引用本文： 張慶, 肖洪奇, 余佳丹, 許陽, 楊永紅, 王樸. 重復經顱磁刺激對腦卒中患者單側忽略康復療效的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(2): 163-171. doi: 10.7507/1672-2531.201705048 復制
單側忽略（unilateral neglect，UN）是一側大腦半球損傷后伴發的一種知覺障礙，表現為患者無法感知到損傷半球對側空間內的視覺、聽覺或觸覺等刺激，不能正確地參與及反應[1, 2]。UN 常發于腦卒中后，以右側大腦半球卒中后伴發左側忽略較為常見，在卒中急性期的發生率高達 43%[3, 4]，且約 1/3 的單側忽略患者在疾病發生 15 個月后仍殘留有癥狀，發展為慢性忽略，嚴重影響日常生活（activities of daily living，ADL）[5]。目前，用于治療卒中后單側忽略的康復手段主要包括棱鏡適應技術、軀體旋轉訓練、視運動反饋、視覺掃描訓練等[6]，但這些技術大都因為試驗過程中無法對患者實施盲法而證據等級較低。
經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術是由 Anthony Barker 于 1985 年介紹并推廣的，其利用電磁感應原理非侵入性地作用于神經組織，使之產生感應電流改變大腦皮質神經細胞的動作電位，引起一系列生理生化反應，影響大腦代謝和神經電活動[7]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是指對大腦某一特定皮質給予重復的 TMS。Theta 節律刺激（theta burst stimulation，TBS）又稱短陣快速脈沖經顱磁刺激，是一種模式化的 rTMS，其刺激強度較低且刺激時間更短[8, 9]。近年來，rTMS 已被廣泛地應用于腦卒中、帕金森、多發性硬化、抑郁等多種神經及精神疾病的臨床治療[10]。但目前研究 rTMS 治療卒中后患者單側忽略癥狀改善情況的 RCT 較少，且各研究的設計方案，包括 rMTS 的刺激參數（如頻率、強度、刺激時間等）和單側忽略的評估方式差異較大，所以 rTMS 對卒中后單側忽略患者忽略癥狀的治療效果值得討論。國內一項 Meta 分析已表明 rTMS 能改善腦卒中患者單側忽略[11]，但其結局指標僅考慮了傳統紙筆測試（pencil-and-paper tests），忽略了行為學指標，未分析經 rTMS 治療后單側忽略患者在功能性活動層面的改善情況。因此，本研究對 rTMS 治療卒中后單側忽略的康復療效進行更為全面的系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入標準：通過計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）診斷為腦卒中且通過神經心理評估診斷為單側忽略的卒中后患者，年齡>18 歲。排除標準：① 生命體征不穩定；② 意識障礙或癲癇發作或顱內高壓；③ 存在視、聽覺或言語障礙，不能配合康復治療；④ 嚴重心臟疾病；⑤ 體內植入金屬；⑥ 妊娠和哺乳期患者。
1.1.3 干預措施
刺激組：rTMS +康復治療；對照組：假 rTMS 或無 rTMS +康復治療。
1.1.4 結局指標
① 改良 Barthel 指數（the modified Barthel index，MBI）；② 二等分線段測試（line bisection test，LBT）；③ 線段劃銷測試（line cancellation test，LCT）；④ 星星劃銷測試（star cancellation test，SCT）；⑤ 凱瑟琳-波哥量表（Catherine Bergego scale，CBS）；⑥ 行為忽略測試（behavioral inattention test，BIT）；⑦ 視覺感知測試（motor-free visual perception，MVPT）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全且索取無果；④ 文摘、會議報告或計劃書。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、PEDro、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集應用重復經顱磁刺激治療腦卒中患者單側忽略的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫至 2017 年 3 月，并追溯納入研究的參考文獻作為補充。