引用本文： 陳昭燕, 田方圓, 占美, 徐珽. 貝伐單抗聯合 STUPP 方案治療新診斷膠質瘤有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(5): 470-475. doi: 10.7507/1672-2531.201710122 復制
膠質瘤起源于神經膠質細胞，是最常見的原發性顱內腫瘤，根據美國腦腫瘤注冊中心統計，膠質瘤發病人數約占所有中樞神經系統腫瘤的五分之一，約占惡性中樞神經系統腫瘤的 80%，其中，膠質母細胞瘤（WHO Ⅳ級）在惡性中樞神經系統腫瘤中的發病率最高，占 46.1%[1]。目前，膠質瘤治療效果欠佳，成人高級別膠質瘤的 1 年及 5 年生存率分別約為 30% 和 13%[3]。貝伐單抗（bevacizumab，Beva）是一種重組人源化 IgG1 單克隆抗體，作為 FDA 第一個批準上市的抑制腫瘤血管生成的單克隆抗體，可與血管內皮生長因子（VEGF）靶向結合，減少新生血管形成，達到抑制腫瘤生長目的[2]。2009 年，FDA 基于兩項大型臨床試驗結果批準了 Beva 用于復發腦膠質細胞瘤的治療。但近年來，Beva 聯合 STUPP 方案在新診斷膠質瘤患者生存期、安全性問題等方面的報道結果各異。為進一步明確其臨床應用價值，本研究旨在對 Beva 聯合 STUPP 方案治療新診斷膠質瘤的療效和安全性進行系統評價，為其在臨床的合理使用提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
有組織學證據，通過 CT、MRI 等輔助檢查的臨床新診斷的膠質瘤患者，年齡≥18 歲。膠質瘤診斷標準符合《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南（2015 年版）》[4]，分級標準參考 WHO 病理分級標準。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 Beva 聯合 STUPP 方案；對照組僅采用 STUPP 方案。STUPP 方案為國際通行的標準治療方案：替莫唑胺（TMZ）聯合放化療及輔助化療方案，具體為 TMZ（75 mg/m2/d）結合同步放療（60 Gy/2 Gy，5 d/w，6 w），輔助 TMZ 治療（150～200 mg/m2/d，1～5 d/28 d，共 6 周期）。兩組的其他對癥治療方案一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① PFS（無進展生存率）；② OS（總生存率）；③ 三級及三級以上不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 原始數據無法提取且聯系作者后無法獲取的研究；④ 懷孕或哺乳期婦女；⑤ 5 年內存在惡性浸潤性疾病；⑥ 不可控的動脈高壓、心臟或血管疾病；⑦ 術后 MRI/CT 證實存在顱內出血；⑧ 治療 6 個月內出現膿腫或嚴重不可愈性傷口。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 Beva 聯合 STUPP 方案治療新診斷膠質瘤的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 9 月。中文檢索詞包括：膠質瘤、貝伐單抗、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：glioblastoma、bevacizumab、randomized controlled trial、Grade IV Astrocytoma 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據如有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 中 RCT 的偏倚風險評價工具對納入 RCT 的偏倚風險進行評估。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用 RR 或 HR 為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得 377 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 6 個 RCT[5-10]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
6 個 RCT[5-10]共納入 2 835 例患者，試驗組 1 400 例，對照組 1 435 例。納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PFS
共納入 4 個研究[5-8]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組 PFS 較對照組明顯延長［HR=0.69，95%CI（0.62，0.77），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
Beva 聯合 STUPP 方案與 STUPP 方案的 PFS 比較的 Meta 分析
2.3.2 OS
共納入 5 個研究[5-8, 10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組相較對照組 OS 差異無統計學意義［HR=0.79，95%CI（0.60，1.04），P=0.09］（圖 3）。
圖3
Beva 聯合 STUPP 方案與 STUPP 方案的 OS 比較的 Meta 分析
2.3.3 藥物不良反應發生率（Grade≥3 級）
共納入 4 個研究[5-8]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組相較對照組藥物不良反應率明顯增加［RR=2.01，95%CI（1.44，2.81），P<0.000 1］（圖 4）。
