引用本文： 陳昭燕, 占美, 徐珽. 抗生素降階梯方案治療重癥肺炎有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 52-58. doi: 10.7507/1672-2531.201706116 復制
重癥肺炎是呼吸科常見的危急重癥，是導致老年人死亡的主要原因之一，其死亡率僅次于心血管疾病和惡性腫瘤[1]。據調查，社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）住院患者的病死率為 25%，而醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）則高達 20%～50%。合理、有效地使用抗生素治療是救治成功的關鍵，往往決定患者預后。2000 年，在歐洲臨床微生物和感染會議上就提出了塔拉戈納策略（the Tarragona strategy），即“抗生素降階梯治療策略”。該策略建議治療早期應用強有力的廣譜抗生素治療，盡可能覆蓋較多的致病菌，再根據微生物檢查結果及時調整為針對性強的窄譜抗生素治療[2]。隨著此治療方式在臨床的逐步推廣，其療效得到廣泛認可。但據一項最新研究表示，降階梯療法在縮短住院時間，提高治愈率上并無明顯優勢，且存在導致死亡率升高的風險[3]，該結論與 2015 年翟文慧等[14]的研究存在一定差異。因此，本研究采用 Meta 分析方法對國內外相關隨機對照試驗進行系統評價，以期為其在臨床安全合理使用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 有病原學或影像學證據，臨床明確診斷的重癥肺炎患者，年齡≥18 歲。診斷標準符合 2006 年中華醫學會呼吸醫學分會公布的 CAP 診治指南[17]，即出現下列征象中 1 項或以上者：① 意識障礙；② 呼吸頻率≥30 次/min；③ PaO2<60 mmHg，PaO2/FiO2<300，需行機械通氣治療；④ 動脈收縮壓<90 mmHg；⑤ 并發膿毒性休克；⑥ X 線胸片顯示雙側或多肺葉受累，或入院 48h 內病變擴大≥50%；⑦ 少尿：尿量<20 mL/h 或<80 mL/h，或并發急性腎功能衰竭需要透析治療。
1.1.3 干預措施 試驗組采用降階梯療法：即初始選用碳青霉烯類抗生素+對癥治療；對照組采用常規經驗療法：即初始選用窄譜抗生素+對癥治療，再根據微生物學檢查結果調整抗生素用藥。兩組在對癥治療方案方面一致，給藥的劑量、療程不限。
1.1.4 結局指標 主要結局指標：① 臨床治愈率：（治愈例數+顯效例數）/總例數×100%；② 總住院時間；③ 并發癥控制時間；④ 病死率：死亡例數/總例數×100%；⑤ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 原始數據無法提取且聯系作者后無法獲取的研究；④ 懷孕或哺乳期婦女；⑤ 明顯的中性粒細胞減少癥、放射性肺損傷、原發性肺癌或轉移性肺惡性腫瘤；⑥ 在 72 小時內使用任何全身抗生素治療；⑦ 癲癇或癲癇發作史；⑧ 全身性免疫抑制治療。
1.2 文獻檢索、篩選與資料提取
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，同時檢索中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn），搜集關于抗生素降階梯方案治療重癥肺炎患者的RCT，檢索時間均從建庫至 2017 年 6 月。英文檢索詞包括：de-escalation therapy、step-down therapy、pneumonia、lobar pneumonias、randomized controlled trial 等；中文檢索詞包括：降階梯、重癥肺炎、隨機對照試驗等。同時補充檢索綜述和納入研究的參考文獻。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
采用文獻管理軟件（Endnote）合并檢索結果并剔除重復的文獻，剩余文獻獲取全文后進一步判讀。由 2 位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，然后交叉核對結果，如果存在分歧，通過協商或請求第三名研究者協助解決。若數據缺失則通過與原文作者聯系獲取更詳細信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.3 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 中針對 RCT 的偏倚風險評價工具對納入 RCT 的偏倚風險進行評估。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。度量衡單位相同的數值變量采用均數差（MD）、分類變量采用風險比（RR）表示效應量，區間估計采用 95% 可信區間（95%CI）。通過 χ2 檢驗評價納入研究的統計學異質性，檢驗水平設置為 α=0.05，同時通過 I2 對異質性進行定量分析，如 I2≥50%，則各研究結果之間存在明顯異質性，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型分析；反之采用固定效應模型分析。