引用本文： 秦澤敏, 易凡, 劉滿想, 關泉林, 袁文臻. CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(4): 333-339. doi: 10.7507/1672-2531.201710030 復制
乳腺癌是威脅女性生命健康及生活質量的主要惡性腫瘤之一，也是 45 歲以下女性腫瘤死亡的首要原因。據報道，2015 年中國有 429.2 萬例乳腺癌新發病例，居女性惡性腫瘤發病率首位，約占全年腫瘤新發病例的 15%[1]。盡管目前乳腺癌的死亡率呈下降趨勢，但對于晚期乳腺癌患者，常伴隨預后不良及難以管理的并發癥，嚴重影響患者生活質量及生存率[2]。超過 70% 的乳腺癌患者雌激素受體（HR）和/或孕激素受體陽性，故內分泌治療是基礎，特別是在人表皮生長因子受體 2（Her2）陰性合并臟器功能衰竭的患者中[3, 4]。但是，內分泌治療藥物應用 2～3 年后，患者發生藥物抵抗的幾率會大大增加[5]。為此，需要在內分泌治療基礎上探索新的治療方案。
近年來，隨著對信號轉導通路及基因的進一步研究，細胞周期蛋白質依賴激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6 抑制劑在晚期乳腺癌中展現出巨大潛力[6, 7]。在正常細胞中，CDK 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，磷酸化后會同相應的細胞周期蛋白結合，對于細胞周期 G1 期向 S 期的轉化具有重要作用[8]。在惡性腫瘤中，往往存在 CDK 基因通路失調控，促進癌細胞的增殖及轉化。因此，對于晚期乳腺癌患者，可通過聯合應用 CDK4/6 抑制劑和內分泌治療提高治療乳腺癌的療效。目前，CDK4/6 抑制劑主要包括 Palbociclib、Ribociclib 和 Abemaciclib，其臨床研究結果，已經展現出較好的療效，但其具體療效大小不明，且增加的不良反應令人擔憂[9]。因此本研究系統評價 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌的有效性和安全性，以期為臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
經病理學或細胞學確診的無法手術切除的 HR 陽性、Her2 陰性的局部或遠處轉移的乳腺癌患者，ECOG 評分 0～2 分。
1.1.3 干預措施
試驗組：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療；對照組：安慰劑聯合內分泌治療。
1.1.4 結局指標
① 中位無進展生存率；② 客觀緩解率（ORR）；③ 臨床獲益率（CBR）；④ 3～5 級治療相關性不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 對重復發表或數據有重疊的研究，僅納入最新、最全數據的研究；③ 數據不可提取且聯系作者無果的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 10 月 13 日。同時追溯已納入文獻的參考文獻，以擴大檢索范圍。如遇資料缺乏或臨床試驗報告不詳，則通過郵件與作者取得聯系以獲取相關信息。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、內分泌治療、CDK4/6 抑制劑等；英文檢索詞包括：breast neoplasm、breast cancer、breast tumor、Abemaciclib、abemaciclib、LY2835210、LY2385219、Ribociclib、LEE011、Palbociclib、Ibrance、PD 0332991、PD0332991、PD-0332991、endocrine therapy、Letrozole、fulvestrant。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 959 篇，經過逐層篩選，最終納入 4 個 RCT[10-13]，包括 2 524 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 中位無進展生存率
共納入 4 個 RCT[10-13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療，患者的中位無進展生存率更高［RR=0.53，95%CI（0.47，0.60），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者中位無進展生存率比較的 Meta 分析
2.3.2 ORR
共納入 4 個 RCT[10-13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療，患者的 ORR 更高［RR=1.67，95%CI（1.47，1.91），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者客觀緩解率比較的 Meta 分析
2.3.3 CBR
共納入 4 個 RCT[10-13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療與安慰劑聯合內分泌治療，患者的 CBR 差異無統計學意義［RR=0.59，95%CI（0.75，1.19），P=0.64］（圖 4）。
圖4
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者臨床獲益率比較的 Meta 分析
2.3.4 亞組分析