圖4
Beva 聯合 STUPP 方案與 STUPP 方案不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 其他不良反應發生率
見表 3。Meta 分析結果顯示，試驗組相較對照組在高血壓、蛋白尿、出血、栓塞、胃腸穿孔的不良發生率明顯增高，差異均有統計學意義。
表3
主要不良反應發生率的 Meta 分析結果
3 討論
腦膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤，其發病機制尚不明確，目前已知的兩個危險因素為暴露于高劑量電離輻射與基因遺傳突變。跟據 WHO 分級系統，膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質瘤，腫瘤生長緩慢通過手術等預后較好；Ⅲ級（間變性星形細胞瘤）和Ⅳ級（膠質母細胞瘤）為高級別膠質瘤，其中惡性度最高的膠質母細胞瘤患者即使采用了最為積極的治療手段，中位生存期仍然少于 15 個月[10]。Beva 是最早被 FDA 批準上市的單克隆抗體，可以競爭性結合血管內皮生長因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）受體，阻斷 VEGF 介導的血管形成，有助于抑制腫瘤組織血管的新生及減弱侵襲能力[11]。2009 年被 FDA 批準用于復發膠質母細胞瘤的一線治療，并被美國國家綜合腫瘤網指南（NCCN）推薦。但其在新診斷膠質瘤生存期的延長及安全性方面仍存在較大爭議。
本 Meta 分析結果提示，Beva 聯合 STUPP 方案在新診斷膠質瘤成年患者治療中能夠顯著延長 PFS，使疾病無進展風險比下降 31%。最近一個研究結果顯示，Beva 聯合化療相比單藥能夠明顯提高患者 9 個月的總生存率[12]。就 OS 而言，Beva 聯合 STUPP 方案組與對照組無顯著性差異，有研究認為這與 Beva 抑制血管生成，可能使得腫瘤侵襲性增加，更易造成擴散有關，也有研究認為這主要與耐藥發生存在關系，但仍需繼續深入研究[13, 14]。安全性方面，Beva 聯合 STUPP 方案組的藥物不良反應發生率、高血壓發生率、蛋白尿發生率、出血發生率、栓塞發生率、胃腸穿孔率均高于對照組。
本研究局限性：① 部分研究基線信息特征不全；② 納入研究的語種限制為中、英文，可能存在選擇性偏倚；③ 納入研究較少，無法評價發表偏倚；④ 納入研究均為 RCT，但采用的嚴格納入排除標準，可能限制了研究結果的適用性與外推性。
綜上所述，Beva 聯合 STUPP 方案相比單純 STUPP 方案在治療成年新診斷膠質瘤患者中表現出較好的療效，能夠顯著延長患者 PFS，但對 OS 影響不大。從安全性角度考慮，Beva 聯合 STUPP 方案的不良反應發生率較對照組明顯增加。因此，在臨床工作中應考慮到此風險。未來研究應注重從藥物的不良反應、劑量等角度展開大樣本、高質量的臨床研究，結合成本-效益分析，進一步分析 Beva 聯合 STUPP 方案的利弊。
膠質瘤起源于神經膠質細胞，是最常見的原發性顱內腫瘤，根據美國腦腫瘤注冊中心統計，膠質瘤發病人數約占所有中樞神經系統腫瘤的五分之一，約占惡性中樞神經系統腫瘤的 80%，其中，膠質母細胞瘤（WHO Ⅳ級）在惡性中樞神經系統腫瘤中的發病率最高，占 46.1%[1]。目前，膠質瘤治療效果欠佳，成人高級別膠質瘤的 1 年及 5 年生存率分別約為 30% 和 13%[3]。貝伐單抗（bevacizumab，Beva）是一種重組人源化 IgG1 單克隆抗體，作為 FDA 第一個批準上市的抑制腫瘤血管生成的單克隆抗體，可與血管內皮生長因子（VEGF）靶向結合，減少新生血管形成，達到抑制腫瘤生長目的[2]。2009 年，FDA 基于兩項大型臨床試驗結果批準了 Beva 用于復發腦膠質細胞瘤的治療。但近年來，Beva 聯合 STUPP 方案在新診斷膠質瘤患者生存期、安全性問題等方面的報道結果各異。為進一步明確其臨床應用價值，本研究旨在對 Beva 聯合 STUPP 方案治療新診斷膠質瘤的療效和安全性進行系統評價，為其在臨床的合理使用提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
有組織學證據，通過 CT、MRI 等輔助檢查的臨床新診斷的膠質瘤患者，年齡≥18 歲。膠質瘤診斷標準符合《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南（2015 年版）》[4]，分級標準參考 WHO 病理分級標準。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 Beva 聯合 STUPP 方案；對照組僅采用 STUPP 方案。STUPP 方案為國際通行的標準治療方案：替莫唑胺（TMZ）聯合放化療及輔助化療方案，具體為 TMZ（75 mg/m2/d）結合同步放療（60 Gy/2 Gy，5 d/w，6 w），輔助 TMZ 治療（150～200 mg/m2/d，1～5 d/28 d，共 6 周期）。兩組的其他對癥治療方案一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① PFS（無進展生存率）；② OS（總生存率）；③ 三級及三級以上不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 原始數據無法提取且聯系作者后無法獲取的研究；④ 懷孕或哺乳期婦女；⑤ 5 年內存在惡性浸潤性疾病；⑥ 不可控的動脈高壓、心臟或血管疾病；⑦ 術后 MRI/CT 證實存在顱內出血；⑧ 治療 6 個月內出現膿腫或嚴重不可愈性傷口。