引用本文： 楊淑娟, 趙英仁, 何英利. 2017 年 AGA 關于急性肝衰竭診斷和管理指南解讀. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1394-1399. doi: 10.7507/1672-2531.201708109 復制
1 概述
肝功能衰竭是由多種病因所致的，以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現的一種臨床綜合征，其臨床表現復雜，病死率高，受到國內外學者的廣泛關注。圍繞肝功能衰竭的診斷和管理，國內外學會進行了大量的研究和探討，相繼出臺了一些指南或共識。2011 美國肝病協會（AASLD）發布了急性肝衰竭指南[1]，2012 年中華醫學會感染病學分會和肝病學分會更新了肝功能衰竭診治指南[2]，2014 年亞太肝病協會（APASL）發布了慢加急性肝衰竭共識[3]，2017 年歐洲肝病協會（EASL）發布了急性（爆發性）肝衰竭管理指南[4]，同年美國胃腸協會（AGA）發布了急性肝衰竭診斷和管理指南[5]，這些指南對推動肝功能衰竭的相關研究及國內外的學術交流均起到了積極作用。
在 2017 年 2 月美國胃腸學會（AGA）發布的急性肝衰竭指南（以下簡稱指南）中，對急性肝衰竭（ALF）的時間限定為起病 4 周內出現肝性腦病，超過 4 周并小于 6 月出現肝性腦病稱為亞急性肝衰竭。該定義與 AASLD 對 ALF 的定義不同，AASLD 定義 ALF 為：既往無肝硬化，出現凝血功能異常，伴不同程度精神異常且病程<26 周的肝衰竭。我國肝衰竭診療指南對 ALF 定義是：起病 2 周內出現Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭。AASLD 的指南中對急性肝衰竭的定義包含了我國 ALF、亞急性肝衰竭和部分慢加急性肝衰竭，AGA 的指南中對急性肝衰竭的定義則包含我國的 ALF 和部分亞急性肝衰竭。因此，AGA 對 ALF 的定義更接近我國肝衰竭診療指南對 ALF 定義，但時間節點仍有不同。我國指南以Ⅱ度肝性腦病為限定，而 AASLD 和 AGA 對 ALF 肝性腦病并無限定。這樣界定有利于早期診斷和治療 ALF，同時也對臨床工作者早期識別亞臨床肝性腦病提出新的挑戰。此外，AGA 與 AASLD 指南認為，自身免疫性肝病、Wilson’s 病、垂直傳播慢性 HBV 感染急性發作的患者，即使既往存在慢性肝病異常，也被認為屬于 ALF 范疇，這與我國 ALF 指南有一定的分歧。AGA 的指南針對的人群為成人 ALF（>18 歲），而其他學會組織關于肝衰竭的指南并未限定特定人群。
與其他學會組織的肝衰竭管理指南一樣，AGA 發布指南也采用 GRADE 系統進行證據分級，該項指南將推薦意見的證據質量分為高質量、中等質量、低質量和極低質量，推薦等級分為強推薦和條件推薦。但與其他指南不同的是，AGA 的指南只關注目前有爭議的方面，而不是全面的、已被普遍接受的觀點。該指南 11 條推薦意見匯總結果見表 1，本文對這些推薦意見進行了解讀。
表1
AGA 關于急性肝衰竭診斷和管理指南的 11 條推薦意見
2 對有爭議的檢查的推薦意見
2.1 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦不常規檢測 Wilson’s 病
Wilson’s 病（Wilson’s disease，WD）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因是位于 13 號染色體 ATP7B 基因突變所致[6]。ATP7B 基因編碼蛋白的主要功能是轉運銅離子，其功能缺陷時導致銅在肝臟、腦組織、角膜沉積。該病發病率低（約為 1/30 000）[7]，主要影響兒童和青年，臨床上出現神經心理癥狀或者慢性肝臟表現，該病可導致 ALF。銅藍蛋白測定、24 小時尿銅、血清和肝臟銅含量檢測均易出現假陽性和假陰性結果[7]。由于存在 500 個以上的基因突變，且大多數患者為雜合突變，造成基因檢測較困難[8]。目前 WD 診斷流程主要適用于慢性肝病，還沒在 ALF 中驗證。在僅有的 2 個病例-對照研究中（包含 37 例 WD，322 例對照 ALF），銅藍蛋白測定診斷能力有限，血清銅>2mg/L 的敏感度和特異度分別為 75% 和 96%，所有 WD 患者尿銅增加，堿性磷酸酶與總膽紅素比值下降也提示 WD，其 cut-off 值為 0.57 的敏感性為 100%，但特異性僅為 26%[9, 10]。WD 是 ALF 的少見病因，有 5 個研究納入 3 393 例 ALF 患者，其中僅 6 例診斷為 WD[11-16]。這些研究提示，ALF 的 WD 篩查具有陰性預測值高，但陽性預測值低的特點。盡管如此，因血清銅和尿銅具有無創、低廉的特點，而 WD 除了肝移植無特別有效的干預措施，故常規檢測 WD 能讓 WD 患者及時加入肝移植等待名單。
