引用本文： 鄭鐸, 尚攀峰, 劉雋垚, 李冬梅, 齊鵬, 劉騰飛, 岳中瑾, 吳恭瑾. 上尿路尿路上皮癌患者根治性腎輸尿管切除術后膀胱內復發危險因素的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(3): 305-313. doi: 10.7507/1672-2531.201710121 復制
上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）是發生于腎盂和輸尿管的尿路上皮惡性腫瘤，根治性腎輸尿管切除（radical nephroureterectomy，RNU）加膀胱袖套樣切除術是其手術治療的“金標準”[1]。絕大多數 UTUC 患者初診時腫瘤已侵犯肌層[2]，行 RNU 術后有 15%～50% 的患者會出現膀胱內復發（intravesical recurrence，IVR）。即使完整切除患側腎輸尿管及輸尿管膀胱壁內段，也不能降低術后膀胱內復發率[1]。目前，通過各項指標建立風險分層模型預測 UTUC 腫瘤預后是當前研究熱點[3]，因此，本研究采用 Meta 分析方法，系統評價 UTUC 患者 RNU 術后 IVR 的危險因素，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
接受開放或腹腔鏡 RNU+同側膀胱袖套樣切除術的 UTUC 患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
與 IVR 可能相關的患者基線特征、腫瘤基線特征、治療干預措施等因素。
1.1.4 結局指標
UTUC 患者 RNU 術后 IVR 復發率。
1.1.5 排除標準
① 重復報道的研究；② 非中、英文文獻；③ 資料不全，無法提取重要數據的研究；④ 病例總數<100 人；⑤ UTUC 患者接受保腎手術、輸尿管部分切除術。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 UTUC 患者 RNU 術后 IVR 危險因素的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：carcinoma、transitional cell、transitional cell carcinoma、urothelial carcinoma、upper urinary tract、kidney pelvis、ureter、nephroureterectomy、urinary bladder neoplasm、intravesical recurrence、bladder recurrence、risk factor；中文檢索詞包括：移形細胞癌、尿路上皮癌、上尿路、腎盂、輸尿管，腎輸尿管切除術、膀胱癌、膀胱癌復發、膀胱內復發、危險因素。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、國家、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括病例數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立使用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價[4]，意見不統一時討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。危險因素采用風險比（HR）為效應量，各效應量均給出其點估計值和 95%CI，并計算效應量的標準誤（SE）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 288 篇，經逐層篩選，最終納入 23 個病例-對照研究[5-27]，包括 8 614 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 患者基線特征
2.3.1.1 性別
共納入 6 個研究[7, 11, 12, 14, 18, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，性別與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.07，95%CI（0.77，1.49），P=0.69］（表 3）。
2.3.1.2 年齡
共納入 7 個研究[6, 7, 12-14, 16, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，年齡與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.00，95%CI（0.98，1.02），P=0.76］（表 3）。
2.3.1.3 ASA 評分
美國麻醉師協會根據病人體質狀況和手術危險性進行評分（ASA 評分）。共納入 3 個研究[6, 7, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，ASA 評分與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.03，95%CI（0.83，1.28），P=0.82］（表 3）。
2.3.1.4 吸煙
僅納入 2 個研究[16, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，吸煙與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.76，95%CI（0.96，3.22），P=0.07］（表 3）。
2.3.1.5 既往膀胱癌病史