檢索采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：忽略、單側忽略、單側空間忽略、偏側空間忽略、經顱磁刺激、重復經顱磁刺激、rTMS、θ 節律刺激、Theta 節律刺激、TBS；英文檢索詞包括：unilateral neglect、unilateral spatial neglect、hemispatial neglect、visuospatial neglect、neglect、transcranial magnetic stimulation、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS、theta burst stimulation、TBS。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的性別、年齡和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、rTMS 參數（包括儀器型號、線圈類型、線圈直徑、刺激部位、頻率、強度、刺激時長及次數等）、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價者按照 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0[12]推薦的工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 586 篇，經逐層篩選，最終納入 12 個 RCT[13-24]，包括刺激組 169 例患者，對照組 134 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 MBI
2 個研究[17, 24]采用 MBI 評定了卒中后單側忽略患者的日常生活活動能力情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，刺激組和對照組 MBI 得分差異無統計學意義［MD=3.91，95%CI（–9.52，17.34），P=0.57］（圖 2）。
圖2
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后改良 Baryhel 指數（MBI）比較的 Meta 分析
2.4.2 紙筆測試（pencil-and-paper tests）
2.4.2.1 LBT
7 個研究[13, 14, 17, 19-22]采用 LBT 評定了卒中后單側忽略患者的忽略行為情況，各研究結果間存在異質性，考慮可能因為各研究 LBT 評估方法不統一導致。故分為 3 個亞組進行分析：R/（L/2）組：5 條直線，測量患者標記的直線中點偏離實際中點的距離，偏向右側（R 為正值），偏向左側（R 為負值），L 為直線長度，忽略程度采用 R/（L/2）×100% 表示；20 R/L 組：測評方式同 R/（L/2）組，忽略程度用 20 R/L 表示；中點偏移距離組：20 條直線，測量患者標記的直線中點偏離實際中點的距離，忽略程度用偏移距離總和除直線數量的值表示。各亞組研究間異質性較低，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：刺激組在改善患者 LBT 方面均優于對照組，差異有統計學意義（圖 3）。
此外，3 個研究[13, 20, 21]對患者進行了 2 周～1 月的隨訪，其中 2 個研究[20, 21]提供了隨訪的具體數據。Fu 等[20]與 Yang 等[21]的研究均顯示：4 周后隨訪，刺激組 LBT 分值更優。Song 等[13]的研究結果顯示：經過 2 周低頻 rTMS 治療，刺激組 LBT 分值較治療前更優，差異有統計學意義（P=0.027），治療結束時與治療結束 2 周后 LBT 分值差異無統計學意義（P=0.564）。
圖3
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后二等分線段測試（LBT）比較的 Meta 分析
2.3.2.2 LCT
5 個研究[13, 14, 17, 19, 22]采用 LCT 評定了卒中后單側忽略患者的忽略癥狀，各研究結果間存在異質性，考慮可能因為各研究 LCT 評估方法不同導致，故分 2 個亞組進行分析：Albert 測試組：40 條線段分為 7 個縱行分布，測試前指導患者劃銷中間縱行的 4 條線段，然后進行測試，忽略程度用遺漏線段數/總線段數×100% 表示；30 條線段組：左右各 15 條，R 表示紙右半側劃掉線段的總數，L 表示紙左半側劃掉線段的總數，忽略程度用［（30-R-L）/30］×［（R-L）/（R+L）］表示。各亞組研究間異質性較低，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：刺激組在改善患者 LCT 方面均優于對照組，差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后線段劃銷測試（LCT）比較的 Meta 分析