2.2 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦進行單純皰疹病毒檢測，并治療單純皰疹病毒感染患者
在世界范圍內，超過 90% 人群感染過單純皰疹病毒（HSV-Ⅰ和 HSV-Ⅱ），美國和北歐感染率稍低[17]。HSV 感染多導致口周或生殖器皰疹，全身性感染罕見，但能導致腦炎、肺炎、肝炎和肝衰竭。新生兒、嬰兒、免疫缺陷患者、孕婦是全身感染的高危人群，如報道的第一例急性 HSV 所致肝炎患者就為孕婦[18]。AGA 指南評價了 ALF 成人患者的 HSV 流行率、HSV 血清學診斷的準確性和阿昔洛韋的治療效果。有 4 個病例研究報道了 513 例成人 ALF，其中 HSV 占病因構成的 1%[19-22]。其中病例數最大的一個報道來自美國[20]，在 354 例成人 ALF 中，僅有 1 例（0.3%）為 HSV 血清學陽性。評價 HSV 血清學檢查效能的報道非常少，有一個研究評估了 4 例確診為 HSV 感染的 ALF（通過肝活檢或者尸檢）、12 例孕婦合并 ALF 和 51 例原因不明的 ALF，其中 4 例確診病例的血清 HSV-DNA 均為陽性，其余病例均為陰性；4 例確診病例只有 2 例 HSV IgM 陽性，1 例孕婦和 6 例未確定病因的 ALF 病例血清 HSV IgM 也為陽性[23]。在治療方面，盡管立即啟動阿昔洛韋治療，HSV 導致的 ALF 預后仍然極差[24]。由 HSV 導致的急性肝炎，阿昔洛韋治療組結局優于未治療組，但這項研究為回顧性研究，故可能存在選擇性偏倚[25]。成人 ALF 中 HSV 感染并不少見，但鮮有研究評價血清學診斷的準確性和抗病毒治療的獲益。由于 HSV 檢測具有無創性，也不昂貴，故 AGA 指南推薦進行 HSV 檢測。
2.3 針對免疫功能正常的 ALF 患者，AGA 指南推薦不常規檢測水痘帶狀皰疹病毒
目前僅有 10 例的病例報告報道了水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染導致的 ALF，8 例患者出現免疫抑制，9 例具有皮疹和播散性 VZV 感染表現。這些患者即使立即抗病毒治療，預后也非常差，僅有 2 例肝移植治療的患者存活。對免疫功能健全和無皮疹的 ALF 患者常規篩查 VZV 無獲益[26, 27]，但指南并未討論免疫缺陷患者、有皮疹和播散性 VZV 表現患者進行 VZV 篩查是否獲益。
2.4 針對出現 ALF 的妊娠婦女，AGA 指南推薦檢測戊型肝炎
在 20 世紀 90 年代已證實戊型肝炎病毒（HEV）經過糞-口途徑傳播，臨床表現與甲型肝炎病毒感染相似，均表現為急性肝炎，印度和亞洲爆發的急性肝炎 30%～60% 由 HEV 感染所致[28]。在免疫功能健全的個體，HEV 極少導致 ALF，致死率為 0.2%。然而，在妊娠期尤其是妊娠晚期，死亡率急劇攀升[29]。HEV 疫苗已經在中國獲批，但美國尚未獲批[30]。該疫苗能預防疾病發生，但不具有治療作用。目前尚沒有 HEV 所致 ALF 或死亡的系統評價，該指南回顧的 13 個研究（共 821 例妊娠婦女合并 HEV 感染），大多數為回顧性觀察性研究，其中 12 項來自印度，1 項來自巴基斯坦。10 項來自印度新德里的研究，其作者相互重疊，故推測這些研究納入的病例可能被重復計算。56%～96% ALF 患者由 HEV 感染所致，75% 妊娠合并 ALF 患者 HEV 檢測為陽性。在 6 項研究中，采用匹配的方法比較了 1 238 例 ALF 患者病因構成，發現與非妊娠婦女相比，HEV 感染妊娠婦女 發生 ALF 風險顯著增高。有 5 項來自印度的研究評價了 HEV 導致 ALF 的臨床結局，HEV 感染孕婦的 ALF 死亡率為 33%～71%。目前，針對 HEV 感染尚無有效治療措施[31]。