共納入 9 個研究[6, 7, 10, 12-14, 23, 24, 27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，既往膀胱癌病史與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.77，95%CI（1.42，2.22），P<0.001］（表 3）。
表3
UTUC 患者 RNU 術后 IVR 部分危險因素的 Meta 分析結果
2.3.2 腫瘤基線特征
2.3.2.1 腫瘤分期（≥T2）
共納入 8 個研究[5-7, 10-12, 14, 19, 21]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，腫瘤分期（≥T2）與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.41，95%CI（1.09，1.82），P=0.009］（表 3）。
2.3.2.2 病理分級
共納入 8 個研究[5-7, 12, 14, 15, 19, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，病理分級與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.05，95%CI（0.74，1.51），P=0.77］（表 3）。
2.3.2.3 淋巴結狀態
共納入 6 個研究[6, 7, 12, 14, 19, 23]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，淋巴結狀態與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=0.70，95%CI（0.38，1.32），P=0.27］（表 3）。
2.3.2.4 淋巴血管浸潤（LVI）
共納入 7 個研究[7, 11, 14, 19, 22, 24, 25]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，LVI 與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.43，95%CI（1.20，1.70），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
LVI 與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.2.5 腫瘤位置
共納入 16 個研究[5, 7-10, 12-16, 19-21, 24, 25, 27]，包括腎盂腫瘤 3 988（65.2%）例，輸尿管腫瘤 2 132（34.8%）例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，腫瘤位置與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.34，95%CI（1.20，1.49），P<0.000 01］（圖 3），輸尿管腫瘤患者術后更可能發生 IVR。
圖3
腫瘤位置與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.2.6 原位癌（CIS）
共納入 10 個研究[6, 7, 10, 12, 14-16, 19, 22, 23]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CIS 與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.39，95%CI（0.97，2.01），P=0.08］（表 3）。
2.3.2.7 多發性腫瘤
共納入 13 個研究[5, 8, 13-18, 22-25, 27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多發性腫瘤與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.51，95%CI（1.34，1.69），P<0.001］（表 3）。
2.3.3 治療干預措施
2.3.3.1 手術方式
共納入 5 個研究[6, 9, 14, 16, 19]，包括開放手術 1 501（68.4%）例，腹腔鏡手術 693（31.6%）例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，手術方式與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.52，95%CI（1.08，2.15），P=0.02］，腹腔鏡手術患者術后更有可能發生 IVR（圖 4）。
圖4
手術方式與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.3.2 腫瘤切緣陽性
共納入 2 個研究[5, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，腫瘤切緣陽性與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.87，95%CI（1.17，2.99），P=0.009］（圖 5）。
圖5
腫瘤切緣與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.3.3 術前輸尿管鏡檢查
共納入 3 個研究[13, 23, 27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，術前輸尿管鏡檢查與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.46，95%CI（1.21，1.75），P<0.001］（表 3）。