2.4.2.3 SCT
2 個研究[20, 21]采用 SCT 評定卒中后單側忽略患者的忽略改善情況。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：刺激組 SCT 得分優于對照組，差異有統計學意義［MD=–22.94，95%CI（–26.52，–19.35），P<0.000 01］（圖 5）。2 個研究均對患者進行了 4 周～1 月的隨訪，結果也顯示刺激組 SCT 分值更優。此外，其他 2 個研究[18, 19]評估方式差異過大，僅作描述性分析：Kim 等[18]結果顯示治療后刺激組與對照組差異無統計學意義；Cha 等[19]結果表明，治療后刺激組 SCT 分值更優。
圖5
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后星星劃銷測試（SCT）比較的 Meta 分析
2.4.2.4 其他
Cazzoli 等[16]研究結果顯示，2 個刺激組經過 cTBS 聯合常規康復治療后，隨機圖形刪除任務（the random shape cancellation task）和兩部分圖片測試（two part picture test）分值比同時段對照組的評估分值更優。楊初燕等[23]的研究比較了圖形刪除測試（graph deletion test）評分，結果顯示刺激組經過低頻 rTMS 連續治療 10 天后，較對照組得分更高。張艷明等[17]的研究表明，經過 2 周的 rTMS 和行為學治療后，刺激組在畫鐘試驗（clock drawing test）評分方面更優。
2.4.3 忽略功能性行為測試
2.4.3.1 CBS
4 個研究[16, 18, 23, 24]采用 CBS 評定了卒中后單側忽略患者的日常功能情況。由于 2 個研究[16, 18]未提供試驗終值，其余 2 個研究[23, 24]結果間異質性較大，故僅進行描述性分析。Kim 等[18]與 Yang 等[24]的研究結果均顯示，治療后兩組 CBS 并無明顯差異。Yang 等[24]研究還表明，隨訪 1 月后結論也類似。Cazzoli 等[16]與楊初燕等[23]的研究結果則顯示，治療后刺激組 CBS 行為表現上優于對照組。
2.4.3.2 BIT
2 個研究[15, 24]采用 BIT 評估卒中后忽略患者日常生活中的功能表現。Koch 等[15]的研究中刺激組進行了 2 周 cTBS 治療后，BIT-B 結果顯示，刺激組在瀏覽圖片、讀菜譜小項的分數有明顯提高，隨訪 2 周后也得到類似結論；BIT-C 結果顯示，刺激組在代表性繪圖小項的分數有明顯提高，隨訪 2 周后在字母劃銷的小項分數有明顯提高。Yang 等[24]的研究將 BIT-C 的 6 個小項歸為刪除任務及繪圖任務兩類，以求更好地反應卒中后單側忽略患者對空間和物體的忽略程度的改善情況，結果表明，兩組差異無統計學意義，且隨訪 1 月后也得到類似結論。
2.4.4 MVPT
2 個研究[18, 19]采用 MVPT 評定了卒中后單側忽略患者的視覺感知功能情況，但由于在 MVPT 基線值、rTMS 次數上差異較大，不能進行合并分析。Kim 等[18]的研究結果顯示，刺激組接受 2 周 rTMS 結合常規康復治療治療后，MVPT 評分與對照組相比并無明顯差異。Cha 等[19]的研究結果顯示，經低頻 rTMS 結合常規康復治療治療 4 周，刺激組 MVPT 評分較對照組更優。
3 討論
目前，臨床對單側忽略的特異性評估方法主要包括紙筆測試、BIT、CBS 等[6, 25-27]。紙筆測試憑借其簡單、易操作等特點而被廣泛應用，是最常見的忽略行為評價方法，但各項測試的評分目前無統一標準。而 BIT、CBS 關注忽略功能性活動方面，除可對單側忽略進行篩查診斷外，還關注患者在日常生活活動中可能的障礙，有效指導康復治療和患者的回歸[28, 29]。此外，成套的標準化測試有統一的評分標準，不僅能定量評估患者忽略的嚴重程度，還便于個案進行縱向比較和不同研究間進行橫向對比。
