引用本文： 鄭忠立, 王朝陽, 李柄輝, 訾豪, 陳少華, 夏凌云, 曾憲濤, 任學群. 牙周病與結直腸癌發病風險相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(3): 300-304. doi: 10.7507/1672-2531.201706089 復制
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均較高且呈上升趨勢[1]，已成為全球的重大疾病負擔[2]。目前 CRC 病因仍不明確，已知可能危險因素有不良生活方式、飲食油膩等[3]。有研究表明牙周病可能與腫瘤等慢性疾病相關，包括 CRC[4]，但關于牙周病與 CRC 相關性的研究結論并不一致[5-9]。為明確牙周病與結直腸癌發病風險的相關性，本研究參考 PRISMA 聲明[10]，采用 Meta 分析的方法對牙周病和 CRC 發病風險的相關性進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
普通人群。
1.1.3 暴露因素
牙周病。
1.1.4 結局指標
結直腸癌發病率。
1.1.5 排除標準
① 語種為非中文或英文；② 全文不可獲取；③ 研究未提供比值比（odds ratio，OR）、風險比（hazard ratio，HR）或危險比（risk ratio，RR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）等數據或無法通過報告數據進行計算；④ 會議論文、通訊、述評等文章；⑤ 重復發表的文獻或涉及同一人群研究而信息相對不全面的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集研究牙周病與結直腸癌發病風險相關性的隊列研究和病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 2 月 28 日。英文檢索詞包括：colon、colonic、rectum、rectal、colorectal、large bowel、neoplasms、cancer、tumor、carcinoma、periodontal disease、parodontosis、parodontoses、pyorrhea、alveolaris、periodontitis、paradentitis、paradontosis、parodontosis、periodontal attachment loss、periodontium、periodontal pocket、alveolar bone loss、gum disease；中文檢索詞包括：牙周病、牙周疾病、牙周炎、牙齦炎、結直腸癌、結直腸腫瘤、結腸癌、結腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤。檢索過程中根據實際情況調整邏輯關系以保證查全，同時手工檢索納入研究的參考文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者（鄭忠立、王朝陽）獨立進行資料提取并交叉核對，所遇分歧通過討論達成一致。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征、暴露因素和隨訪時間；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標、結果測量數據和協變量的校正情況。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者（訾豪、李柄輝）按照紐卡斯-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果，若遇分歧協商解決，仍不能達成一致則與第三方（王朝陽）討論解決。
1.5 統計分析
在觀察性研究中，對于小概率事件可認為 OR 近似于 RR[12]；對于因涉及生存資料而報告 HR 的隊列研究，HR 近似于 RR[13]；對于報告效應量及其 95%CI 的研究，則需要先將其轉化為效應量的對數及標準誤，然后再進行合并[14]。
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，首先采用 Q 檢驗[15]和 I2 檢驗對納入研究間的異質性進行檢驗，檢驗水準設為 α=0.10，若 P>0.1 且I2<50% ，表明各研究間存在的異質性在可接受范圍之內，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若P≤0.1 或 I2≥50%， 表明各研究間異質性較大，使用隨機效應模型進行 Meta 分析，并采用亞組分析對異質性可能來源進行分析；采用逐個除去單個研究的方法進行敏感性分析，觀察每一個研究對合并后效應量的影響程度。采用漏斗圖定性評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 324 篇，經過逐層篩選，最終納入 5 個前瞻性隊列研究[5-9]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
Hojuel 等[5]報道 CRC 在總人群中的發病率為 98/11 328（8.7‰），我們將其 OR 值視為 RR 值。Michaud 等[6]、Arora 等[7]、Momen-Heravi 等[9]的隊列研究涉及生存資料，故報告的是 HR 及其 95%CI，我們可以認為 HR 約等于 RR。
基于校正因素的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，牙周病不會增加結直腸癌的患病風險［RR=1.14，95%CI（0.88，1.49），P=0.32］。按各納入研究效應量的不同進行亞組分析，結果與總體結果一致（表 3）。采用逐個剔除單個研究的方法進行敏感性分析，顯示結果無實質性改變，表明 Meta 分析結果穩健性好（表 4）。