2.5 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦不進行肝活檢
肝活檢是一種重要的協助診斷的方法，診斷不明時一般推薦進行肝活檢進行病理學檢查，但肝活檢在 ALF 的應用值得探討。ALF 患者由于凝血功能障礙導致肝活檢風險增加，但肝活檢有助于診斷 ALF 和提供預后信息[32]。目前尚沒有研究比較肝活檢與常規臨床診斷方法的優劣，有 2 個研究報告顯示，通過肝活檢，有 18% ALF 患者的基礎疾病診斷改變[33, 34]。在 1 個研究中，43% ALF 患者通過肝活檢明確了診斷。但沒有研究表明改變診斷是否導致治療方案變化或是否影響肝移植決定。肝移植能提供死亡風險的信息，幫助篩選、分層肝移植患者。有 4 個研究通過肝活檢預測 ALF 死亡風險，結果顯示超過 50% 肝細胞壞死能預測 ALF 死亡，這部分患者死亡率升高 3 倍。有 2 個研究表明肝細胞壞死程度與死亡率呈現劑量-反應關系。常規經皮肝活檢導致的嚴重不良事件發生率為 0.8%，死亡率為 0.08%，ALF 患者進行肝活檢的風險顯著升高。肝活檢的診斷獲益僅稍優于常規診斷措施，其提供的預后信息并不優于終末期肝病模型（MELD）評分和國王學院標準（KCC）。總體來講，經皮肝穿刺活檢或經頸靜脈肝活檢對排除慢性疾病、惡性腫瘤、酒精性肝病具有一定的意義，但操作均具有較大風險，且并不能提供預后信息。在中國較少使用肝活檢。
2.6 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦進行自身抗體檢測
自身免疫性肝炎（AIH）具有隱匿性特點，歷經數月或數年進展為慢性肝臟疾病，但也有 AIH 導致 ALF 的報道[35]。AIH 病因的診斷非常重要，因為 AIH 導致的 ALF 可能對皮質激素治療迅速應答，獲得良好的治療效果。目前 AIH 的診斷標準用于區別其他的慢性肝病而不是 ALF。在 1 個病例-對照研究[36]中，依據 ALF 發病前的診斷，29 例 ALF 患者的病因可能是 AIH，43 例患者病因不明。AIH-ALF 患者抗核抗體或者抗平滑肌抗體陽性率為 93%，對照組中陽性率為 42%；AIH-ALF 患者皮質激素治療存活率高于對照組。在另一項小樣本（AIH10 例）的病例-對照研究中[37]，7 例 AIH-ALF 患者抗核抗體或抗平滑肌抗體陽性，而 20 例對照組中 16 例陽性，兩組自身抗體陽性率并無差異。盡管目前無高質量的數據支持 ALF 患者需要檢測自身抗體，但該項檢測具有廉價和無創的特點，且自身抗體陽性可能提示對皮質激素治療應答良好，因此推薦在 ALF 患者中進行自身抗體檢測。
3 對預后評分系統的推薦意見
針對 ALF 患者的預后評估模型，AGA 指南推薦使用 MELD 評分而不使用 KCC。對一些 ALF 患者，肝移植是唯一能挽救生命措施，匹配合適的供體并不容易，在恰當的時間做出肝移植決定至關重要，過晚決定可能導致患者在等待移植過程中死亡；相反，如果患者處于恢復階段，接受肝移植將導致不必要的手術和長期免疫抑制治療[38]。因此，需要能夠預測是否需要行肝移植的預后評價系統，目前研究較多的是 KCC 和 MELD 評分[39]。有 8 個研究評估了 KCC 的評分效能，納入 962 例 ALF 患者，其中 455 例（47%）死亡。各個研究中 KCC 預測死亡的敏感度為 47%～76%，特異性為 64%～95%，合并的敏感度為 61%，合并的特異度為 86%。6 個研究評估了 MELD 的效能，納入了 526 例 ALF 患者，其中 304 例（58%）死亡。除 1 個回顧性研究外，其余研究均自定義了 MELD 截斷值（30.5～35），這些研究的敏感性為 70%～92%，特異性為 56%～85%。合并的敏感性為 77%，合并的特異性為 72%。相比之下，KCC 特異性更高（陽性結果時能較好地預測死亡），MELD 敏感性更高（陰性結果時預測自發性恢復）。該指南并未評價 Clichy 標準、APACHE-II、乳酸、AFP 等變量對預后的預測作用。
4 對干預措施的推薦意見
4.1 針對 ALF 合并顱內壓增高患者，AGA 指南推薦不使用經驗性治療方案降低患者顱內壓