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集 Beva 聯合 STUPP 方案治療新診斷膠質瘤的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 9 月。中文檢索詞包括：膠質瘤、貝伐單抗、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：glioblastoma、bevacizumab、randomized controlled trial、Grade IV Astrocytoma 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據如有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 中 RCT 的偏倚風險評價工具對納入 RCT 的偏倚風險進行評估。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用 RR 或 HR 為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得 377 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 6 個 RCT[5-10]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
6 個 RCT[5-10]共納入 2 835 例患者，試驗組 1 400 例，對照組 1 435 例。納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 PFS
共納入 4 個研究[5-8]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組 PFS 較對照組明顯延長［HR=0.69，95%CI（0.62，0.77），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
Beva 聯合 STUPP 方案與 STUPP 方案的 PFS 比較的 Meta 分析
2.3.2 OS
共納入 5 個研究[5-8, 10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組相較對照組 OS 差異無統計學意義［HR=0.79，95%CI（0.60，1.04），P=0.09］（圖 3）。
圖3
Beva 聯合 STUPP 方案與 STUPP 方案的 OS 比較的 Meta 分析
2.3.3 藥物不良反應發生率（Grade≥3 級）
共納入 4 個研究[5-8]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，試驗組相較對照組藥物不良反應率明顯增加［RR=2.01，95%CI（1.44，2.81），P<0.000 1］（圖 4）。
圖4
Beva 聯合 STUPP 方案與 STUPP 方案不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 其他不良反應發生率
見表 3。Meta 分析結果顯示，試驗組相較對照組在高血壓、蛋白尿、出血、栓塞、胃腸穿孔的不良發生率明顯增高，差異均有統計學意義。
表3
主要不良反應發生率的 Meta 分析結果
3 討論
腦膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤，其發病機制尚不明確，目前已知的兩個危險因素為暴露于高劑量電離輻射與基因遺傳突變。跟據 WHO 分級系統，膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質瘤，腫瘤生長緩慢通過手術等預后較好；Ⅲ級（間變性星形細胞瘤）和Ⅳ級（膠質母細胞瘤）為高級別膠質瘤，其中惡性度最高的膠質母細胞瘤患者即使采用了最為積極的治療手段，中位生存期仍然少于 15 個月[10]。Beva 是最早被 FDA 批準上市的單克隆抗體，可以競爭性結合血管內皮生長因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）受體，阻斷 VEGF 介導的血管形成，有助于抑制腫瘤組織血管的新生及減弱侵襲能力[11]。2009 年被 FDA 批準用于復發膠質母細胞瘤的一線治療，并被美國國家綜合腫瘤網指南（NCCN）推薦。但其在新診斷膠質瘤生存期的延長及安全性方面仍存在較大爭議。
本 Meta 分析結果提示，Beva 聯合 STUPP 方案在新診斷膠質瘤成年患者治療中能夠顯著延長 PFS，使疾病無進展風險比下降 31%。最近一個研究結果顯示，Beva 聯合化療相比單藥能夠明顯提高患者 9 個月的總生存率[12]。就 OS 而言，Beva 聯合 STUPP 方案組與對照組無顯著性差異，有研究認為這與 Beva 抑制血管生成，可能使得腫瘤侵襲性增加，更易造成擴散有關，也有研究認為這主要與耐藥發生存在關系，但仍需繼續深入研究[13, 14]。安全性方面，Beva 聯合 STUPP 方案組的藥物不良反應發生率、高血壓發生率、蛋白尿發生率、出血發生率、栓塞發生率、胃腸穿孔率均高于對照組。
本研究局限性：① 部分研究基線信息特征不全；② 納入研究的語種限制為中、英文，可能存在選擇性偏倚；③ 納入研究較少，無法評價發表偏倚；④ 納入研究均為 RCT，但采用的嚴格納入排除標準，可能限制了研究結果的適用性與外推性。
綜上所述，Beva 聯合 STUPP 方案相比單純 STUPP 方案在治療成年新診斷膠質瘤患者中表現出較好的療效，能夠顯著延長患者 PFS，但對 OS 影響不大。從安全性角度考慮，Beva 聯合 STUPP 方案的不良反應發生率較對照組明顯增加。因此，在臨床工作中應考慮到此風險。未來研究應注重從藥物的不良反應、劑量等角度展開大樣本、高質量的臨床研究，結合成本-效益分析，進一步分析 Beva 聯合 STUPP 方案的利弊。