圖2
牙周病與結直腸癌發病風險相關性的 Meta 分析
表3
牙周病與結直腸癌發病風險相關性的亞組分析結果
表4
牙周病與結直腸癌發病風險相關性的敏感性分析結果（逐一剔除研究）
2.5 發表偏倚
由于納入研究不足 10 個，所以未繪制漏斗圖。
3 討論
腸道菌群能影響人的免疫功能[16]，而腸道菌群失調可能與 CRC 的發生有關[17]。對比健康人群和 CRC 患者的腸道標本發現，具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F. nucleatum）在 CRC 患者腸道組織中的含量明顯高于健康人群，F. nucleatum 與 CRC 的淋巴結的轉移有關[18]，是牙周炎的可能致病菌之一[19]。而牙周炎是牙周病的一類[20]，因此牙周病可能與 CRC 具有相關性。Rubinstein 等[21]研究發現，CRC 癌患者癌組織中 fadA 基因表達水平高于正常人的結腸組織，并通過體外研究證實 fadA 是 F. nucleatum 在刺激 CRC 細胞增殖和激發細胞炎癥反應中的主要毒力因子。Kostic 等[22]認為， F. nucleatum 產生的促炎微環境可能導致 CRC 進展。因此， F. nucleatum 的大量存在可能是牙周病與 CRC 相互關系的關鍵點[19]。Hwang 等[23]通過研究發現治療牙周病可以降低 CRC 的發病風險［HR=0.70，95%CI（0.60，0.82）］，表明牙周病可能與 CRC 相關。有研究指出牙周病可能是引起 CRC 的一個危險因素，需要進一步研究證實牙周病是否為 CRC 的危險因素及其可能機制，且在研究過程中牙科醫師和臨床醫師需要更多交流[24]。
本 Meta 分析納入了 5 個前瞻性隊列研究，均為英文文獻，質量評分均較高，基于校正效應量的 Meta 合并結果顯示牙周病有增加 CRC 的患病風險的趨勢，但兩組差異無統計學意義。將直接報告 HR 的 3 項研究行亞組分析的結果與整體分析結果一致，但整體結果的異質性增大，說明效應量指標不同可能是異質性的一個來源。將 Arora 等[7]研究去除的敏感性分析顯示納入研究間異質性降低，可能是因為該項研究基于雙胞胎人群與其他研究的納入人群明顯不同。
雖然本次 Meta 分析的結果并不支持牙周病與 CRC 具有相關性的結論，但隨著關于牙周病與 CRC 的可能有相關性的基礎研究不斷增多，更多的、更高質量的臨床研究以及基于此產生的 Meta 分析將更進一步探討牙周病與 CRC 的相關性。
本研究的局限性：① 由于本 Meta 分析納入的研究數目少，且研究語種僅為英語，因此發表偏倚難以避免；② 研究人群的選擇存在差異，測量指標也有差異，且校正因素不同，造成納入研究間異質性較大，所以需要更多基于不同種族人群的大規模、多中心的臨床研究，同時探索更為客觀、統一的牙周病診斷標準[25]，進而提高牙周病與 CRC 相關性研究的可信度。
綜上所述，當前證據表明牙周病與 CRC 無顯著相關性，需要通過進一步的研究進行驗證。我國尚無這方面的研究，建議基于我國人群開展牙周病與 CRC 相關性的研究。
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均較高且呈上升趨勢[1]，已成為全球的重大疾病負擔[2]。目前 CRC 病因仍不明確，已知可能危險因素有不良生活方式、飲食油膩等[3]。有研究表明牙周病可能與腫瘤等慢性疾病相關，包括 CRC[4]，但關于牙周病與 CRC 相關性的研究結論并不一致[5-9]。為明確牙周病與結直腸癌發病風險的相關性，本研究參考 PRISMA 聲明[10]，采用 Meta 分析的方法對牙周病和 CRC 發病風險的相關性進行系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
普通人群。
1.1.3 暴露因素
牙周病。
1.1.4 結局指標
結直腸癌發病率。
1.1.5 排除標準
① 語種為非中文或英文；② 全文不可獲取；③ 研究未提供比值比（odds ratio，OR）、風險比（hazard ratio，HR）或危險比（risk ratio，RR）及其 95% 可信區間（confidence interval，CI）等數據或無法通過報告數據進行計算；④ 會議論文、通訊、述評等文章；⑤ 重復發表的文獻或涉及同一人群研究而信息相對不全面的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集研究牙周病與結直腸癌發病風險相關性的隊列研究和病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 2 月 28 日。英文檢索詞包括：colon、colonic、rectum、rectal、colorectal、large bowel、neoplasms、cancer、tumor、carcinoma、periodontal disease、parodontosis、parodontoses、pyorrhea、alveolaris、periodontitis、paradentitis、paradontosis、parodontosis、periodontal attachment loss、periodontium、periodontal pocket、alveolar bone loss、gum disease；中文檢索詞包括：牙周病、牙周疾病、牙周炎、牙齦炎、結直腸癌、結直腸腫瘤、結腸癌、結腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤。檢索過程中根據實際情況調整邏輯關系以保證查全，同時手工檢索納入研究的參考文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者（鄭忠立、王朝陽）獨立進行資料提取并交叉核對，所遇分歧通過討論達成一致。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征、暴露因素和隨訪時間；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標、結果測量數據和協變量的校正情況。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者（訾豪、李柄輝）按照紐卡斯-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果，若遇分歧協商解決，仍不能達成一致則與第三方（王朝陽）討論解決。