ALF 患者高顱內壓（ICP）與死亡率升高有關[40]。出現輕度腦病應經常評估患者情況，但該指南并未建議顱壓監測。不可逆的腦損傷是肝移植的禁忌癥，對嚴重肝性腦病（3 級或 4 級），推薦用丙泊酚鎮靜、氣管插管及機械通氣，降低 ICP 的措施有高滲鹽水、甘露醇、低溫、降低腦氨水平和機械通氣。干預措施需要評估降低 ICP 的獲益和增加腦缺血或其他風險（如低體溫時感染風險增大；高滲輸液可能導致腦橋中央髓鞘溶解綜合癥）。1 個 RCT 納入 54 例嚴重腦水腫患者進行 ICP 檢測，并給予低溫干預，結果顯示兩組在高 ICP 和死亡率方面，差異并無統計學意義[41]。另一個 RCT 研究，包括 72 例 ALF 伴有 3 級或 4 級肝性腦病，比較了高滲鹽水（30%）和常規治療用于維持血鈉 145～155 mmol/L，結果顯示兩組在高 ICP 和死亡率方面，差異并無統計學意義[42]。此外的幾個 RCT 研究中，L-鳥氨酸 L-天冬氨酸、甘露醇和機械通氣降低顱內壓對病死率總體上沒有影響，也未發生與治療相關的不良事件。
4.2 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦體外人工肝支持系統，但僅可用于臨床試驗范圍
使用體外人工肝支持系統，可為 ALF 患者肝臟自發恢復提供時間，有一定的潛在價值，從而避免肝移植。人工肝系統也可為需要肝移植的患者維持生命，以便允許有更多時間來等待合適的供體[38]。3 個系統評價對 ALF 患者使用人工肝支持治療進行了評估，均表明人工肝對死亡率沒有明確的影響。在 7 個包括 415 例 ALF 患者的 RCT 中，沒有觀察到人工肝能夠改善生存率。然而，在另 4 個包括 332 例 ALF 患者的研究中，使用人工肝的患者有顯著生存獲益，干預組和常規護理組的不良事件沒有區別。2 個 RCT 研究評估了 213 例 ALF 患者使用生物人工肝系統，沒有觀察到死亡率的顯著改善，但存在降低死亡率的趨勢。4 個 RCT 研究評估了 340 例 ALF 患者的白蛋白透析與常規治療，表明白蛋白透析組有死亡率降低的趨勢，但并不顯著。4 個 RCT 研究顯示傳統的體外人工肝支持系統的死亡率沒有下降，然而，白蛋白和人工生物肝臟支持系統的組合可降低死亡率[43]。值得注意的是，人工肝支持系統也具有顯著的潛在風險，如成本高、資源要求高。盡管該指南對體外人工肝推薦級別不高，但來自中國的數據顯示李氏人工肝能改善患者預后。此外，血漿置換治療可以改善未接受肝移植 ALF 患者生活質量，并調節患者免疫功能缺陷。對最終不接受肝移植的患者早期實施血漿置換可能會有更大獲益[44]。
4.3 針對表現為對乙酰氨基酚相關 ALF 的患者，AGA 指南推薦使用 N-乙酰半胱氨酸
這是該指南唯一一項強烈推薦的意見，但證據質量有限。靜脈注射 N-乙酰半胱氨酸（NAC）主要通過促進還原型谷胱甘肽合成，清除自由基、保護線粒體，減輕氧化還原反應導致的肝損傷。NAC 能促進一氧化氮產生，后者具有強大的舒血管作用，提高肝細胞的血液供應[45]。NAC 用于對乙酰氨基酚過量所致的肝損傷，8 小時內治療可取得較好的治療效果。
4.4 針對表現為非對乙酰氨基酚相關 ALF 的患者，AGA 推薦使用 N-乙酰半胱氨酸，只可用于臨床試驗范圍
AGA 推薦靜脈注射 NAC 用于對乙酰氨基酚過量所致的肝損傷，但 NAC 在 ALF 治療過程中的效能尚不清楚，尤其是非對乙酰氨基酚所致的 ALF[46]。2 個 RCT 研究評價 NAC 與安慰劑治療 228 例患者與 ALF，沒有觀察到 NAC 對總體死亡率的影響。在另一個 114 例 ALF 患者的析因分析中，1 期或 2 期肝性腦病的 ALF 患者接受 NAC 治療后死亡率下降。另一個 RCT 研究納入 50 例對乙酰氨基酚所致的 ALF 患者，NAC 改善了對乙酰氨基酚組的死亡[47]。當上述 3 個研究結果進行綜合評價時，顯示 NAC 能小幅改善 ALF 的死亡率。
5 總結
指南僅針對具有爭議的 11 條意見依據證據給予推薦，只涵蓋診斷、預后評分體系和干預三方面。有爭議的觀點一般是由于可搜尋的數據不多或搜尋的證據質量不高所致。11 條推薦意見中，除第十條為“強烈推薦”外，其余均為“有條件推薦”或“無推薦強度”；9 條意見的證據質量均為“極低”，2 條為“無證據質量”。我們需要注意，該指南對臨床比較確切的觀點并無推薦，如肝炎病毒檢測、病毒性肝炎抗病毒治療、肝移植均未涉及；此外，一些具有爭議的觀點如激素使用、營養支持、血制品應用、預防性抗生素使用也未涉及。該指南的爭議點及其他未形成共識的部分給臨床醫生決策帶來一定的挑戰，但同時也給臨床研究帶來機遇。我國最高規模的肝衰竭臨床研究在“十一五”、“十二五”期間實施給我國乃至全球 ALF 研究帶來一定的影響，同時我們也注意到我國尚未全面形成協助網絡，缺乏大數據結果。我們期待在“十三五”實施期間中，能獲得更多的數據，以期為上述具有一定爭議的觀點提供更多證據，在國際舞臺上展示我國的肝衰竭臨床研究實力。
