引用本文： 程相松, 劉海洋, 宋永安, 徐志偉, 張曉菊. 一代表皮生長因子酪氨酸激酶受體抑制劑與培美曲塞比較二線治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(4): 326-332. doi: 10.7507/1672-2531.201708048 復制
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，其發病率和死亡率均較高，大部分患者就診時已屬癌癥晚期[1, 2]。目前化療標準的一線方案仍是含鉑的雙藥聯合方案，但約有 40% 的患者在治療過程中出現疾病進展[3]。慶幸的是，一線治療進展后約有 50% 的患者體力狀態評分較好，能夠繼續耐受二線治療[4]。二線治療可選擇的藥物包括培美曲塞、多西紫杉醇和表皮生長因子酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）[5]。一代 EGFR-TKI 藥物包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前尚無證據表明三種 EGFR-TKI 藥物之間存在明顯療效差異。因此，本研究采用 Meta 分析的方法評價所有一代 EGFR-TKI 藥物與培美曲塞治療晚期 NSCLC 的療效及安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
① 經組織/細胞學證實的 NSCLC 患者；② 腫瘤分期：Ⅲb～Ⅳ期；③ 年齡≥18 歲且無種族、性別限制；④ ECOG 評分≤2 分；⑤ 一線化療失敗病情進展患者；⑥ 至少有一個可測量或可評價的腫瘤病灶。
1.1.3 干預措施
試驗組采用一代 EGFR-TKI 單藥治療，治療藥物為吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼；對照組采用單藥治療，治療藥物為培美曲塞。藥物劑量、周期、途徑不限。
1.1.4 結局指標
① 按照 WHO 抗腫瘤藥物近期客觀療效標準，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數，疾病控制率（disease control rate，DCR）；ORR =（CR+PR+SD）/總例數；② 生存率分為疾病無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）；③ 不良反應：包括白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、腹瀉、皮疹、口腔炎、肝功能損害、乏力、食欲下降等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 結局指標不完整者；④ 培美曲塞及一代 EGFR-TKI 藥物一線或維持治療；⑤ 既往接受過一代 EGFR-TKI 藥物或培美曲塞治療者；⑥ 無法獲取全文者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集關于一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 6 月。中文檢索詞包括：吉非替尼、易瑞沙、厄洛替尼、特羅凱、埃克替尼、培美曲塞、非小細胞肺癌、隨機對照試驗；英文檢索詞包括：gefetinib、iressa、erlotinib、tarceva、icotinib、pemetrexed、NSCLC、randomized controlled trial。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括發表年限及第一作者；② 納入研究的基線特征，包括年齡、性別和例數；③ 兩組干預措施的細節；④ 所關注的結局數據及指標。納入 RCT 的偏倚風險采用 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[6]進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用 HR 和 RR 為二分類變量的效應指標，各效應量均應給出其點估計值及 95% 可信區間（CI）。采用卡方檢驗評估各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若各研究間存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 320 篇，經過逐層篩選，最終納入 20 個 RCT[7-26]。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 完全緩解率
共納入 5 個研究[11, 12, 16, 18, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=1.81，95%CI（0.65，5.07），P=0.26］。
2.3.2 部分緩解率
共納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.78，1.11），P=0.44］。
2.3.3 疾病穩定率
共納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.92，95%CI（0.82，1.03），P=0.16］。
2.3.4 疾病進展率
共納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.99，1.20），P=0.09］。
2.3.5 總有效率
納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.72，1.30），P=0.84］。
2.3.6 疾病控制率
納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.87，1.01），P=0.07］。
2.3.7 生存率