1.5 統計分析
在觀察性研究中，對于小概率事件可認為 OR 近似于 RR[12]；對于因涉及生存資料而報告 HR 的隊列研究，HR 近似于 RR[13]；對于報告效應量及其 95%CI 的研究，則需要先將其轉化為效應量的對數及標準誤，然后再進行合并[14]。
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，首先采用 Q 檢驗[15]和 I2 檢驗對納入研究間的異質性進行檢驗，檢驗水準設為 α=0.10，若 P>0.1 且I2<50% ，表明各研究間存在的異質性在可接受范圍之內，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若P≤0.1 或 I2≥50%， 表明各研究間異質性較大，使用隨機效應模型進行 Meta 分析，并采用亞組分析對異質性可能來源進行分析；采用逐個除去單個研究的方法進行敏感性分析，觀察每一個研究對合并后效應量的影響程度。采用漏斗圖定性評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 324 篇，經過逐層篩選，最終納入 5 個前瞻性隊列研究[5-9]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.4 Meta 分析結果
Hojuel 等[5]報道 CRC 在總人群中的發病率為 98/11 328（8.7‰），我們將其 OR 值視為 RR 值。Michaud 等[6]、Arora 等[7]、Momen-Heravi 等[9]的隊列研究涉及生存資料，故報告的是 HR 及其 95%CI，我們可以認為 HR 約等于 RR。
基于校正因素的隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，牙周病不會增加結直腸癌的患病風險［RR=1.14，95%CI（0.88，1.49），P=0.32］。按各納入研究效應量的不同進行亞組分析，結果與總體結果一致（表 3）。采用逐個剔除單個研究的方法進行敏感性分析，顯示結果無實質性改變，表明 Meta 分析結果穩健性好（表 4）。
圖2
牙周病與結直腸癌發病風險相關性的 Meta 分析
表3
牙周病與結直腸癌發病風險相關性的亞組分析結果
表4
牙周病與結直腸癌發病風險相關性的敏感性分析結果（逐一剔除研究）
2.5 發表偏倚
由于納入研究不足 10 個，所以未繪制漏斗圖。
3 討論
腸道菌群能影響人的免疫功能[16]，而腸道菌群失調可能與 CRC 的發生有關[17]。對比健康人群和 CRC 患者的腸道標本發現，具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F. nucleatum）在 CRC 患者腸道組織中的含量明顯高于健康人群，F. nucleatum 與 CRC 的淋巴結的轉移有關[18]，是牙周炎的可能致病菌之一[19]。而牙周炎是牙周病的一類[20]，因此牙周病可能與 CRC 具有相關性。Rubinstein 等[21]研究發現，CRC 癌患者癌組織中 fadA 基因表達水平高于正常人的結腸組織，并通過體外研究證實 fadA 是 F. nucleatum 在刺激 CRC 細胞增殖和激發細胞炎癥反應中的主要毒力因子。Kostic 等[22]認為， F. nucleatum 產生的促炎微環境可能導致 CRC 進展。因此， F. nucleatum 的大量存在可能是牙周病與 CRC 相互關系的關鍵點[19]。Hwang 等[23]通過研究發現治療牙周病可以降低 CRC 的發病風險［HR=0.70，95%CI（0.60，0.82）］，表明牙周病可能與 CRC 相關。有研究指出牙周病可能是引起 CRC 的一個危險因素，需要進一步研究證實牙周病是否為 CRC 的危險因素及其可能機制，且在研究過程中牙科醫師和臨床醫師需要更多交流[24]。
本 Meta 分析納入了 5 個前瞻性隊列研究，均為英文文獻，質量評分均較高，基于校正效應量的 Meta 合并結果顯示牙周病有增加 CRC 的患病風險的趨勢，但兩組差異無統計學意義。將直接報告 HR 的 3 項研究行亞組分析的結果與整體分析結果一致，但整體結果的異質性增大，說明效應量指標不同可能是異質性的一個來源。將 Arora 等[7]研究去除的敏感性分析顯示納入研究間異質性降低，可能是因為該項研究基于雙胞胎人群與其他研究的納入人群明顯不同。
雖然本次 Meta 分析的結果并不支持牙周病與 CRC 具有相關性的結論，但隨著關于牙周病與 CRC 的可能有相關性的基礎研究不斷增多，更多的、更高質量的臨床研究以及基于此產生的 Meta 分析將更進一步探討牙周病與 CRC 的相關性。
本研究的局限性：① 由于本 Meta 分析納入的研究數目少，且研究語種僅為英語，因此發表偏倚難以避免；② 研究人群的選擇存在差異，測量指標也有差異，且校正因素不同，造成納入研究間異質性較大，所以需要更多基于不同種族人群的大規模、多中心的臨床研究，同時探索更為客觀、統一的牙周病診斷標準[25]，進而提高牙周病與 CRC 相關性研究的可信度。
綜上所述，當前證據表明牙周病與 CRC 無顯著相關性，需要通過進一步的研究進行驗證。我國尚無這方面的研究，建議基于我國人群開展牙周病與 CRC 相關性的研究。
