引用本文： 崔賽賽, 付凌雨, 閆雷, 張耀, 劉海娜. 塞妥珠單抗加甲氨蝶呤治療活動性類風濕關節炎療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(2): 172-177. doi: 10.7507/1672-2531.201707098 復制
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的慢性系統炎癥性自身免疫疾病，以滑膜炎癥為基礎，以對稱性、多個周圍關節的慢性炎癥病變為特征，呈慢性、進行性、侵蝕性關節破壞，病變呈持續、反復發作，最終導致關節畸形和功能喪失，從而嚴重影響患者生命質量。RA 發病呈全球性分布，我國的患病率為 0.32%～0.36%[1]，女性多發，男女之比為 1∶3[2]。
目前，關于 RA 的病因尚不明確，多數認為是由于內外因子共同作用所致的免疫調節功能紊亂及異常反應對機體所產生的損害引起。治療 RA 的藥物分為 5 類：非甾體抗炎藥（NSAIDS）、緩解病情抗炎藥（DMARDs）、糖皮質激素（glucocorticoids）、免疫和生物治療（immune-biologic therapy）藥物和植物藥物（plant drug）[3]。其中免疫及生物治療對抗風濕性藥物治療無效的成人患者療效較好。新型腫瘤壞死因子抑制劑塞妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）近年來已在我國投入臨床應用，有研究顯示，單獨使用生物制劑治療時，超過 50% 患者體內會產生抗體，導致免疫原性上升，而聯合應用甲氨碟呤，可降低生物制劑抗藥物抗體的產生，并且獲得持續臨床療效[4]。目前國內部分醫院已嘗試聯合應用 CZP 和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治療 RA，但該療法的療效和安全性尚待評估。因此，我們采用系統評價的方法評價 CZP 治療 RA 患者的有效性和安全性，以期為臨床醫生治療 RA 患者提供臨床證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡 18 歲或以上，根據美國風濕病學會標準[5]診斷為 RA 的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 CZP 聯合 MTX 治療，對照組采用 MTX 聯合安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
采用美國風濕病學會（ACR）制定的 RA 緩解標準。RA 患者療效改善指標：ACR20（療效緩解 20%）、ACR50、ACR70；疾病活動度指標：觸痛關節評分、腫脹關節評分、患者對疼痛的評估、患者對疾病活動性的綜合評價、醫生對疾病活動性的綜合評價、健康評定問卷（HAQ）；安全性評價標準：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全的文獻；④ RA 并發其他全身免疫疾病。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于 CZP 聯合 MTX 治療活動性 RA 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 5 月 1 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括：塞妥珠單抗、塞妥珠單抗加甲氨蝶呤、類風濕性關節炎、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：certolizumab pegol、certolizumab pegol plus methotrexate、rheumatoid arthritis、RhA、RA 等。另外，補充檢索中國臨床試驗數據庫并采用 Google Scholar、Medical Martix 等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Stata 11.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為統計量，計量資料采用標準化均數差（SMD）為統計量，各效應量均給出其點估計值及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 37 篇，經逐層篩選后，最終納入 7 個研究[6-12]，均為英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 療效
2.4.1.1 ACR20
共納入 7 個研究[6-12]。Meta 分析結果顯示，無論 400 mg 劑量組［RR=2.86，95%CI（1.70，4.79），P<0.001］還是 200 mg 劑量組［RR=3.76，95%CI（2.59，5.46），P<0.001］，CZP 聯合 MTX 組療效均優于 MTX 聯合安慰劑組（表 3）。
2.4.1.2 ACR50
共納入 7 個研究[6-12]。Meta 分析結果顯示，無論是 400 mg 劑量組［RR=3.91，95%CI（2.10，7.27），P<0.001］還是 200 mg 劑量組［RR=4.86，95%CI（3.20，7.39），P<0.001］，CZP 聯合 MTX 組療效均優于 MTX 聯合安慰劑組（表 3）。
2.4.1.3 ACR70
共納入 7 個研究[6-12]。Meta 分析結果顯示，無論是 400 mg 劑量組［RR=5.65，95%CI（1.99，16.06），P=0.001］還是 200 mg 劑量組［RR=10.08，95%CI（5.11，19.89），P<0.001］，CZP 聯合 MTX 組療效均優于 MTX 聯合安慰劑組（表 3）。
2.4.1.4 腫脹關節評分
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–12.72，95%CI（–15.39，–10.06），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.5 疼痛關節評分
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–11.54，95%CI（–13.97，–9.11），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.6 醫生對疾病活動性的綜合性評價
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–11.78，95%CI（–13.81，–9.75），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.7 患者對疾病活動性的綜合性評價