1 概述
肝功能衰竭是由多種病因所致的，以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現的一種臨床綜合征，其臨床表現復雜，病死率高，受到國內外學者的廣泛關注。圍繞肝功能衰竭的診斷和管理，國內外學會進行了大量的研究和探討，相繼出臺了一些指南或共識。2011 美國肝病協會（AASLD）發布了急性肝衰竭指南[1]，2012 年中華醫學會感染病學分會和肝病學分會更新了肝功能衰竭診治指南[2]，2014 年亞太肝病協會（APASL）發布了慢加急性肝衰竭共識[3]，2017 年歐洲肝病協會（EASL）發布了急性（爆發性）肝衰竭管理指南[4]，同年美國胃腸協會（AGA）發布了急性肝衰竭診斷和管理指南[5]，這些指南對推動肝功能衰竭的相關研究及國內外的學術交流均起到了積極作用。
在 2017 年 2 月美國胃腸學會（AGA）發布的急性肝衰竭指南（以下簡稱指南）中，對急性肝衰竭（ALF）的時間限定為起病 4 周內出現肝性腦病，超過 4 周并小于 6 月出現肝性腦病稱為亞急性肝衰竭。該定義與 AASLD 對 ALF 的定義不同，AASLD 定義 ALF 為：既往無肝硬化，出現凝血功能異常，伴不同程度精神異常且病程<26 周的肝衰竭。我國肝衰竭診療指南對 ALF 定義是：起病 2 周內出現Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭。AASLD 的指南中對急性肝衰竭的定義包含了我國 ALF、亞急性肝衰竭和部分慢加急性肝衰竭，AGA 的指南中對急性肝衰竭的定義則包含我國的 ALF 和部分亞急性肝衰竭。因此，AGA 對 ALF 的定義更接近我國肝衰竭診療指南對 ALF 定義，但時間節點仍有不同。我國指南以Ⅱ度肝性腦病為限定，而 AASLD 和 AGA 對 ALF 肝性腦病并無限定。這樣界定有利于早期診斷和治療 ALF，同時也對臨床工作者早期識別亞臨床肝性腦病提出新的挑戰。此外，AGA 與 AASLD 指南認為，自身免疫性肝病、Wilson’s 病、垂直傳播慢性 HBV 感染急性發作的患者，即使既往存在慢性肝病異常，也被認為屬于 ALF 范疇，這與我國 ALF 指南有一定的分歧。AGA 的指南針對的人群為成人 ALF（>18 歲），而其他學會組織關于肝衰竭的指南并未限定特定人群。
與其他學會組織的肝衰竭管理指南一樣，AGA 發布指南也采用 GRADE 系統進行證據分級，該項指南將推薦意見的證據質量分為高質量、中等質量、低質量和極低質量，推薦等級分為強推薦和條件推薦。但與其他指南不同的是，AGA 的指南只關注目前有爭議的方面，而不是全面的、已被普遍接受的觀點。該指南 11 條推薦意見匯總結果見表 1，本文對這些推薦意見進行了解讀。
表1
AGA 關于急性肝衰竭診斷和管理指南的 11 條推薦意見
2 對有爭議的檢查的推薦意見
2.1 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦不常規檢測 Wilson’s 病
Wilson’s 病（Wilson’s disease，WD）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因是位于 13 號染色體 ATP7B 基因突變所致[6]。ATP7B 基因編碼蛋白的主要功能是轉運銅離子，其功能缺陷時導致銅在肝臟、腦組織、角膜沉積。該病發病率低（約為 1/30 000）[7]，主要影響兒童和青年，臨床上出現神經心理癥狀或者慢性肝臟表現，該病可導致 ALF。銅藍蛋白測定、24 小時尿銅、血清和肝臟銅含量檢測均易出現假陽性和假陰性結果[7]。由于存在 500 個以上的基因突變，且大多數患者為雜合突變，造成基因檢測較困難[8]。目前 WD 診斷流程主要適用于慢性肝病，還沒在 ALF 中驗證。在僅有的 2 個病例-對照研究中（包含 37 例 WD，322 例對照 ALF），銅藍蛋白測定診斷能力有限，血清銅>2mg/L 的敏感度和特異度分別為 75% 和 96%，所有 WD 患者尿銅增加，堿性磷酸酶與總膽紅素比值下降也提示 WD，其 cut-off 值為 0.57 的敏感性為 100%，但特異性僅為 26%[9, 10]。WD 是 ALF 的少見病因，有 5 個研究納入 3 393 例 ALF 患者，其中僅 6 例診斷為 WD[11-16]。這些研究提示，ALF 的 WD 篩查具有陰性預測值高，但陽性預測值低的特點。盡管如此，因血清銅和尿銅具有無創、低廉的特點，而 WD 除了肝移植無特別有效的干預措施，故常規檢測 WD 能讓 WD 患者及時加入肝移植等待名單。