7 個研究報道了 PFS[14, 20, 21, 23-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 組的 PFS 明顯高于培美曲塞組［HR=0.78，95%CI（0.58，0.99），P<0.000 1］，見圖 2。5 個研究報道了 OS[21, 23-26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 組與培美曲塞組的 OS 差異無統計學意義［HR=0.89，95%CI（0.74，1.04），P<0.572］。
圖2
一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 無進展生存率比較的 Meta 分析
2.3.8 不良反應
共納入 18 個研究[7, 8, 10-18, 20-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 組的白細胞減少率［RR=0.19，95%CI（0.09，0.41），P<0.01］、貧血發生率［RR=0.40，95%CI（0.17，0.92），P=0.03］、血小板減少發生率［RR=0.37，95%CI（0.14，0.97），P=0.04］、惡心嘔吐發生率［RR=0.50，95%CI（0.28，0.87），P=0.01］、便秘發生率［RR=0.30，95%CI（0.14，0.64），P=0.002］明顯低于培美曲塞組，但皮疹發生率［RR=12.43，95%CI（3.98，38.84），P<0.01］和腹瀉發生率［RR=3.94，95%CI（2.32，6.70），P<0.01］高于培美曲塞組。兩組在口腔炎發生率［RR=1.25，95%CI（0.71，2.20），P=0.44］、肝功能損害發生率［RR=0.62，95%CI（0.31，1.26），P=0.19］、乏力發生率［RR=0.58，95%CI（0.33，1.02），P=0.06］、食欲下降發生率［RR=0.87，95%CI（0.48，1.56），P=0.63］方面差異無統計學意義。
2.4 發表偏倚
發表偏倚檢測提示漏斗圖兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖3）。
圖3
一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 總有效率的發表偏倚結果
2.5 敏感性分析
基于部分緩解情況的敏感性分析結果顯示，逐一剔除單一研究，對結果影響不大（圖 4）。
圖4
一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 部分緩解情況比較的敏感性分析
3 討論
隨著生存壓力的增大、飲食狀況及環境衛生的惡化，癌癥的發生率也隨之上升。其中肺癌是世界范圍內腫瘤死亡的首要原因，嚴重危害人類的生命和健康。臨床上非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的 80%～85%，由于目前缺乏有效的早期診斷手段，多數患者發現時已屬晚期，失去了手術機會，基于此，化療和靶向治療成為其主要治療手段[27]。近年來，以含鉑類化療藥物為主的一線治療方案已經進入平臺期。在一線治療失敗以后，患者若不繼續接受治療，其中位生存期僅約 3～5 個月[28]。對于患者的二線治療，美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）指南推薦采用單藥多西紫杉醇、單藥培美曲塞和小分子靶向藥物治療。
培美曲塞是一種葉酸拮抗劑，通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶，從而拮抗胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，最終達到抗腫瘤的作用[29]。相對傳統化療藥物，其不良反應較輕。Clarke 等[30]和 Rusthoven 等[31]的Ⅱ期臨床試驗結果顯示其二線治療 NSCLC 的總有效率分別為 15.8% 和 23.3%，中位生存期分別為 7.2 個約和 9.2 個月，1 年生存率為 32% 和 25.3%。2008 年 FDA 批準培美曲塞可與順鉑聯用，用以晚期非鱗、NSCLC 的一線化療。
近年來，生物學技術飛速發展，靶向治療成為研究熱點。幾個關于 EGFR-TKI 的大型臨床試驗顯示，EGFR-TKI 對既往化療失敗的患者有較好的有效性及安全性，也因此奠定了其在 NSCLC 二線治療中的重要地位[32]。EGFR-TKI 能夠在細胞內與底物中的 ATP 競爭細胞表面的表皮生長因子酪氨酸激酶（PTK）催化區域上的 Mg-ATP 結合位點[33]，通過抑制 EGFR 上 PTK 的自磷酸化作用，從而阻斷下游一系列與腫瘤細胞生長與存活相關的信號通路的活化，抑制腫瘤細胞的增值、轉移，最終促使腫瘤細胞發生凋亡[34]。一個針對一代 EGFR-TKI 二線治療 NSCLC 的觀察性研究結果表明：其 PR 為 56%，SD 為 21.8%，ORR 為 59.4%，DCR 為 81.3%；不良反應以皮疹和腹瀉發生率最高，分別為 84.4%、31.3%，其他不良反應較少，患者總體生存質量較高。
本研究采用 Meta 分析方法，對國內外一代 EGFR-TKI 和培美曲塞兩種方案二線治療晚期 NSCLC 的 RCT 進行系統分析。Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 與培美曲塞相比，PFS 更優，但 OS、CR、PR、SD、PD、ORR、DCR 差異無統計學意義。一代 EGFR-TKI 的皮疹和腹瀉生率明顯高于培美曲塞組，但白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、便秘發生率明顯低于培美曲塞組。此外，兩組在肝功能損害、口腔炎、食欲下降、乏力發生率方面，兩組差異無統計學意義。另外個別研究報道 EGFR-TKI 患者有發熱、脫發、失眠、頭暈、頭痛、神經毒性的不良反應，但發病例數相對較少。
本研究的局限性：① 納入研究部分未描述隨機方法，多數未描述分配隱藏、盲法實施情況及其他偏倚來源，因此 RCT 方法學質量中等，但選擇性偏倚和測量偏倚存在的可能性高；② 由于原始研究提供數據的限制，未用 EGFR 基因突變情況作亞組分析；③ 由于腫瘤治療的特殊性，無法完全排除交叉耐藥等混雜偏倚。
綜上所述，對于一線化療失敗的晚期 NSCLC 的治療，一代 EGFR-TKI 的無進展生存率明顯優于培美曲塞；且一代 EGFR-TKI 的不良反應相對更輕、耐受性更好，可作為晚期 NSCLC 二線化療的常規藥物。受本研究納入研究質量和數量限制，上述結論尚需開展大規模、高質量的 RCT 進一步驗證。