明顯的臨床異質性通過亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得 367 篇文獻，經逐層篩選后最終納入 13 個 RCT[4-16]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 臨床治愈率 共納入 11 個 RCT[4-13, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組臨床治愈率較非降階梯治療組顯著增加，差異具有統計學意義［RR=1.28，95%CI（1.20，1.35），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
降階梯組與非降階梯組臨床治愈率比較的 Meta 分析
2.3.2 總住院時間 共納入 8 個 RCT[4, 7, 9, 11-15]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組總住院時間較非降階梯治療組明顯縮短，其差異具有統計學意義［MD=?6.74，95%CI（?8.65，?4.82)，P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
降階梯組與非降階梯組總住院時間比較的 Meta 分析
2.3.3 并發癥控制時間 共納入 8 個 RCT[4, 7, 9, 11-14, 16]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組并發癥控制時間較非降階梯治療組明顯縮短，差異具有統計學意義［MD=?6.86，95%CI（?9.12，?4.59），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
降階梯組與非降階梯組并發癥控制時間比較的 Meta 分析
2.3.4 病死率 共納入 6 個 RCT[4, 7, 12-15]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組病死率較非降階梯治療組明顯降低，差異具有統計學意義［RR=0.48，95%CI（0.28，0.82），P=0.008］（圖 5）。
圖5
降階梯組與非降階梯組病死率比較的 Meta 分析
2.4 安全性評價
僅 1 個 RCT[6]報道了不良事件和不良反應，其中降階梯治療組發生不良反應 3 例，包括胃腸道反應 1 例、皮疹 1 例、肝功能損傷 1 例；非降階梯治療組發生不良反應 6 例，包括胃腸道反應 2 例、皮疹 3 例、肝功能損傷 1 例，程度均為輕、中度，未經處理自愈。罕見、致命性不良事件未見報道。
2.5 敏感性分析
逐一剔除單個 RCT 進行 Meta 分析，結果顯示合并結果并未發生明顯改變，提示本次 Meta 分析結果穩定性較好。
2.6 發表偏倚評價
基于臨床治愈率這一結局指標進行發表偏倚分析，漏斗圖顯示兩側較對稱（圖 6）。進一步進行 Begg 檢驗（Z=1.09，P=0.276）和 Egger 檢驗（t=1.99，P=0.078），均提示無明顯發表偏倚。
圖6
降階梯組與非降階梯組臨床治愈率比較的漏斗圖
3 討論
重癥肺炎是呼吸科疾病中最危重的疾病之一，病情進展速度快，常累及多個器官，預后較差。因其高病死率，已逐步發展成為一個獨立的臨床綜合征，在治療和護理方面有著獨特的臨床路徑。重癥肺炎主要以抗感染治療為主，現有兩種存在爭議的方案，一種是“升階梯”療法，即先選擇窄譜類抗生素治療，若病情惡化，或得到微生物學檢查結果后再換用廣譜抗生素。而另一種則是“降階梯”療法，即在治療初期選用廣譜抗生素，采用抗生素“一步到位，重拳出擊”的原則，在用藥 48～72 小時達到體溫下降、癥狀緩解、病情得到控制時，根據有關細菌學及藥敏試驗結果，再調整相應抗生素[18]。降階梯治療策略的提出，旨在迅速控制病情，縮短住院時間，減輕經濟負擔，同時降低病死率。但隨著該方法在臨床的廣泛應用，其有效性和安全性仍存在爭議，本研究從療效和安全性的角度更加全面地評價兩種方案的相關結局指標。本研究結果提示，就療效而言，應用抗菌譜廣，耐藥率低（頭孢他啶為 8%，頭孢曲松為 32%，頭孢噻肟為 38%）[19]的碳青霉烯類抗生素的試驗組的臨床治愈率較對照組明顯增加，差異有統計學意義。有研究發現，短程廣譜抗生素治療后換用窄譜抗生素的降階梯治療，并不會增加細菌的耐藥性從而影響療效[20]。此外，本研究顯示試驗組患者總住院時間、并發癥控制時間相比對照組也顯著縮短，這將一定程度減輕患者經濟和心理負擔，也可降低因長期入住 ICU 造成的醫源性感染，降低病死率。臨床經驗顯示，不恰當的初始經驗治療，常導致治療時機延誤，甚至錯過搶救機會。因此，本研究對死亡率這一指標進行合并分析，結果顯示，試驗組死亡率比對照組明顯降低，差異有統計學意義。這可能與降階梯療法前期迅速控制病情，防止惡化，同時降低耐藥有關。納入研究對于不良事件的報道較少，且已報道的不良反應程度均為輕、中度，提示安全性尚可。但這一結論需要高質量的研究進一步驗證。