2.3.3.4 內鏡下切除輸尿管末端
共納入 3 個研究[14, 16, 23]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，內鏡下切除輸尿管末端與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=0.83，95%CI（0.43，1.60），P=0.58］（表 3）。
2.3.3.5 輔助化療
共納入 3 個研究[7, 12, 16]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，輔助化療與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=0.81，95%CI（0.25，2.60），P=0.72］（表 3）。
3 討論
由于尿路上皮被覆腎盂、輸尿管和膀胱，而尿路上皮癌具有多中心性生長的特性，所以 RNU 術后 IVR 發生率較高。目前關于 RNU 術后 IVR 的機制主要為腫瘤播散學說及多中心癌野理論兩種[28]。前者是指 IVR 因原始腫瘤（單克隆）在尿路上皮的任何位置定植，都可形成新發腫瘤[29, 30]，原始腫瘤可能衍生于 X 染色體嵌合、癌基因擴增、染色體改變和單基因突變；后者是指復發與原始腫瘤定植無關（多克隆），因全部尿路上皮暴露于致癌物質（場效應），增加了尿路上皮的致突變能力，正常組織生長失去調控而發展為腫瘤[30]。
目前關于尿液脫落細胞學陽性的研究表明，來源于 UTUC 的游離癌細胞可在術后順尿液漂流種植在膀胱壁上成為膀胱腫瘤。位于輸尿管的腫瘤，特別是下段腫瘤的癌細胞更容易順管腔流入膀胱內，增加 IVR 的風險。另外，位于下段的輸尿管腫瘤很容易突入膀胱內，但由于膀胱袖套樣切除的范圍目前尚存爭議，如切除范圍不夠容易發生腫瘤殘留，造成術后腫瘤切緣陽性，雖然整體發生率很低，但在短期內仍然會進展為膀胱腫瘤。多發性腫瘤的癌細胞可以增加侵襲膀胱壁的機會進而發展為膀胱尿路上皮癌。腫瘤分期越高，越容易侵犯肌層、周圍組織、膀胱粘膜和對側上尿路，也可能是患者預后復發的獨立危險因素。淋巴血管浸潤在泌尿系惡性腫瘤的預后價值中多有報道，它是淋巴結侵襲的先決條件，并導致淋巴循環中腫瘤細胞的存在及微轉移的形成，沿尿路上皮的分布隨機種植在膀胱壁上成為新發腫瘤。所以根據術后病理特征建立完善風險分層模型對監測腫瘤病人預后有指導意義。
本 Meta 分析結果顯示，腹腔鏡手術與 IVR 風險相關，有研究者認為與開放手術相比，腹腔鏡手術在操作技術、手術時間、術中出血量等方面存在明顯優勢，但在操作期間可導致腫瘤細胞因重力遷移種植在膀胱內[31]。另外腹腔鏡手術需要足夠的氣腹壓，這種高壓環境對腫瘤細胞產生加壓霧化擴散的效應會增加 IVR 的發生率，同時存在穿刺口轉移的風險[32]。在 RNU 期間，通過膀胱部分切除術切除輸尿管口，隨后緊密縫合殘余膀胱的膀胱壁，術后留置導尿管。外科手術和導尿管的存在可以誘導膀胱上皮內層變化[33, 34]。完好無損的尿路上皮具有抵抗腫瘤細胞附著定植的能力，而損傷的尿路上皮可作為定植的場所。膀胱受到物理及化學刺激后與細菌、尿路上皮晶體、腫瘤細胞黏附的能力顯著增強[35]。
隨著分子研究的進展，管腔內播種假說越來越普遍，既往膀胱癌病史和術前伴發膀胱癌增加了游離腫瘤細胞再次定植在膀胱壁的可能性。有研究認為，經尿道膀胱鏡下切除輸尿管膀胱壁內段與 RNU 術后 IVR 發生率高有關，術中使用沖洗液可以促使癌細胞從輸尿管遠端遷移定植在膀胱壁上[36]。雖然本研究結果發現，內鏡切除輸尿管末端與 IVR 風險并不相關，但因本次納入研究的內鏡型號、沖洗液及隨訪時間的差異和術中化療、術后膀胱灌注化療等不同，導致各研究間的異質性較高，均可能影響了結果的準確性。輸尿管鏡活檢是 RNU 術前可行的檢查，對于腫瘤級別的判斷很精確，受到廣大泌尿外科醫師的青睞。隨著臨床研究的深入，發現術前輸尿管鏡檢容易增加 RNU 術后發生膀胱癌的風險。在輸尿管鏡操作和灌洗過程中，脫落的腫瘤細胞可沿尿流方向進行腔內種植，最后種植在膀胱壁上逐漸發展成膀胱腫瘤。Luo 等[13]報道輸尿管鏡活檢組復發率為 40.9%，高于未活檢組的 27.8%。王超等[37]發現輸尿管鏡活檢組復發率為 46.7%，高于未活檢組的 31.5%。結合最新歐洲泌尿外科學會指南[38]，對于單發、直徑<2cm 的低危腫瘤患者推薦行輸尿管鏡檢查；但對于術前存在腎積水、直徑>2cm、既往膀胱癌病史、多發腫瘤、影像學檢查有肌層侵襲性的患者，應避免行診斷性輸尿管鏡檢查以降低 IVR 的風險。
Hafner 等[39]總結了過去 10 年分子研究的可用數據分析發現，在絕大部分病例中，多灶性尿路上皮是一種單克隆疾病，是由管腔內或上皮內遷移過來的腫瘤細胞引起的。然而，少數多灶性病灶是由于癌野場效應引起的，與腫瘤播散不同，這種情況主要是多灶性尿路上皮暴露于特定致癌物質（吸煙等）或個體遺傳傾向。如吸煙是影響 UTUC 預后的一個特定危險因素，Xylinas 等[19]以吸煙現狀對 482 例 UTUC 患者進行分組，發現目前吸煙狀態、吸煙強度和重度長期吸煙均與 IVR 明顯相關。本研究中，共有 2 個研究[16, 19]報告了吸煙與 IVR 風險的相關性，但 Meta 分析結果顯示其相關性無統計學意義。我們考慮到研究數量較少，且納入研究手術方式、病理診斷及隨訪的差異較大，且煙草制品、接觸形式（二手煙、職業接觸）、成分等不同，影響了結論的準確性。
本系統評價存在一定的局限性：① 受研究背景、種族、納入標準、樣本量、腫瘤組織學分類、手術、隨訪等差異的影響，部分研究間的異質性較大；② 因臨床試驗的特殊性及倫理要求，納入文獻均為病例-對照研究，實施、測量等偏倚無法避免；③ 僅納入中英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，當前證據表明，既往膀胱癌病史、LVI、腫瘤分期（≥T2）、輸尿管腫瘤多發性腫瘤、腹腔鏡手術、腫瘤切緣陽性和術前輸尿管鏡檢查等是 UTUC 患者 RNU 術后 IVR 的危險因素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。同時，建立和完善腫瘤風險分層模型對術后 IVR 的監管意義重大。