2.2 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦進行單純皰疹病毒檢測，并治療單純皰疹病毒感染患者
在世界范圍內，超過 90% 人群感染過單純皰疹病毒（HSV-Ⅰ和 HSV-Ⅱ），美國和北歐感染率稍低[17]。HSV 感染多導致口周或生殖器皰疹，全身性感染罕見，但能導致腦炎、肺炎、肝炎和肝衰竭。新生兒、嬰兒、免疫缺陷患者、孕婦是全身感染的高危人群，如報道的第一例急性 HSV 所致肝炎患者就為孕婦[18]。AGA 指南評價了 ALF 成人患者的 HSV 流行率、HSV 血清學診斷的準確性和阿昔洛韋的治療效果。有 4 個病例研究報道了 513 例成人 ALF，其中 HSV 占病因構成的 1%[19-22]。其中病例數最大的一個報道來自美國[20]，在 354 例成人 ALF 中，僅有 1 例（0.3%）為 HSV 血清學陽性。評價 HSV 血清學檢查效能的報道非常少，有一個研究評估了 4 例確診為 HSV 感染的 ALF（通過肝活檢或者尸檢）、12 例孕婦合并 ALF 和 51 例原因不明的 ALF，其中 4 例確診病例的血清 HSV-DNA 均為陽性，其余病例均為陰性；4 例確診病例只有 2 例 HSV IgM 陽性，1 例孕婦和 6 例未確定病因的 ALF 病例血清 HSV IgM 也為陽性[23]。在治療方面，盡管立即啟動阿昔洛韋治療，HSV 導致的 ALF 預后仍然極差[24]。由 HSV 導致的急性肝炎，阿昔洛韋治療組結局優于未治療組，但這項研究為回顧性研究，故可能存在選擇性偏倚[25]。成人 ALF 中 HSV 感染并不少見，但鮮有研究評價血清學診斷的準確性和抗病毒治療的獲益。由于 HSV 檢測具有無創性，也不昂貴，故 AGA 指南推薦進行 HSV 檢測。
2.3 針對免疫功能正常的 ALF 患者，AGA 指南推薦不常規檢測水痘帶狀皰疹病毒
目前僅有 10 例的病例報告報道了水痘帶狀皰疹病毒（VZV）感染導致的 ALF，8 例患者出現免疫抑制，9 例具有皮疹和播散性 VZV 感染表現。這些患者即使立即抗病毒治療，預后也非常差，僅有 2 例肝移植治療的患者存活。對免疫功能健全和無皮疹的 ALF 患者常規篩查 VZV 無獲益[26, 27]，但指南并未討論免疫缺陷患者、有皮疹和播散性 VZV 表現患者進行 VZV 篩查是否獲益。
2.4 針對出現 ALF 的妊娠婦女，AGA 指南推薦檢測戊型肝炎
在 20 世紀 90 年代已證實戊型肝炎病毒（HEV）經過糞-口途徑傳播，臨床表現與甲型肝炎病毒感染相似，均表現為急性肝炎，印度和亞洲爆發的急性肝炎 30%～60% 由 HEV 感染所致[28]。在免疫功能健全的個體，HEV 極少導致 ALF，致死率為 0.2%。然而，在妊娠期尤其是妊娠晚期，死亡率急劇攀升[29]。HEV 疫苗已經在中國獲批，但美國尚未獲批[30]。該疫苗能預防疾病發生，但不具有治療作用。目前尚沒有 HEV 所致 ALF 或死亡的系統評價，該指南回顧的 13 個研究（共 821 例妊娠婦女合并 HEV 感染），大多數為回顧性觀察性研究，其中 12 項來自印度，1 項來自巴基斯坦。10 項來自印度新德里的研究，其作者相互重疊，故推測這些研究納入的病例可能被重復計算。56%～96% ALF 患者由 HEV 感染所致，75% 妊娠合并 ALF 患者 HEV 檢測為陽性。在 6 項研究中，采用匹配的方法比較了 1 238 例 ALF 患者病因構成，發現與非妊娠婦女相比，HEV 感染妊娠婦女 發生 ALF 風險顯著增高。有 5 項來自印度的研究評價了 HEV 導致 ALF 的臨床結局，HEV 感染孕婦的 ALF 死亡率為 33%～71%。目前，針對 HEV 感染尚無有效治療措施[31]。
2.5 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦不進行肝活檢