本系統評價結果顯示，評定患者日常生活活動能力的改良 MBI 在兩組之間沒有統計學差異，但 LBT、LCT、SCT 評分刺激組均較優。特異性評估患者日常功能性活動情況的 CBS，僅進行了描述性分析；BIT、MVPT 的結果尚有爭議。僅 6 個研究[13, 15, 16, 20, 21, 24]對患者進行了隨訪，隨訪結果均顯示刺激組較優，提示 rTMS 對單側忽略患者的忽略癥狀有較長時間的改善效果。
rTMS 高頻（>5 Hz）刺激患側大腦半球可使局部皮質興奮性增加，低頻（<1 Hz）刺激健側大腦半球可降低健側病理性興奮程度[30, 31]，從而恢復腦卒中所導致的大腦半球間皮質興奮性的平衡狀態，改善單側忽略的癥狀[9]。納入的 12 個研究中，8 個研究[13, 14, 17-19, 21, 22, 24]采用了低頻（0.5 Hz/1 Hz）刺激，其中 5 個研究[13, 14, 18, 21, 22]作用部位在健側大腦后頂葉皮質 P3 點，1 個研究[24]在 P5 點；2 個研究[18, 23]采用了高頻（10 Hz）刺激，作用部位在患側大腦后頂葉皮層 P4 點；4 個研究[15, 16, 20, 21]采用了 cTBS（30 Hz/50 Hz）進行干預。以上研究均不同程度地改善了卒中后單側忽略患者的忽略程度，但由于各研究的干預方案在刺激強度、脈沖數、刺激時長及次數上變異較大，故暫無可推薦采用的方案。
就安全性而言，普遍認為 rTMS 最主要的不良反應是高頻刺激誘發癲癇[32]。納入研究中有 4 個對 rTMS 治療后的不良反應進行了調查[13, 15, 16, 24]。結果發現，患者在治療期間均未發生不良反應（如疼痛、眩暈、頭痛、感覺異常及癲癇發作等），可認為 rTMS 在臨床中的應用安全性較高。
本系統評價仍存在一定局限性：① 納入研究數量較少，且研究質量高低不齊，rTMS 的參數及刺激部位各異，可能影響本系統評價結果的可靠性；② 部分研究未明確報道或未采用隨機及分配隱藏，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚；③ 部分研究存在失訪情況，可能存在測量偏倚；④ 納入研究均為公開發表的文獻，未納入灰色文獻，可能存在發表偏倚；⑤ 納入研究的語種限定為中、英文，可能存在語言偏倚。
綜上所述，基于現有證據，重復經顱磁刺激能改善腦卒中單側忽略患者的忽略癥狀。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。特別是對于能起到最佳治療效果的 rTMS 的頻率、強度、部位、次數等參數的結論尚不統一，且結局指標的測評與計分方式差異較大，還有待于統一紙筆測試的評分標準或使用成套標準化的測試進行評價，以提高研究結論的準確性與可靠性。
單側忽略（unilateral neglect，UN）是一側大腦半球損傷后伴發的一種知覺障礙，表現為患者無法感知到損傷半球對側空間內的視覺、聽覺或觸覺等刺激，不能正確地參與及反應[1, 2]。UN 常發于腦卒中后，以右側大腦半球卒中后伴發左側忽略較為常見，在卒中急性期的發生率高達 43%[3, 4]，且約 1/3 的單側忽略患者在疾病發生 15 個月后仍殘留有癥狀，發展為慢性忽略，嚴重影響日常生活（activities of daily living，ADL）[5]。目前，用于治療卒中后單側忽略的康復手段主要包括棱鏡適應技術、軀體旋轉訓練、視運動反饋、視覺掃描訓練等[6]，但這些技術大都因為試驗過程中無法對患者實施盲法而證據等級較低。
經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術是由 Anthony Barker 于 1985 年介紹并推廣的，其利用電磁感應原理非侵入性地作用于神經組織，使之產生感應電流改變大腦皮質神經細胞的動作電位，引起一系列生理生化反應，影響大腦代謝和神經電活動[7]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是指對大腦某一特定皮質給予重復的 TMS。Theta 節律刺激（theta burst stimulation，TBS）又稱短陣快速脈沖經顱磁刺激，是一種模式化的 rTMS，其刺激強度較低且刺激時間更短[8, 9]。近年來，rTMS 已被廣泛地應用于腦卒中、帕金森、多發性硬化、抑郁等多種神經及精神疾病的臨床治療[10]。但目前研究 rTMS 治療卒中后患者單側忽略癥狀改善情況的 RCT 較少，且各研究的設計方案，包括 rMTS 的刺激參數（如頻率、強度、刺激時間等）和單側忽略的評估方式差異較大，所以 rTMS 對卒中后單側忽略患者忽略癥狀的治療效果值得討論。國內一項 Meta 分析已表明 rTMS 能改善腦卒中患者單側忽略[11]，但其結局指標僅考慮了傳統紙筆測試（pencil-and-paper tests），忽略了行為學指標，未分析經 rTMS 治療后單側忽略患者在功能性活動層面的改善情況。