將下次隨訪時間充分告知受試者；? 對于超窗事件，研究者是否提醒受試者；? 研究者是否提醒受試者按時、按規定用藥。
2.4 研究者數據管理依從性（data management adherence，DMA）
全球醫藥研究領域每天都在進行大量的醫學與藥學研究，每天都會產生大量新的臨床數據。截止到 2017 年 5 月 19 日全球最大的臨床試驗注冊資料庫（www.clinicaltrials.gov）中已有來自 200 個國家注冊的 245 042 個臨床研究，并且還呈上升趨勢。目前中國臨床試驗中心（www.chictr.org）注冊的臨床研究也增加到 10 995 個。然而隨著臨床試驗數量逐漸增多，相關臨床試驗質量卻沒有提高，甚至出現下降，尤其是臨床試驗數據的質量。有證據表明研究者依從性對臨床試驗結果起著重要的作用，可以直接或間接影響臨床試驗數據的質量[12]。2016 年 7 月 SFDA 推出臨床數據管理的相關指南，強烈要求在臨床研究中提高對數據的要求與管理，并特別強調研究者對于臨床數據管理的責任，隨意編寫或偽造數據會都受到嚴厲的處罰。因此，如何提高研究者對數據管理的依從性是亟待解決的一項重要科學問題。
影響研究者數據管理依從性的因素歸納為以下幾點：① 研究數據的錄入是否完整、一致；② 研究者是否能在研究方案規定的時限內完成紙質 CRF 的填寫；③ 對于癥狀體征等主觀指標的評價是否客觀，并留有符合研究要求的記錄；④ 電子化數據錄入是否與紙質版 CRF 一致（SDV）；⑤ 研究者是否能在研究方案規定的時限內完成電子 CRF 的填寫及上報；⑥ 研究者（或研究助理）在研究開始前是否接受過電子化數據管理的培訓；⑦ 研究者是否能按照研究方案的要求及時錄入和更新數據，并在操作過程中發現問題及時與數據管理人員反饋和解決；⑧ 研究者是否配合數據核查人員對存有質疑的數據進行溯源和核查，并及時完成修改。
2.5 研究者對利益沖突依從性（conflict of interest adherence，CIA）
新藥上市前要通過臨床試驗證明藥品安全、有效方可上市，制藥企業則需要甄選合適的臨床試驗機構及研究者對藥品開展臨床試驗。藥物臨床試驗研究者的利益沖突是指：臨床試驗的主體利益與研究者的利益產生了沖突，負面影響研究者進行科學判斷與決策，從而對臨床試驗產生負面的結果[13]。受研究者利益沖突的影響，為了符合預期結果，研究者可能會采取多種控制措施影響試驗的進展，從而使試驗結果滿足研究者預期[14]。根據美國 2001～2003 年精神疾病領域的臨床試驗文獻的統計結果顯示，企業資助的藥物臨床研究結果的陽性率是沒有企業資助的臨床研究結果的 4.5 倍[15]。另一項 Meta 分析結果顯示，企業資助的臨床研究數量是未資助研究的 3.6 倍[16]。美國聯邦法典（Code of Federal Regulations，CFR）第 42 款 54 條[17]規定：對研究者經濟利益沖突進行審查是新藥審評過程不可缺少的部分，若申辦方未能采取適合的方法控制、報告和分析利益沖突并使人為偏倚最小化，FDA 將會認為提交數據不全面，拒絕該藥品上市[18]。由此可見，研究者利益沖突對臨床試驗的結果有重大的影響[19]。
影響研究者利益沖突依從性的因素歸納為以下幾點：① 申辦方給予的壓力；② 個人名利的誘惑；③ 人際關系的干擾。
3 討論
GCP 第 7 條明確指出：所有研究者都應該具備承擔臨床研究的專業特長、能力和相應的資格，并經過嚴格的培訓[20, 21]。《藥物臨床試驗機構資格認定檢查細則》指出，研究人員在參與臨床試驗前均應經過 GCP 及相關法規、臨床方法技術及相關標準操作規范的培訓，有相關培訓記錄及文件[22]。ICH 于 2016 年 11 月 9 日在官網發布 ICH E6（R1）和 Guideline for Good Clinical Practice（GCP）的增補件 R2，并宣布其以達成 Step 4，并將由各成員國正式推進 Step 5 階段（貫徹執行）。ICH E6（R2）新增加內容中第 4.5 及第 5.6 條款均明確了研究者參與臨床研究的重要性，并強調了研究者在臨床研究中的責任[23]。
綜上所述，我們分析了藥物臨床試驗中影響研究者依從性的相關因素。特別值得注意的是，在真實世界研究的安全性集中監測中，由于合作單位、研究者選擇和培訓不到位，研究者依從性不佳往往會造成研究藥物的不合理應用。由于藥物試驗中臨床診療的過程與教育經歷、工作限制等因素有密切關系，單純的教育和短時間培訓并不能使資質不足的研究者掌握藥物治療所需的臨床診斷判別技能，也難以督促擁有合格資質的研究者發揮正常的臨床診療水平。因此，在藥物臨床試驗中提高研究者依從性不能僅僅依靠被動培訓的方式，更需要開展主動有效的監測與實施全新的評價方法。
此外，隨著計算機網絡及移動技術的發展，人們越來越關注移動醫療領域，移動技術的便利開始讓人們逐漸脫離傳統的醫療環境與設備。未來研究者依從性研究可借助于現代化網絡與電子移動技術平臺，通過嫁接先進的移動醫療技術理念，建立基于 Android、iOS 移動技術的多維度數據采集平臺（人臉識別、舌診識別、音頻識別、指紋識別等），集成多種方法和技術，將不同模式的計算識別方法嵌入移動設備，用于臨床研究過程的質量控制[24-26]。在不降低測試精度的前提下，大幅度提高研究者臨床研究的便利性，節省時間，降低成本。移動醫療技術的優勢與藥物循證理念的結合將逐步解決研究者的依從性問題，進而提升藥物臨床研究的整體水平。