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–9.62，95%CI（–11.09，–8.15），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.8 患者對疼痛的評估
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–9.10，95%CI（–10.91，–7.30），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.9 健康評定問卷（HAQ）
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–7.74，95%CI（–8.99，–6.49），P<0.001］。
2.4.2 安全性評價
2.4.2.1 不良反應
共納入 7 個研究[6-12]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組不良反應發生率［RR=1.69，95%CI（1.30，2.19），P<0.001］和不良反應導致的退出率［RR=1.92，95%CI（1.32，2.78），P=0.001］方面高于 MTX 聯合安慰劑組，而不良反應致死率方面［RR=1.25，95%CI（0.37，4.24），P=0.715］兩組無差異。
表3
Meta 分析匯總結果
3 討論
RA 是一種自身免疫病，其發病機制還未完全闡明，它涉及 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞間復雜的相互作用，還涉及多種細胞因子之間相互作用形成的網絡。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由單核/巨噬細胞產生，具有多種生物學活性，在炎癥反應免疫調節中起重要作用，在參與 RA 的細胞因子中，TNF-α 起著極其關鍵的作用。故阻斷 TNF-α 即可在 RA 發病機制的上游阻斷炎癥反應，達到治療 RA 的目的，TNF-α專屬抑制劑如 CZP 可達到減輕炎癥及關節破壞的目的[13, 14]。
本次 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 在改善 RA 患者療效（ACR20、ACR50 和 ACR70）和疾病活動度（觸痛關節評分、腫脹關節評分、患者對疼痛的評估、患者對疾病活動性的綜合評估、醫生對疾病活動性的綜合性評價及健康評定問卷）方面優于 MTX 聯合安慰劑組。但是疾病活動度方面，由于只納入 3 個研究，研究間異質性較大，因此該結果應用時應該謹慎。不良反應方面，CZP 聯合 MTX 治療導致的嚴重的不良反應發生率明顯高于 MTX 聯合安慰劑，由于嚴重的不良反應導致的退出數也明顯多于 MTX 聯合安慰劑組，但兩組在不良反應致死率方面差異沒有統計學意義。
本研究的局限性：① 本研究僅納入英文文獻，未納入其他語種文獻，可能存在一定的發表偏倚；② 各研究的隨訪時間不完全一致，也可能導致偏倚；③ 因 CZP 聯合 MTX 治療 RA 的相關研究較少，且研究地點均在國外，可能導致結果可靠性降低。
綜上所述，CZP 聯合 MTX 治療活動性 RA 有一定的療效，但在臨床使用時，一定注意其導致的嚴重不良反應，需權衡其效益和危險。尤其是想在國內應用該藥治療 RA，還有待于在國內開展更嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗, 以獲得更嚴謹、客觀的臨床證據。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的慢性系統炎癥性自身免疫疾病，以滑膜炎癥為基礎，以對稱性、多個周圍關節的慢性炎癥病變為特征，呈慢性、進行性、侵蝕性關節破壞，病變呈持續、反復發作，最終導致關節畸形和功能喪失，從而嚴重影響患者生命質量。RA 發病呈全球性分布，我國的患病率為 0.32%～0.36%[1]，女性多發，男女之比為 1∶3[2]。
目前，關于 RA 的病因尚不明確，多數認為是由于內外因子共同作用所致的免疫調節功能紊亂及異常反應對機體所產生的損害引起。治療 RA 的藥物分為 5 類：非甾體抗炎藥（NSAIDS）、緩解病情抗炎藥（DMARDs）、糖皮質激素（glucocorticoids）、免疫和生物治療（immune-biologic therapy）藥物和植物藥物（plant drug）[3]。其中免疫及生物治療對抗風濕性藥物治療無效的成人患者療效較好。新型腫瘤壞死因子抑制劑塞妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）近年來已在我國投入臨床應用，有研究顯示，單獨使用生物制劑治療時，超過 50% 患者體內會產生抗體，導致免疫原性上升，而聯合應用甲氨碟呤，可降低生物制劑抗藥物抗體的產生，并且獲得持續臨床療效[4]。目前國內部分醫院已嘗試聯合應用 CZP 和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治療 RA，但該療法的療效和安全性尚待評估。因此，我們采用系統評價的方法評價 CZP 治療 RA 患者的有效性和安全性，以期為臨床醫生治療 RA 患者提供臨床證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡 18 歲或以上，根據美國風濕病學會標準[5]診斷為 RA 的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 CZP 聯合 MTX 治療，對照組采用 MTX 聯合安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
采用美國風濕病學會（ACR）制定的 RA 緩解標準。RA 患者療效改善指標：ACR20（療效緩解 20%）、ACR50、ACR70；疾病活動度指標：觸痛關節評分、腫脹關節評分、患者對疼痛的評估、患者對疾病活動性的綜合評價、醫生對疾病活動性的綜合評價、健康評定問卷（HAQ）；安全性評價標準：不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全的文獻；④ RA 并發其他全身免疫疾病。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于 CZP 聯合 MTX 治療活動性 RA 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 5 月 1 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。