上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）是發生于腎盂和輸尿管的尿路上皮惡性腫瘤，根治性腎輸尿管切除（radical nephroureterectomy，RNU）加膀胱袖套樣切除術是其手術治療的“金標準”[1]。絕大多數 UTUC 患者初診時腫瘤已侵犯肌層[2]，行 RNU 術后有 15%～50% 的患者會出現膀胱內復發（intravesical recurrence，IVR）。即使完整切除患側腎輸尿管及輸尿管膀胱壁內段，也不能降低術后膀胱內復發率[1]。目前，通過各項指標建立風險分層模型預測 UTUC 腫瘤預后是當前研究熱點[3]，因此，本研究采用 Meta 分析方法，系統評價 UTUC 患者 RNU 術后 IVR 的危險因素，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
接受開放或腹腔鏡 RNU+同側膀胱袖套樣切除術的 UTUC 患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
與 IVR 可能相關的患者基線特征、腫瘤基線特征、治療干預措施等因素。
1.1.4 結局指標
UTUC 患者 RNU 術后 IVR 復發率。
1.1.5 排除標準
① 重復報道的研究；② 非中、英文文獻；③ 資料不全，無法提取重要數據的研究；④ 病例總數<100 人；⑤ UTUC 患者接受保腎手術、輸尿管部分切除術。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關 UTUC 患者 RNU 術后 IVR 危險因素的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：carcinoma、transitional cell、transitional cell carcinoma、urothelial carcinoma、upper urinary tract、kidney pelvis、ureter、nephroureterectomy、urinary bladder neoplasm、intravesical recurrence、bladder recurrence、risk factor；中文檢索詞包括：移形細胞癌、尿路上皮癌、上尿路、腎盂、輸尿管，腎輸尿管切除術、膀胱癌、膀胱癌復發、膀胱內復發、危險因素。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、國家、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括病例數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立使用渥太華紐卡斯爾量表（NOS）對納入研究的偏倚風險進行評價[4]，意見不統一時討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。危險因素采用風險比（HR）為效應量，各效應量均給出其點估計值和 95%CI，并計算效應量的標準誤（SE）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 288 篇，經逐層篩選，最終納入 23 個病例-對照研究[5-27]，包括 8 614 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 患者基線特征
2.3.1.1 性別
共納入 6 個研究[7, 11, 12, 14, 18, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，性別與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.07，95%CI（0.77，1.49），P=0.69］（表 3）。
2.3.1.2 年齡
共納入 7 個研究[6, 7, 12-14, 16, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，年齡與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.00，95%CI（0.98，1.02），P=0.76］（表 3）。
2.3.1.3 ASA 評分
美國麻醉師協會根據病人體質狀況和手術危險性進行評分（ASA 評分）。共納入 3 個研究[6, 7, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，ASA 評分與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.03，95%CI（0.83，1.28），P=0.82］（表 3）。
2.3.1.4 吸煙
僅納入 2 個研究[16, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，吸煙與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.76，95%CI（0.96，3.22），P=0.07］（表 3）。
2.3.1.5 既往膀胱癌病史