肝活檢是一種重要的協助診斷的方法，診斷不明時一般推薦進行肝活檢進行病理學檢查，但肝活檢在 ALF 的應用值得探討。ALF 患者由于凝血功能障礙導致肝活檢風險增加，但肝活檢有助于診斷 ALF 和提供預后信息[32]。目前尚沒有研究比較肝活檢與常規臨床診斷方法的優劣，有 2 個研究報告顯示，通過肝活檢，有 18% ALF 患者的基礎疾病診斷改變[33, 34]。在 1 個研究中，43% ALF 患者通過肝活檢明確了診斷。但沒有研究表明改變診斷是否導致治療方案變化或是否影響肝移植決定。肝移植能提供死亡風險的信息，幫助篩選、分層肝移植患者。有 4 個研究通過肝活檢預測 ALF 死亡風險，結果顯示超過 50% 肝細胞壞死能預測 ALF 死亡，這部分患者死亡率升高 3 倍。有 2 個研究表明肝細胞壞死程度與死亡率呈現劑量-反應關系。常規經皮肝活檢導致的嚴重不良事件發生率為 0.8%，死亡率為 0.08%，ALF 患者進行肝活檢的風險顯著升高。肝活檢的診斷獲益僅稍優于常規診斷措施，其提供的預后信息并不優于終末期肝病模型（MELD）評分和國王學院標準（KCC）。總體來講，經皮肝穿刺活檢或經頸靜脈肝活檢對排除慢性疾病、惡性腫瘤、酒精性肝病具有一定的意義，但操作均具有較大風險，且并不能提供預后信息。在中國較少使用肝活檢。
2.6 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦進行自身抗體檢測
自身免疫性肝炎（AIH）具有隱匿性特點，歷經數月或數年進展為慢性肝臟疾病，但也有 AIH 導致 ALF 的報道[35]。AIH 病因的診斷非常重要，因為 AIH 導致的 ALF 可能對皮質激素治療迅速應答，獲得良好的治療效果。目前 AIH 的診斷標準用于區別其他的慢性肝病而不是 ALF。在 1 個病例-對照研究[36]中，依據 ALF 發病前的診斷，29 例 ALF 患者的病因可能是 AIH，43 例患者病因不明。AIH-ALF 患者抗核抗體或者抗平滑肌抗體陽性率為 93%，對照組中陽性率為 42%；AIH-ALF 患者皮質激素治療存活率高于對照組。在另一項小樣本（AIH10 例）的病例-對照研究中[37]，7 例 AIH-ALF 患者抗核抗體或抗平滑肌抗體陽性，而 20 例對照組中 16 例陽性，兩組自身抗體陽性率并無差異。盡管目前無高質量的數據支持 ALF 患者需要檢測自身抗體，但該項檢測具有廉價和無創的特點，且自身抗體陽性可能提示對皮質激素治療應答良好，因此推薦在 ALF 患者中進行自身抗體檢測。
3 對預后評分系統的推薦意見
針對 ALF 患者的預后評估模型，AGA 指南推薦使用 MELD 評分而不使用 KCC。對一些 ALF 患者，肝移植是唯一能挽救生命措施，匹配合適的供體并不容易，在恰當的時間做出肝移植決定至關重要，過晚決定可能導致患者在等待移植過程中死亡；相反，如果患者處于恢復階段，接受肝移植將導致不必要的手術和長期免疫抑制治療[38]。因此，需要能夠預測是否需要行肝移植的預后評價系統，目前研究較多的是 KCC 和 MELD 評分[39]。有 8 個研究評估了 KCC 的評分效能，納入 962 例 ALF 患者，其中 455 例（47%）死亡。各個研究中 KCC 預測死亡的敏感度為 47%～76%，特異性為 64%～95%，合并的敏感度為 61%，合并的特異度為 86%。6 個研究評估了 MELD 的效能，納入了 526 例 ALF 患者，其中 304 例（58%）死亡。除 1 個回顧性研究外，其余研究均自定義了 MELD 截斷值（30.5～35），這些研究的敏感性為 70%～92%，特異性為 56%～85%。合并的敏感性為 77%，合并的特異性為 72%。相比之下，KCC 特異性更高（陽性結果時能較好地預測死亡），MELD 敏感性更高（陰性結果時預測自發性恢復）。該指南并未評價 Clichy 標準、APACHE-II、乳酸、AFP 等變量對預后的預測作用。
4 對干預措施的推薦意見
4.1 針對 ALF 合并顱內壓增高患者，AGA 指南推薦不使用經驗性治療方案降低患者顱內壓