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，其發病率和死亡率均較高，大部分患者就診時已屬癌癥晚期[1, 2]。目前化療標準的一線方案仍是含鉑的雙藥聯合方案，但約有 40% 的患者在治療過程中出現疾病進展[3]。慶幸的是，一線治療進展后約有 50% 的患者體力狀態評分較好，能夠繼續耐受二線治療[4]。二線治療可選擇的藥物包括培美曲塞、多西紫杉醇和表皮生長因子酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）[5]。一代 EGFR-TKI 藥物包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前尚無證據表明三種 EGFR-TKI 藥物之間存在明顯療效差異。因此，本研究采用 Meta 分析的方法評價所有一代 EGFR-TKI 藥物與培美曲塞治療晚期 NSCLC 的療效及安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 資料和方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
① 經組織/細胞學證實的 NSCLC 患者；② 腫瘤分期：Ⅲb～Ⅳ期；③ 年齡≥18 歲且無種族、性別限制；④ ECOG 評分≤2 分；⑤ 一線化療失敗病情進展患者；⑥ 至少有一個可測量或可評價的腫瘤病灶。
1.1.3 干預措施
試驗組采用一代 EGFR-TKI 單藥治療，治療藥物為吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼；對照組采用單藥治療，治療藥物為培美曲塞。藥物劑量、周期、途徑不限。
1.1.4 結局指標
① 按照 WHO 抗腫瘤藥物近期客觀療效標準，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數，疾病控制率（disease control rate，DCR）；ORR =（CR+PR+SD）/總例數；② 生存率分為疾病無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）；③ 不良反應：包括白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、便秘、腹瀉、皮疹、口腔炎、肝功能損害、乏力、食欲下降等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 結局指標不完整者；④ 培美曲塞及一代 EGFR-TKI 藥物一線或維持治療；⑤ 既往接受過一代 EGFR-TKI 藥物或培美曲塞治療者；⑥ 無法獲取全文者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集關于一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 6 月。中文檢索詞包括：吉非替尼、易瑞沙、厄洛替尼、特羅凱、埃克替尼、培美曲塞、非小細胞肺癌、隨機對照試驗；英文檢索詞包括：gefetinib、iressa、erlotinib、tarceva、icotinib、pemetrexed、NSCLC、randomized controlled trial。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括發表年限及第一作者；② 納入研究的基線特征，包括年齡、性別和例數；③ 兩組干預措施的細節；④ 所關注的結局數據及指標。納入 RCT 的偏倚風險采用 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具[6]進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用 HR 和 RR 為二分類變量的效應指標，各效應量均應給出其點估計值及 95% 可信區間（CI）。采用卡方檢驗評估各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若各研究間存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 320 篇，經過逐層篩選，最終納入 20 個 RCT[7-26]。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 完全緩解率
共納入 5 個研究[11, 12, 16, 18, 23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=1.81，95%CI（0.65，5.07），P=0.26］。
2.3.2 部分緩解率
共納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.78，1.11），P=0.44］。
2.3.3 疾病穩定率
共納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.92，95%CI（0.82，1.03），P=0.16］。
2.3.4 疾病進展率
共納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.99，1.20），P=0.09］。
2.3.5 總有效率
納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.72，1.30），P=0.84］。
2.3.6 疾病控制率
納入 18 個研究[7-19, 21-24, 26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.87，1.01），P=0.07］。
2.3.7 生存率
7 個研究報道了 PFS[14, 20, 21, 23-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 組的 PFS 明顯高于培美曲塞組［HR=0.78，95%CI（0.58，0.99），P<0.000 1］，見圖 2。5 個研究報道了 OS[21, 23-26]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 組與培美曲塞組的 OS 差異無統計學意義［HR=0.89，95%CI（0.74，1.04），P<0.572］。