共納入 9 個研究[6, 7, 10, 12-14, 23, 24, 27]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，既往膀胱癌病史與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.77，95%CI（1.42，2.22），P<0.001］（表 3）。
表3
UTUC 患者 RNU 術后 IVR 部分危險因素的 Meta 分析結果
2.3.2 腫瘤基線特征
2.3.2.1 腫瘤分期（≥T2）
共納入 8 個研究[5-7, 10-12, 14, 19, 21]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，腫瘤分期（≥T2）與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.41，95%CI（1.09，1.82），P=0.009］（表 3）。
2.3.2.2 病理分級
共納入 8 個研究[5-7, 12, 14, 15, 19, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，病理分級與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.05，95%CI（0.74，1.51），P=0.77］（表 3）。
2.3.2.3 淋巴結狀態
共納入 6 個研究[6, 7, 12, 14, 19, 23]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，淋巴結狀態與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=0.70，95%CI（0.38，1.32），P=0.27］（表 3）。
2.3.2.4 淋巴血管浸潤（LVI）
共納入 7 個研究[7, 11, 14, 19, 22, 24, 25]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，LVI 與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.43，95%CI（1.20，1.70），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
LVI 與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.2.5 腫瘤位置
共納入 16 個研究[5, 7-10, 12-16, 19-21, 24, 25, 27]，包括腎盂腫瘤 3 988（65.2%）例，輸尿管腫瘤 2 132（34.8%）例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，腫瘤位置與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.34，95%CI（1.20，1.49），P<0.000 01］（圖 3），輸尿管腫瘤患者術后更可能發生 IVR。
圖3
腫瘤位置與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.2.6 原位癌（CIS）
共納入 10 個研究[6, 7, 10, 12, 14-16, 19, 22, 23]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CIS 與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=1.39，95%CI（0.97，2.01），P=0.08］（表 3）。
2.3.2.7 多發性腫瘤
共納入 13 個研究[5, 8, 13-18, 22-25, 27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多發性腫瘤與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.51，95%CI（1.34，1.69），P<0.001］（表 3）。
2.3.3 治療干預措施
2.3.3.1 手術方式
共納入 5 個研究[6, 9, 14, 16, 19]，包括開放手術 1 501（68.4%）例，腹腔鏡手術 693（31.6%）例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，手術方式與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.52，95%CI（1.08，2.15），P=0.02］，腹腔鏡手術患者術后更有可能發生 IVR（圖 4）。
圖4
手術方式與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.3.2 腫瘤切緣陽性
共納入 2 個研究[5, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，腫瘤切緣陽性與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.87，95%CI（1.17，2.99），P=0.009］（圖 5）。
圖5
腫瘤切緣與 UTUC 患者術后 IVR 相關性的 Meta 分析
2.3.3.3 術前輸尿管鏡檢查
共納入 3 個研究[13, 23, 27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，術前輸尿管鏡檢查與 IVR 風險的相關性有統計學意義［HR=1.46，95%CI（1.21，1.75），P<0.001］（表 3）。
2.3.3.4 內鏡下切除輸尿管末端