納入 4 個 RCT[10-13]按照患者年齡（<65 歲及≥65 歲）進行中位無進展生存率的亞組分析。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：不同年齡患者的中位無進展生存率結果無變化（圖 5）。
圖5
不同年齡乳腺癌患者中位無進展生存率的亞組分析
2.3.5 3～5 級不良反應
共納入 4 個 RCT[10-13]。Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療的嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血及乏力發生率更高，差異均有統計學意義。而兩組在惡心、腹瀉及食欲降低發生率方面的差異均無統計學意義（表 3）。
表3
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者 3～5 級不良反應比較的 Meta 分析
3 討論
大量研究發現，在細胞周期運轉調控中，細胞周期蛋白和 CDK 發揮了非常重要的作用，細胞周期是由細胞周期蛋白和 CDK 之間的相互作用所驅動[14]。在細胞周期中，G1 期到 S 期（G1-S 期）是細胞正常復制的關鍵時期，細胞周期蛋白 D-CDK4/6-Rb 通路起著重要的作用。細胞周期蛋白 D 與 CDK4/6 結合形成細胞周期蛋白 D-CDK4/6 復合物，使 Rb 蛋白磷酸化，繼而釋放轉錄因子 E2F，E2F 是有絲分裂中 S 期細胞周期中重要的基因，可促進細胞周期相關基因的轉錄和增殖蛋白的釋放，促進 G1-S 期進程關鍵基因的表達，從而開始 DNA 復制[15]。許多晚期乳腺癌表現出細胞周期蛋白 D-CDK4/6-Rb 失調，尤其常見于 HR 陽性乳腺癌。Rb 功能缺失、內源性 CDK4/6 抑制劑高表達、細胞周期蛋白 E-CDK2 軸過度激活在其中扮演著重要的作用[16-18]。這為 CDK 抑制劑聯合內分泌治療晚期 HR 陽性的乳腺癌提供了理論依據[19, 20]。目前，Palbociclib 及 Ribociclib 已被美國食品藥品管理局批準用于乳腺癌治療[21]。Finn 等[10]的一項采用 Palbociclib 聯合來曲唑治療 HR 陽性乳腺癌的試驗結果顯示，總有效率達 55.3%，中位無進展生存期為 9.2 個月，其結果令人鼓舞。但在不良反應方面，也存在較高風險。
本研究納入的 4 個 RCT 均采用了盲法，并對失訪數據進行了 ITT 分析，選擇性偏倚風險較小。本次 Meta 分析結果顯示，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療，患者的中位無進展生存率和 ORR 更高，但 CBR 差異無統計學意義，表明 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療對患者的近期療效顯著，但對遠期療效是否有效，需進一步研究證實。按年齡是否大于 65 歲進行亞組分析，結果顯示 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療能提高不同年齡患者的中位無進展生存率，表明 CDK4/6 抑制劑可能同樣適合于年齡較大的女性。值得注意的是，在乳腺癌的內分泌治療中，雌孕激素受體是一個決定性因素，而本研究納入人群均為 HR 陽性、Her2 陰性患者，故 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療對 HR 陰性、Her2 陽性及三陰性乳腺癌患者是否有效仍需進一步研究。在患者的臨床獲益率方面，兩組差異無統計學意義，可能是因為晚期乳腺癌患者的遠期療效主要取決于遠處臟器轉移、分型及分期等方面[22, 23]，隨著患者身體機能的不斷下降以及腫瘤轉移的日趨頻繁，即使治療效果依然較差。
安全性分析結果顯示，試驗組嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血及乏力等不良反應發生率更高，而惡心、腹瀉及食欲降低發生率方面，兩組差異均無統計學意義，提示 CDK 抑制劑聯合內分泌治療可能增加血液系統方面不良反應的發生率。Costa 等[24]關于 Palbociclib 和 Ribociclib 治療實體瘤不良反應的 Meta 分析結果提示，所有嚴重不良事件和治療相關死亡的絕對風險分別為 16%和 0%；3～4 級中性粒細胞減少癥的絕對風險為 61%；中性粒細胞減少引起的發燒和感染、3～4 級惡心、嘔吐和皮疹罕見；患者年齡與 3～4 級風險無顯著相關性，同本 Meta 分析結果一致。Hu 等[25]的研究結果提示 CDK4/6 抑制劑引起的中性粒細胞減少是通過停滯細胞周期導致的，比化療藥物引起的中性粒細胞減少（損傷 DNA 和凋亡）更易控制，在 CDK4/6 抑制劑撤藥后可恢復。說明 CDK4/6 抑制劑雖然可引起血液系統不良反應，但風險可控、可逆，仍可考慮作為晚期乳腺癌患者的一個選擇。
本次 Meta 分析存在一些局限性：① 由于 CDK4/6 抑制劑為較新的藥物，相關研究數量較少，可能影響結果的準確性；② 未納入灰色文獻和非中英文文獻，可能導致發表偏倚；③ 納入研究使用的干預藥物并不完全相同，由于納入研究數量少不能進行亞組分析，研究間具有臨床異質性；④ 由于研究時間短，許多結局指標仍未報道，未能對其進行分析，其遠期療效有待進一步評價。
綜上所述，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌患者可提高治療有效率及中位無進展生存期，但該方案可能增加嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血和乏力等不良反應的發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