ALF 患者高顱內壓（ICP）與死亡率升高有關[40]。出現輕度腦病應經常評估患者情況，但該指南并未建議顱壓監測。不可逆的腦損傷是肝移植的禁忌癥，對嚴重肝性腦病（3 級或 4 級），推薦用丙泊酚鎮靜、氣管插管及機械通氣，降低 ICP 的措施有高滲鹽水、甘露醇、低溫、降低腦氨水平和機械通氣。干預措施需要評估降低 ICP 的獲益和增加腦缺血或其他風險（如低體溫時感染風險增大；高滲輸液可能導致腦橋中央髓鞘溶解綜合癥）。1 個 RCT 納入 54 例嚴重腦水腫患者進行 ICP 檢測，并給予低溫干預，結果顯示兩組在高 ICP 和死亡率方面，差異并無統計學意義[41]。另一個 RCT 研究，包括 72 例 ALF 伴有 3 級或 4 級肝性腦病，比較了高滲鹽水（30%）和常規治療用于維持血鈉 145～155 mmol/L，結果顯示兩組在高 ICP 和死亡率方面，差異并無統計學意義[42]。此外的幾個 RCT 研究中，L-鳥氨酸 L-天冬氨酸、甘露醇和機械通氣降低顱內壓對病死率總體上沒有影響，也未發生與治療相關的不良事件。
4.2 針對 ALF 患者，AGA 指南推薦體外人工肝支持系統，但僅可用于臨床試驗范圍
使用體外人工肝支持系統，可為 ALF 患者肝臟自發恢復提供時間，有一定的潛在價值，從而避免肝移植。人工肝系統也可為需要肝移植的患者維持生命，以便允許有更多時間來等待合適的供體[38]。3 個系統評價對 ALF 患者使用人工肝支持治療進行了評估，均表明人工肝對死亡率沒有明確的影響。在 7 個包括 415 例 ALF 患者的 RCT 中，沒有觀察到人工肝能夠改善生存率。然而，在另 4 個包括 332 例 ALF 患者的研究中，使用人工肝的患者有顯著生存獲益，干預組和常規護理組的不良事件沒有區別。2 個 RCT 研究評估了 213 例 ALF 患者使用生物人工肝系統，沒有觀察到死亡率的顯著改善，但存在降低死亡率的趨勢。4 個 RCT 研究評估了 340 例 ALF 患者的白蛋白透析與常規治療，表明白蛋白透析組有死亡率降低的趨勢，但并不顯著。4 個 RCT 研究顯示傳統的體外人工肝支持系統的死亡率沒有下降，然而，白蛋白和人工生物肝臟支持系統的組合可降低死亡率[43]。值得注意的是，人工肝支持系統也具有顯著的潛在風險，如成本高、資源要求高。盡管該指南對體外人工肝推薦級別不高，但來自中國的數據顯示李氏人工肝能改善患者預后。此外，血漿置換治療可以改善未接受肝移植 ALF 患者生活質量，并調節患者免疫功能缺陷。對最終不接受肝移植的患者早期實施血漿置換可能會有更大獲益[44]。
4.3 針對表現為對乙酰氨基酚相關 ALF 的患者，AGA 指南推薦使用 N-乙酰半胱氨酸
這是該指南唯一一項強烈推薦的意見，但證據質量有限。靜脈注射 N-乙酰半胱氨酸（NAC）主要通過促進還原型谷胱甘肽合成，清除自由基、保護線粒體，減輕氧化還原反應導致的肝損傷。NAC 能促進一氧化氮產生，后者具有強大的舒血管作用，提高肝細胞的血液供應[45]。NAC 用于對乙酰氨基酚過量所致的肝損傷，8 小時內治療可取得較好的治療效果。
4.4 針對表現為非對乙酰氨基酚相關 ALF 的患者，AGA 推薦使用 N-乙酰半胱氨酸，只可用于臨床試驗范圍
AGA 推薦靜脈注射 NAC 用于對乙酰氨基酚過量所致的肝損傷，但 NAC 在 ALF 治療過程中的效能尚不清楚，尤其是非對乙酰氨基酚所致的 ALF[46]。2 個 RCT 研究評價 NAC 與安慰劑治療 228 例患者與 ALF，沒有觀察到 NAC 對總體死亡率的影響。在另一個 114 例 ALF 患者的析因分析中，1 期或 2 期肝性腦病的 ALF 患者接受 NAC 治療后死亡率下降。另一個 RCT 研究納入 50 例對乙酰氨基酚所致的 ALF 患者，NAC 改善了對乙酰氨基酚組的死亡[47]。當上述 3 個研究結果進行綜合評價時，顯示 NAC 能小幅改善 ALF 的死亡率。
5 總結
指南僅針對具有爭議的 11 條意見依據證據給予推薦，只涵蓋診斷、預后評分體系和干預三方面。有爭議的觀點一般是由于可搜尋的數據不多或搜尋的證據質量不高所致。11 條推薦意見中，除第十條為“強烈推薦”外，其余均為“有條件推薦”或“無推薦強度”；9 條意見的證據質量均為“極低”，2 條為“無證據質量”。我們需要注意，該指南對臨床比較確切的觀點并無推薦，如肝炎病毒檢測、病毒性肝炎抗病毒治療、肝移植均未涉及；此外，一些具有爭議的觀點如激素使用、營養支持、血制品應用、預防性抗生素使用也未涉及。該指南的爭議點及其他未形成共識的部分給臨床醫生決策帶來一定的挑戰，但同時也給臨床研究帶來機遇。我國最高規模的肝衰竭臨床研究在“十一五”、“十二五”期間實施給我國乃至全球 ALF 研究帶來一定的影響，同時我們也注意到我國尚未全面形成協助網絡，缺乏大數據結果。我們期待在“十三五”實施期間中，能獲得更多的數據，以期為上述具有一定爭議的觀點提供更多證據，在國際舞臺上展示我國的肝衰竭臨床研究實力。