共納入 3 個研究[14, 16, 23]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，內鏡下切除輸尿管末端與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=0.83，95%CI（0.43，1.60），P=0.58］（表 3）。
2.3.3.5 輔助化療
共納入 3 個研究[7, 12, 16]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，輔助化療與 IVR 風險的相關性無統計學意義［HR=0.81，95%CI（0.25，2.60），P=0.72］（表 3）。
3 討論
由于尿路上皮被覆腎盂、輸尿管和膀胱，而尿路上皮癌具有多中心性生長的特性，所以 RNU 術后 IVR 發生率較高。目前關于 RNU 術后 IVR 的機制主要為腫瘤播散學說及多中心癌野理論兩種[28]。前者是指 IVR 因原始腫瘤（單克隆）在尿路上皮的任何位置定植，都可形成新發腫瘤[29, 30]，原始腫瘤可能衍生于 X 染色體嵌合、癌基因擴增、染色體改變和單基因突變；后者是指復發與原始腫瘤定植無關（多克隆），因全部尿路上皮暴露于致癌物質（場效應），增加了尿路上皮的致突變能力，正常組織生長失去調控而發展為腫瘤[30]。
目前關于尿液脫落細胞學陽性的研究表明，來源于 UTUC 的游離癌細胞可在術后順尿液漂流種植在膀胱壁上成為膀胱腫瘤。位于輸尿管的腫瘤，特別是下段腫瘤的癌細胞更容易順管腔流入膀胱內，增加 IVR 的風險。另外，位于下段的輸尿管腫瘤很容易突入膀胱內，但由于膀胱袖套樣切除的范圍目前尚存爭議，如切除范圍不夠容易發生腫瘤殘留，造成術后腫瘤切緣陽性，雖然整體發生率很低，但在短期內仍然會進展為膀胱腫瘤。多發性腫瘤的癌細胞可以增加侵襲膀胱壁的機會進而發展為膀胱尿路上皮癌。腫瘤分期越高，越容易侵犯肌層、周圍組織、膀胱粘膜和對側上尿路，也可能是患者預后復發的獨立危險因素。淋巴血管浸潤在泌尿系惡性腫瘤的預后價值中多有報道，它是淋巴結侵襲的先決條件，并導致淋巴循環中腫瘤細胞的存在及微轉移的形成，沿尿路上皮的分布隨機種植在膀胱壁上成為新發腫瘤。所以根據術后病理特征建立完善風險分層模型對監測腫瘤病人預后有指導意義。
本 Meta 分析結果顯示，腹腔鏡手術與 IVR 風險相關，有研究者認為與開放手術相比，腹腔鏡手術在操作技術、手術時間、術中出血量等方面存在明顯優勢，但在操作期間可導致腫瘤細胞因重力遷移種植在膀胱內[31]。另外腹腔鏡手術需要足夠的氣腹壓，這種高壓環境對腫瘤細胞產生加壓霧化擴散的效應會增加 IVR 的發生率，同時存在穿刺口轉移的風險[32]。在 RNU 期間，通過膀胱部分切除術切除輸尿管口，隨后緊密縫合殘余膀胱的膀胱壁，術后留置導尿管。外科手術和導尿管的存在可以誘導膀胱上皮內層變化[33, 34]。完好無損的尿路上皮具有抵抗腫瘤細胞附著定植的能力，而損傷的尿路上皮可作為定植的場所。膀胱受到物理及化學刺激后與細菌、尿路上皮晶體、腫瘤細胞黏附的能力顯著增強[35]。
隨著分子研究的進展，管腔內播種假說越來越普遍，既往膀胱癌病史和術前伴發膀胱癌增加了游離腫瘤細胞再次定植在膀胱壁的可能性。有研究認為，經尿道膀胱鏡下切除輸尿管膀胱壁內段與 RNU 術后 IVR 發生率高有關，術中使用沖洗液可以促使癌細胞從輸尿管遠端遷移定植在膀胱壁上[36]。雖然本研究結果發現，內鏡切除輸尿管末端與 IVR 風險并不相關，但因本次納入研究的內鏡型號、沖洗液及隨訪時間的差異和術中化療、術后膀胱灌注化療等不同，導致各研究間的異質性較高，均可能影響了結果的準確性。輸尿管鏡活檢是 RNU 術前可行的檢查，對于腫瘤級別的判斷很精確，受到廣大泌尿外科醫師的青睞。隨著臨床研究的深入，發現術前輸尿管鏡檢容易增加 RNU 術后發生膀胱癌的風險。在輸尿管鏡操作和灌洗過程中，脫落的腫瘤細胞可沿尿流方向進行腔內種植，最后種植在膀胱壁上逐漸發展成膀胱腫瘤。Luo 等[13]報道輸尿管鏡活檢組復發率為 40.9%，高于未活檢組的 27.8%。王超等[37]發現輸尿管鏡活檢組復發率為 46.7%，高于未活檢組的 31.5%。結合最新歐洲泌尿外科學會指南[38]，對于單發、直徑<2cm 的低危腫瘤患者推薦行輸尿管鏡檢查；但對于術前存在腎積水、直徑>2cm、既往膀胱癌病史、多發腫瘤、影像學檢查有肌層侵襲性的患者，應避免行診斷性輸尿管鏡檢查以降低 IVR 的風險。
Hafner 等[39]總結了過去 10 年分子研究的可用數據分析發現，在絕大部分病例中，多灶性尿路上皮是一種單克隆疾病，是由管腔內或上皮內遷移過來的腫瘤細胞引起的。然而，少數多灶性病灶是由于癌野場效應引起的，與腫瘤播散不同，這種情況主要是多灶性尿路上皮暴露于特定致癌物質（吸煙等）或個體遺傳傾向。如吸煙是影響 UTUC 預后的一個特定危險因素，Xylinas 等[19]以吸煙現狀對 482 例 UTUC 患者進行分組，發現目前吸煙狀態、吸煙強度和重度長期吸煙均與 IVR 明顯相關。本研究中，共有 2 個研究[16, 19]報告了吸煙與 IVR 風險的相關性，但 Meta 分析結果顯示其相關性無統計學意義。我們考慮到研究數量較少，且納入研究手術方式、病理診斷及隨訪的差異較大，且煙草制品、接觸形式（二手煙、職業接觸）、成分等不同，影響了結論的準確性。
本系統評價存在一定的局限性：① 受研究背景、種族、納入標準、樣本量、腫瘤組織學分類、手術、隨訪等差異的影響，部分研究間的異質性較大；② 因臨床試驗的特殊性及倫理要求，納入文獻均為病例-對照研究，實施、測量等偏倚無法避免；③ 僅納入中英文文獻，可能存在語言偏倚。
綜上所述，當前證據表明，既往膀胱癌病史、LVI、腫瘤分期（≥T2）、輸尿管腫瘤多發性腫瘤、腹腔鏡手術、腫瘤切緣陽性和術前輸尿管鏡檢查等是 UTUC 患者 RNU 術后 IVR 的危險因素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。同時，建立和完善腫瘤風險分層模型對術后 IVR 的監管意義重大。