因此，本研究對 rTMS 治療卒中后單側忽略的康復療效進行更為全面的系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入標準：通過計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）診斷為腦卒中且通過神經心理評估診斷為單側忽略的卒中后患者，年齡>18 歲。排除標準：① 生命體征不穩定；② 意識障礙或癲癇發作或顱內高壓；③ 存在視、聽覺或言語障礙，不能配合康復治療；④ 嚴重心臟疾病；⑤ 體內植入金屬；⑥ 妊娠和哺乳期患者。
1.1.3 干預措施
刺激組：rTMS +康復治療；對照組：假 rTMS 或無 rTMS +康復治療。
1.1.4 結局指標
① 改良 Barthel 指數（the modified Barthel index，MBI）；② 二等分線段測試（line bisection test，LBT）；③ 線段劃銷測試（line cancellation test，LCT）；④ 星星劃銷測試（star cancellation test，SCT）；⑤ 凱瑟琳-波哥量表（Catherine Bergego scale，CBS）；⑥ 行為忽略測試（behavioral inattention test，BIT）；⑦ 視覺感知測試（motor-free visual perception，MVPT）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據不全且索取無果；④ 文摘、會議報告或計劃書。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、PEDro、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集應用重復經顱磁刺激治療腦卒中患者單側忽略的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫至 2017 年 3 月，并追溯納入研究的參考文獻作為補充。檢索采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：忽略、單側忽略、單側空間忽略、偏側空間忽略、經顱磁刺激、重復經顱磁刺激、rTMS、θ 節律刺激、Theta 節律刺激、TBS；英文檢索詞包括：unilateral neglect、unilateral spatial neglect、hemispatial neglect、visuospatial neglect、neglect、transcranial magnetic stimulation、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS、theta burst stimulation、TBS。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的性別、年齡和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、rTMS 參數（包括儀器型號、線圈類型、線圈直徑、刺激部位、頻率、強度、刺激時長及次數等）、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價者按照 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0[12]推薦的工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 586 篇，經逐層篩選，最終納入 12 個 RCT[13-24]，包括刺激組 169 例患者，對照組 134 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 MBI
2 個研究[17, 24]采用 MBI 評定了卒中后單側忽略患者的日常生活活動能力情況。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，刺激組和對照組 MBI 得分差異無統計學意義［MD=3.91，95%CI（–9.52，17.34），P=0.57］（圖 2）。
圖2
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后改良 Baryhel 指數（MBI）比較的 Meta 分析
2.4.2 紙筆測試（pencil-and-paper tests）