乳腺癌是威脅女性生命健康及生活質量的主要惡性腫瘤之一，也是 45 歲以下女性腫瘤死亡的首要原因。據報道，2015 年中國有 429.2 萬例乳腺癌新發病例，居女性惡性腫瘤發病率首位，約占全年腫瘤新發病例的 15%[1]。盡管目前乳腺癌的死亡率呈下降趨勢，但對于晚期乳腺癌患者，常伴隨預后不良及難以管理的并發癥，嚴重影響患者生活質量及生存率[2]。超過 70% 的乳腺癌患者雌激素受體（HR）和/或孕激素受體陽性，故內分泌治療是基礎，特別是在人表皮生長因子受體 2（Her2）陰性合并臟器功能衰竭的患者中[3, 4]。但是，內分泌治療藥物應用 2～3 年后，患者發生藥物抵抗的幾率會大大增加[5]。為此，需要在內分泌治療基礎上探索新的治療方案。
近年來，隨著對信號轉導通路及基因的進一步研究，細胞周期蛋白質依賴激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6 抑制劑在晚期乳腺癌中展現出巨大潛力[6, 7]。在正常細胞中，CDK 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，磷酸化后會同相應的細胞周期蛋白結合，對于細胞周期 G1 期向 S 期的轉化具有重要作用[8]。在惡性腫瘤中，往往存在 CDK 基因通路失調控，促進癌細胞的增殖及轉化。因此，對于晚期乳腺癌患者，可通過聯合應用 CDK4/6 抑制劑和內分泌治療提高治療乳腺癌的療效。目前，CDK4/6 抑制劑主要包括 Palbociclib、Ribociclib 和 Abemaciclib，其臨床研究結果，已經展現出較好的療效，但其具體療效大小不明，且增加的不良反應令人擔憂[9]。因此本研究系統評價 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌的有效性和安全性，以期為臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
經病理學或細胞學確診的無法手術切除的 HR 陽性、Her2 陰性的局部或遠處轉移的乳腺癌患者，ECOG 評分 0～2 分。
1.1.3 干預措施
試驗組：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療；對照組：安慰劑聯合內分泌治療。
1.1.4 結局指標
① 中位無進展生存率；② 客觀緩解率（ORR）；③ 臨床獲益率（CBR）；④ 3～5 級治療相關性不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 對重復發表或數據有重疊的研究，僅納入最新、最全數據的研究；③ 數據不可提取且聯系作者無果的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 10 月 13 日。同時追溯已納入文獻的參考文獻，以擴大檢索范圍。如遇資料缺乏或臨床試驗報告不詳，則通過郵件與作者取得聯系以獲取相關信息。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、內分泌治療、CDK4/6 抑制劑等；英文檢索詞包括：breast neoplasm、breast cancer、breast tumor、Abemaciclib、abemaciclib、LY2835210、LY2385219、Ribociclib、LEE011、Palbociclib、Ibrance、PD 0332991、PD0332991、PD-0332991、endocrine therapy、Letrozole、fulvestrant。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 959 篇，經過逐層篩選，最終納入 4 個 RCT[10-13]，包括 2 524 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 中位無進展生存率
共納入 4 個 RCT[10-13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療，患者的中位無進展生存率更高［RR=0.53，95%CI（0.47，0.60），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者中位無進展生存率比較的 Meta 分析
2.3.2 ORR
共納入 4 個 RCT[10-13]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療，患者的 ORR 更高［RR=1.67，95%CI（1.47，1.91），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者客觀緩解率比較的 Meta 分析
2.3.3 CBR
共納入 4 個 RCT[10-13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療與安慰劑聯合內分泌治療，患者的 CBR 差異無統計學意義［RR=0.59，95%CI（0.75，1.19），P=0.64］（圖 4）。
圖4
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者臨床獲益率比較的 Meta 分析
2.3.4 亞組分析
納入 4 個 RCT[10-13]按照患者年齡（<65 歲及≥65 歲）進行中位無進展生存率的亞組分析。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：不同年齡患者的中位無進展生存率結果無變化（圖 5）。