圖2
一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 無進展生存率比較的 Meta 分析
2.3.8 不良反應
共納入 18 個研究[7, 8, 10-18, 20-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 組的白細胞減少率［RR=0.19，95%CI（0.09，0.41），P<0.01］、貧血發生率［RR=0.40，95%CI（0.17，0.92），P=0.03］、血小板減少發生率［RR=0.37，95%CI（0.14，0.97），P=0.04］、惡心嘔吐發生率［RR=0.50，95%CI（0.28，0.87），P=0.01］、便秘發生率［RR=0.30，95%CI（0.14，0.64），P=0.002］明顯低于培美曲塞組，但皮疹發生率［RR=12.43，95%CI（3.98，38.84），P<0.01］和腹瀉發生率［RR=3.94，95%CI（2.32，6.70），P<0.01］高于培美曲塞組。兩組在口腔炎發生率［RR=1.25，95%CI（0.71，2.20），P=0.44］、肝功能損害發生率［RR=0.62，95%CI（0.31，1.26），P=0.19］、乏力發生率［RR=0.58，95%CI（0.33，1.02），P=0.06］、食欲下降發生率［RR=0.87，95%CI（0.48，1.56），P=0.63］方面差異無統計學意義。
2.4 發表偏倚
發表偏倚檢測提示漏斗圖兩側的分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖3）。
圖3
一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 總有效率的發表偏倚結果
2.5 敏感性分析
基于部分緩解情況的敏感性分析結果顯示，逐一剔除單一研究，對結果影響不大（圖 4）。
圖4
一代 EGFR-TKI 與培美曲塞二線治療晚期 NSCLC 部分緩解情況比較的敏感性分析
3 討論
隨著生存壓力的增大、飲食狀況及環境衛生的惡化，癌癥的發生率也隨之上升。其中肺癌是世界范圍內腫瘤死亡的首要原因，嚴重危害人類的生命和健康。臨床上非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的 80%～85%，由于目前缺乏有效的早期診斷手段，多數患者發現時已屬晚期，失去了手術機會，基于此，化療和靶向治療成為其主要治療手段[27]。近年來，以含鉑類化療藥物為主的一線治療方案已經進入平臺期。在一線治療失敗以后，患者若不繼續接受治療，其中位生存期僅約 3～5 個月[28]。對于患者的二線治療，美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）指南推薦采用單藥多西紫杉醇、單藥培美曲塞和小分子靶向藥物治療。
培美曲塞是一種葉酸拮抗劑，通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶，從而拮抗胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，最終達到抗腫瘤的作用[29]。相對傳統化療藥物，其不良反應較輕。Clarke 等[30]和 Rusthoven 等[31]的Ⅱ期臨床試驗結果顯示其二線治療 NSCLC 的總有效率分別為 15.8% 和 23.3%，中位生存期分別為 7.2 個約和 9.2 個月，1 年生存率為 32% 和 25.3%。2008 年 FDA 批準培美曲塞可與順鉑聯用，用以晚期非鱗、NSCLC 的一線化療。
近年來，生物學技術飛速發展，靶向治療成為研究熱點。幾個關于 EGFR-TKI 的大型臨床試驗顯示，EGFR-TKI 對既往化療失敗的患者有較好的有效性及安全性，也因此奠定了其在 NSCLC 二線治療中的重要地位[32]。EGFR-TKI 能夠在細胞內與底物中的 ATP 競爭細胞表面的表皮生長因子酪氨酸激酶（PTK）催化區域上的 Mg-ATP 結合位點[33]，通過抑制 EGFR 上 PTK 的自磷酸化作用，從而阻斷下游一系列與腫瘤細胞生長與存活相關的信號通路的活化，抑制腫瘤細胞的增值、轉移，最終促使腫瘤細胞發生凋亡[34]。一個針對一代 EGFR-TKI 二線治療 NSCLC 的觀察性研究結果表明：其 PR 為 56%，SD 為 21.8%，ORR 為 59.4%，DCR 為 81.3%；不良反應以皮疹和腹瀉發生率最高，分別為 84.4%、31.3%，其他不良反應較少，患者總體生存質量較高。
本研究采用 Meta 分析方法，對國內外一代 EGFR-TKI 和培美曲塞兩種方案二線治療晚期 NSCLC 的 RCT 進行系統分析。Meta 分析結果顯示，一代 EGFR-TKI 與培美曲塞相比，PFS 更優，但 OS、CR、PR、SD、PD、ORR、DCR 差異無統計學意義。一代 EGFR-TKI 的皮疹和腹瀉生率明顯高于培美曲塞組，但白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、便秘發生率明顯低于培美曲塞組。此外，兩組在肝功能損害、口腔炎、食欲下降、乏力發生率方面，兩組差異無統計學意義。另外個別研究報道 EGFR-TKI 患者有發熱、脫發、失眠、頭暈、頭痛、神經毒性的不良反應，但發病例數相對較少。
本研究的局限性：① 納入研究部分未描述隨機方法，多數未描述分配隱藏、盲法實施情況及其他偏倚來源，因此 RCT 方法學質量中等，但選擇性偏倚和測量偏倚存在的可能性高；② 由于原始研究提供數據的限制，未用 EGFR 基因突變情況作亞組分析；③ 由于腫瘤治療的特殊性，無法完全排除交叉耐藥等混雜偏倚。
綜上所述，對于一線化療失敗的晚期 NSCLC 的治療，一代 EGFR-TKI 的無進展生存率明顯優于培美曲塞；且一代 EGFR-TKI 的不良反應相對更輕、耐受性更好，可作為晚期 NSCLC 二線化療的常規藥物。受本研究納入研究質量和數量限制，上述結論尚需開展大規模、高質量的 RCT 進一步驗證。