2.4.2.1 LBT
7 個研究[13, 14, 17, 19-22]采用 LBT 評定了卒中后單側忽略患者的忽略行為情況，各研究結果間存在異質性，考慮可能因為各研究 LBT 評估方法不統一導致。故分為 3 個亞組進行分析：R/（L/2）組：5 條直線，測量患者標記的直線中點偏離實際中點的距離，偏向右側（R 為正值），偏向左側（R 為負值），L 為直線長度，忽略程度采用 R/（L/2）×100% 表示；20 R/L 組：測評方式同 R/（L/2）組，忽略程度用 20 R/L 表示；中點偏移距離組：20 條直線，測量患者標記的直線中點偏離實際中點的距離，忽略程度用偏移距離總和除直線數量的值表示。各亞組研究間異質性較低，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：刺激組在改善患者 LBT 方面均優于對照組，差異有統計學意義（圖 3）。
此外，3 個研究[13, 20, 21]對患者進行了 2 周～1 月的隨訪，其中 2 個研究[20, 21]提供了隨訪的具體數據。Fu 等[20]與 Yang 等[21]的研究均顯示：4 周后隨訪，刺激組 LBT 分值更優。Song 等[13]的研究結果顯示：經過 2 周低頻 rTMS 治療，刺激組 LBT 分值較治療前更優，差異有統計學意義（P=0.027），治療結束時與治療結束 2 周后 LBT 分值差異無統計學意義（P=0.564）。
圖3
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后二等分線段測試（LBT）比較的 Meta 分析
2.3.2.2 LCT
5 個研究[13, 14, 17, 19, 22]采用 LCT 評定了卒中后單側忽略患者的忽略癥狀，各研究結果間存在異質性，考慮可能因為各研究 LCT 評估方法不同導致，故分 2 個亞組進行分析：Albert 測試組：40 條線段分為 7 個縱行分布，測試前指導患者劃銷中間縱行的 4 條線段，然后進行測試，忽略程度用遺漏線段數/總線段數×100% 表示；30 條線段組：左右各 15 條，R 表示紙右半側劃掉線段的總數，L 表示紙左半側劃掉線段的總數，忽略程度用［（30-R-L）/30］×［（R-L）/（R+L）］表示。各亞組研究間異質性較低，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：刺激組在改善患者 LCT 方面均優于對照組，差異有統計學意義（圖 4）。
圖4
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后線段劃銷測試（LCT）比較的 Meta 分析
2.4.2.3 SCT
2 個研究[20, 21]采用 SCT 評定卒中后單側忽略患者的忽略改善情況。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：刺激組 SCT 得分優于對照組，差異有統計學意義［MD=–22.94，95%CI（–26.52，–19.35），P<0.000 01］（圖 5）。2 個研究均對患者進行了 4 周～1 月的隨訪，結果也顯示刺激組 SCT 分值更優。此外，其他 2 個研究[18, 19]評估方式差異過大，僅作描述性分析：Kim 等[18]結果顯示治療后刺激組與對照組差異無統計學意義；Cha 等[19]結果表明，治療后刺激組 SCT 分值更優。
圖5
刺激組與對照組卒中后單側忽略患者治療后星星劃銷測試（SCT）比較的 Meta 分析
2.4.2.4 其他
Cazzoli 等[16]研究結果顯示，2 個刺激組經過 cTBS 聯合常規康復治療后，隨機圖形刪除任務（the random shape cancellation task）和兩部分圖片測試（two part picture test）分值比同時段對照組的評估分值更優。楊初燕等[23]的研究比較了圖形刪除測試（graph deletion test）評分，結果顯示刺激組經過低頻 rTMS 連續治療 10 天后，較對照組得分更高。張艷明等[17]的研究表明，經過 2 周的 rTMS 和行為學治療后，刺激組在畫鐘試驗（clock drawing test）評分方面更優。
2.4.3 忽略功能性行為測試
2.4.3.1 CBS
4 個研究[16, 18, 23, 24]采用 CBS 評定了卒中后單側忽略患者的日常功能情況。由于 2 個研究[16, 18]未提供試驗終值，其余 2 個研究[23, 24]結果間異質性較大，故僅進行描述性分析。Kim 等[18]與 Yang 等[24]的研究結果均顯示，治療后兩組 CBS 并無明顯差異。Yang 等[24]研究還表明，隨訪 1 月后結論也類似。Cazzoli 等[16]與楊初燕等[23]的研究結果則顯示，治療后刺激組 CBS 行為表現上優于對照組。