中文檢索詞包括：塞妥珠單抗、塞妥珠單抗加甲氨蝶呤、類風濕性關節炎、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：certolizumab pegol、certolizumab pegol plus methotrexate、rheumatoid arthritis、RhA、RA 等。另外，補充檢索中國臨床試驗數據庫并采用 Google Scholar、Medical Martix 等搜索引擎在互聯網上查找相關文獻，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Stata 11.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為統計量，計量資料采用標準化均數差（SMD）為統計量，各效應量均給出其點估計值及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢出相關文獻 37 篇，經逐層篩選后，最終納入 7 個研究[6-12]，均為英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 療效
2.4.1.1 ACR20
共納入 7 個研究[6-12]。Meta 分析結果顯示，無論 400 mg 劑量組［RR=2.86，95%CI（1.70，4.79），P<0.001］還是 200 mg 劑量組［RR=3.76，95%CI（2.59，5.46），P<0.001］，CZP 聯合 MTX 組療效均優于 MTX 聯合安慰劑組（表 3）。
2.4.1.2 ACR50
共納入 7 個研究[6-12]。Meta 分析結果顯示，無論是 400 mg 劑量組［RR=3.91，95%CI（2.10，7.27），P<0.001］還是 200 mg 劑量組［RR=4.86，95%CI（3.20，7.39），P<0.001］，CZP 聯合 MTX 組療效均優于 MTX 聯合安慰劑組（表 3）。
2.4.1.3 ACR70
共納入 7 個研究[6-12]。Meta 分析結果顯示，無論是 400 mg 劑量組［RR=5.65，95%CI（1.99，16.06），P=0.001］還是 200 mg 劑量組［RR=10.08，95%CI（5.11，19.89），P<0.001］，CZP 聯合 MTX 組療效均優于 MTX 聯合安慰劑組（表 3）。
2.4.1.4 腫脹關節評分
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–12.72，95%CI（–15.39，–10.06），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.5 疼痛關節評分
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–11.54，95%CI（–13.97，–9.11），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.6 醫生對疾病活動性的綜合性評價
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–11.78，95%CI（–13.81，–9.75），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.7 患者對疾病活動性的綜合性評價
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–9.62，95%CI（–11.09，–8.15），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.8 患者對疼痛的評估
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–9.10，95%CI（–10.91，–7.30），P<0.001］（表 3）。
2.4.1.9 健康評定問卷（HAQ）
共納入 3 個研究[7, 10, 11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組優于 MTX 聯合安慰劑組［SMD=–7.74，95%CI（–8.99，–6.49），P<0.001］。
2.4.2 安全性評價
2.4.2.1 不良反應
共納入 7 個研究[6-12]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 組不良反應發生率［RR=1.69，95%CI（1.30，2.19），P<0.001］和不良反應導致的退出率［RR=1.92，95%CI（1.32，2.78），P=0.001］方面高于 MTX 聯合安慰劑組，而不良反應致死率方面［RR=1.25，95%CI（0.37，4.24），P=0.715］兩組無差異。
表3
Meta 分析匯總結果
3 討論
RA 是一種自身免疫病，其發病機制還未完全闡明，它涉及 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞間復雜的相互作用，還涉及多種細胞因子之間相互作用形成的網絡。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由單核/巨噬細胞產生，具有多種生物學活性，在炎癥反應免疫調節中起重要作用，在參與 RA 的細胞因子中，TNF-α 起著極其關鍵的作用。故阻斷 TNF-α 即可在 RA 發病機制的上游阻斷炎癥反應，達到治療 RA 的目的，TNF-α專屬抑制劑如 CZP 可達到減輕炎癥及關節破壞的目的[13, 14]。
本次 Meta 分析結果顯示，CZP 聯合 MTX 在改善 RA 患者療效（ACR20、ACR50 和 ACR70）和疾病活動度（觸痛關節評分、腫脹關節評分、患者對疼痛的評估、患者對疾病活動性的綜合評估、醫生對疾病活動性的綜合性評價及健康評定問卷）方面優于 MTX 聯合安慰劑組。但是疾病活動度方面，由于只納入 3 個研究，研究間異質性較大，因此該結果應用時應該謹慎。不良反應方面，CZP 聯合 MTX 治療導致的嚴重的不良反應發生率明顯高于 MTX 聯合安慰劑，由于嚴重的不良反應導致的退出數也明顯多于 MTX 聯合安慰劑組，但兩組在不良反應致死率方面差異沒有統計學意義。
本研究的局限性：① 本研究僅納入英文文獻，未納入其他語種文獻，可能存在一定的發表偏倚；② 各研究的隨訪時間不完全一致，也可能導致偏倚；③ 因 CZP 聯合 MTX 治療 RA 的相關研究較少，且研究地點均在國外，可能導致結果可靠性降低。
綜上所述，CZP 聯合 MTX 治療活動性 RA 有一定的療效，但在臨床使用時，一定注意其導致的嚴重不良反應，需權衡其效益和危險。尤其是想在國內應用該藥治療 RA，還有待于在國內開展更嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗, 以獲得更嚴謹、客觀的臨床證據。