圖5
不同年齡乳腺癌患者中位無進展生存率的亞組分析
2.3.5 3～5 級不良反應
共納入 4 個 RCT[10-13]。Meta 分析結果顯示：CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療的嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血及乏力發生率更高，差異均有統計學意義。而兩組在惡心、腹瀉及食欲降低發生率方面的差異均無統計學意義（表 3）。
表3
聯合 CDK4/6 抑制劑與內分泌治療乳腺癌患者 3～5 級不良反應比較的 Meta 分析
3 討論
大量研究發現，在細胞周期運轉調控中，細胞周期蛋白和 CDK 發揮了非常重要的作用，細胞周期是由細胞周期蛋白和 CDK 之間的相互作用所驅動[14]。在細胞周期中，G1 期到 S 期（G1-S 期）是細胞正常復制的關鍵時期，細胞周期蛋白 D-CDK4/6-Rb 通路起著重要的作用。細胞周期蛋白 D 與 CDK4/6 結合形成細胞周期蛋白 D-CDK4/6 復合物，使 Rb 蛋白磷酸化，繼而釋放轉錄因子 E2F，E2F 是有絲分裂中 S 期細胞周期中重要的基因，可促進細胞周期相關基因的轉錄和增殖蛋白的釋放，促進 G1-S 期進程關鍵基因的表達，從而開始 DNA 復制[15]。許多晚期乳腺癌表現出細胞周期蛋白 D-CDK4/6-Rb 失調，尤其常見于 HR 陽性乳腺癌。Rb 功能缺失、內源性 CDK4/6 抑制劑高表達、細胞周期蛋白 E-CDK2 軸過度激活在其中扮演著重要的作用[16-18]。這為 CDK 抑制劑聯合內分泌治療晚期 HR 陽性的乳腺癌提供了理論依據[19, 20]。目前，Palbociclib 及 Ribociclib 已被美國食品藥品管理局批準用于乳腺癌治療[21]。Finn 等[10]的一項采用 Palbociclib 聯合來曲唑治療 HR 陽性乳腺癌的試驗結果顯示，總有效率達 55.3%，中位無進展生存期為 9.2 個月，其結果令人鼓舞。但在不良反應方面，也存在較高風險。
本研究納入的 4 個 RCT 均采用了盲法，并對失訪數據進行了 ITT 分析，選擇性偏倚風險較小。本次 Meta 分析結果顯示，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療較安慰劑聯合內分泌治療，患者的中位無進展生存率和 ORR 更高，但 CBR 差異無統計學意義，表明 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療對患者的近期療效顯著，但對遠期療效是否有效，需進一步研究證實。按年齡是否大于 65 歲進行亞組分析，結果顯示 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療能提高不同年齡患者的中位無進展生存率，表明 CDK4/6 抑制劑可能同樣適合于年齡較大的女性。值得注意的是，在乳腺癌的內分泌治療中，雌孕激素受體是一個決定性因素，而本研究納入人群均為 HR 陽性、Her2 陰性患者，故 CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療對 HR 陰性、Her2 陽性及三陰性乳腺癌患者是否有效仍需進一步研究。在患者的臨床獲益率方面，兩組差異無統計學意義，可能是因為晚期乳腺癌患者的遠期療效主要取決于遠處臟器轉移、分型及分期等方面[22, 23]，隨著患者身體機能的不斷下降以及腫瘤轉移的日趨頻繁，即使治療效果依然較差。
安全性分析結果顯示，試驗組嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血及乏力等不良反應發生率更高，而惡心、腹瀉及食欲降低發生率方面，兩組差異均無統計學意義，提示 CDK 抑制劑聯合內分泌治療可能增加血液系統方面不良反應的發生率。Costa 等[24]關于 Palbociclib 和 Ribociclib 治療實體瘤不良反應的 Meta 分析結果提示，所有嚴重不良事件和治療相關死亡的絕對風險分別為 16%和 0%；3～4 級中性粒細胞減少癥的絕對風險為 61%；中性粒細胞減少引起的發燒和感染、3～4 級惡心、嘔吐和皮疹罕見；患者年齡與 3～4 級風險無顯著相關性，同本 Meta 分析結果一致。Hu 等[25]的研究結果提示 CDK4/6 抑制劑引起的中性粒細胞減少是通過停滯細胞周期導致的，比化療藥物引起的中性粒細胞減少（損傷 DNA 和凋亡）更易控制，在 CDK4/6 抑制劑撤藥后可恢復。說明 CDK4/6 抑制劑雖然可引起血液系統不良反應，但風險可控、可逆，仍可考慮作為晚期乳腺癌患者的一個選擇。
本次 Meta 分析存在一些局限性：① 由于 CDK4/6 抑制劑為較新的藥物，相關研究數量較少，可能影響結果的準確性；② 未納入灰色文獻和非中英文文獻，可能導致發表偏倚；③ 納入研究使用的干預藥物并不完全相同，由于納入研究數量少不能進行亞組分析，研究間具有臨床異質性；④ 由于研究時間短，許多結局指標仍未報道，未能對其進行分析，其遠期療效有待進一步評價。
綜上所述，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療晚期乳腺癌患者可提高治療有效率及中位無進展生存期，但該方案可能增加嗜中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血和乏力等不良反應的發生率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