2.4.3.2 BIT
2 個研究[15, 24]采用 BIT 評估卒中后忽略患者日常生活中的功能表現。Koch 等[15]的研究中刺激組進行了 2 周 cTBS 治療后，BIT-B 結果顯示，刺激組在瀏覽圖片、讀菜譜小項的分數有明顯提高，隨訪 2 周后也得到類似結論；BIT-C 結果顯示，刺激組在代表性繪圖小項的分數有明顯提高，隨訪 2 周后在字母劃銷的小項分數有明顯提高。Yang 等[24]的研究將 BIT-C 的 6 個小項歸為刪除任務及繪圖任務兩類，以求更好地反應卒中后單側忽略患者對空間和物體的忽略程度的改善情況，結果表明，兩組差異無統計學意義，且隨訪 1 月后也得到類似結論。
2.4.4 MVPT
2 個研究[18, 19]采用 MVPT 評定了卒中后單側忽略患者的視覺感知功能情況，但由于在 MVPT 基線值、rTMS 次數上差異較大，不能進行合并分析。Kim 等[18]的研究結果顯示，刺激組接受 2 周 rTMS 結合常規康復治療治療后，MVPT 評分與對照組相比并無明顯差異。Cha 等[19]的研究結果顯示，經低頻 rTMS 結合常規康復治療治療 4 周，刺激組 MVPT 評分較對照組更優。
3 討論
目前，臨床對單側忽略的特異性評估方法主要包括紙筆測試、BIT、CBS 等[6, 25-27]。紙筆測試憑借其簡單、易操作等特點而被廣泛應用，是最常見的忽略行為評價方法，但各項測試的評分目前無統一標準。而 BIT、CBS 關注忽略功能性活動方面，除可對單側忽略進行篩查診斷外，還關注患者在日常生活活動中可能的障礙，有效指導康復治療和患者的回歸[28, 29]。此外，成套的標準化測試有統一的評分標準，不僅能定量評估患者忽略的嚴重程度，還便于個案進行縱向比較和不同研究間進行橫向對比。
本系統評價結果顯示，評定患者日常生活活動能力的改良 MBI 在兩組之間沒有統計學差異，但 LBT、LCT、SCT 評分刺激組均較優。特異性評估患者日常功能性活動情況的 CBS，僅進行了描述性分析；BIT、MVPT 的結果尚有爭議。僅 6 個研究[13, 15, 16, 20, 21, 24]對患者進行了隨訪，隨訪結果均顯示刺激組較優，提示 rTMS 對單側忽略患者的忽略癥狀有較長時間的改善效果。
rTMS 高頻（>5 Hz）刺激患側大腦半球可使局部皮質興奮性增加，低頻（<1 Hz）刺激健側大腦半球可降低健側病理性興奮程度[30, 31]，從而恢復腦卒中所導致的大腦半球間皮質興奮性的平衡狀態，改善單側忽略的癥狀[9]。納入的 12 個研究中，8 個研究[13, 14, 17-19, 21, 22, 24]采用了低頻（0.5 Hz/1 Hz）刺激，其中 5 個研究[13, 14, 18, 21, 22]作用部位在健側大腦后頂葉皮質 P3 點，1 個研究[24]在 P5 點；2 個研究[18, 23]采用了高頻（10 Hz）刺激，作用部位在患側大腦后頂葉皮層 P4 點；4 個研究[15, 16, 20, 21]采用了 cTBS（30 Hz/50 Hz）進行干預。以上研究均不同程度地改善了卒中后單側忽略患者的忽略程度，但由于各研究的干預方案在刺激強度、脈沖數、刺激時長及次數上變異較大，故暫無可推薦采用的方案。
就安全性而言，普遍認為 rTMS 最主要的不良反應是高頻刺激誘發癲癇[32]。納入研究中有 4 個對 rTMS 治療后的不良反應進行了調查[13, 15, 16, 24]。結果發現，患者在治療期間均未發生不良反應（如疼痛、眩暈、頭痛、感覺異常及癲癇發作等），可認為 rTMS 在臨床中的應用安全性較高。
本系統評價仍存在一定局限性：① 納入研究數量較少，且研究質量高低不齊，rTMS 的參數及刺激部位各異，可能影響本系統評價結果的可靠性；② 部分研究未明確報道或未采用隨機及分配隱藏，可能存在選擇性偏倚和實施偏倚；③ 部分研究存在失訪情況，可能存在測量偏倚；④ 納入研究均為公開發表的文獻，未納入灰色文獻，可能存在發表偏倚；⑤ 納入研究的語種限定為中、英文，可能存在語言偏倚。
綜上所述，基于現有證據，重復經顱磁刺激能改善腦卒中單側忽略患者的忽略癥狀。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。特別是對于能起到最佳治療效果的 rTMS 的頻率、強度、部位、次數等參數的結論尚不統一，且結局指標的測評與計分方式差異較大，還有待于統一紙筆測試的評分標準或使用成套標準化的測試進行評價，以提高研究結論的準確性與可靠性。