本研究經過廣泛而全面的檢索，采用嚴格的納入與排除標準，并經過嚴格的偏倚風險評價，納入 13 個 RCT，樣本量達 1 860 例，所有研究基線可比，均報道了主要結局指標。且敏感性分析結果未發生明顯變化，漏斗圖提示無明顯發表偏倚，因此結果較穩定、可靠。但本研究仍存在以下局限性：① 部分研究基線信息描述不全；② 納入的部分研究未描述隨機方法、分配隱藏，可能存在一定的選擇性和實施偏倚；③ 納入研究的語種限制為中、英文，可能漏掉其他語種的研究；④ 納入研究均為 RCT，嚴格的納入和排除標準，限制了研究結果的外推性和適用性。
綜上，當前證據表明，抗生素降階梯治療方案在重癥肺炎患者治療過程中療效相比常規治療有一定優勢，能夠顯著縮短總住院時間、降低病死率。受納入研究質量和數量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
重癥肺炎是呼吸科常見的危急重癥，是導致老年人死亡的主要原因之一，其死亡率僅次于心血管疾病和惡性腫瘤[1]。據調查，社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）住院患者的病死率為 25%，而醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）則高達 20%～50%。合理、有效地使用抗生素治療是救治成功的關鍵，往往決定患者預后。2000 年，在歐洲臨床微生物和感染會議上就提出了塔拉戈納策略（the Tarragona strategy），即“抗生素降階梯治療策略”。該策略建議治療早期應用強有力的廣譜抗生素治療，盡可能覆蓋較多的致病菌，再根據微生物檢查結果及時調整為針對性強的窄譜抗生素治療[2]。隨著此治療方式在臨床的逐步推廣，其療效得到廣泛認可。但據一項最新研究表示，降階梯療法在縮短住院時間，提高治愈率上并無明顯優勢，且存在導致死亡率升高的風險[3]，該結論與 2015 年翟文慧等[14]的研究存在一定差異。因此，本研究采用 Meta 分析方法對國內外相關隨機對照試驗進行系統評價，以期為其在臨床安全合理使用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 有病原學或影像學證據，臨床明確診斷的重癥肺炎患者，年齡≥18 歲。診斷標準符合 2006 年中華醫學會呼吸醫學分會公布的 CAP 診治指南[17]，即出現下列征象中 1 項或以上者：① 意識障礙；② 呼吸頻率≥30 次/min；③ PaO2<60 mmHg，PaO2/FiO2<300，需行機械通氣治療；④ 動脈收縮壓<90 mmHg；⑤ 并發膿毒性休克；⑥ X 線胸片顯示雙側或多肺葉受累，或入院 48h 內病變擴大≥50%；⑦ 少尿：尿量<20 mL/h 或<80 mL/h，或并發急性腎功能衰竭需要透析治療。
1.1.3 干預措施 試驗組采用降階梯療法：即初始選用碳青霉烯類抗生素+對癥治療；對照組采用常規經驗療法：即初始選用窄譜抗生素+對癥治療，再根據微生物學檢查結果調整抗生素用藥。兩組在對癥治療方案方面一致，給藥的劑量、療程不限。
1.1.4 結局指標 主要結局指標：① 臨床治愈率：（治愈例數+顯效例數）/總例數×100%；② 總住院時間；③ 并發癥控制時間；④ 病死率：死亡例數/總例數×100%；⑤ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 原始數據無法提取且聯系作者后無法獲取的研究；④ 懷孕或哺乳期婦女；⑤ 明顯的中性粒細胞減少癥、放射性肺損傷、原發性肺癌或轉移性肺惡性腫瘤；⑥ 在 72 小時內使用任何全身抗生素治療；⑦ 癲癇或癲癇發作史；⑧ 全身性免疫抑制治療。
1.2 文獻檢索、篩選與資料提取
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，同時檢索中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn），搜集關于抗生素降階梯方案治療重癥肺炎患者的RCT，檢索時間均從建庫至 2017 年 6 月。英文檢索詞包括：de-escalation therapy、step-down therapy、pneumonia、lobar pneumonias、randomized controlled trial 等；中文檢索詞包括：降階梯、重癥肺炎、隨機對照試驗等。同時補充檢索綜述和納入研究的參考文獻。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
采用文獻管理軟件（Endnote）合并檢索結果并剔除重復的文獻，剩余文獻獲取全文后進一步判讀。由 2 位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，然后交叉核對結果，如果存在分歧，通過協商或請求第三名研究者協助解決。若數據缺失則通過與原文作者聯系獲取更詳細信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.3 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 中針對 RCT 的偏倚風險評價工具對納入 RCT 的偏倚風險進行評估。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。度量衡單位相同的數值變量采用均數差（MD）、分類變量采用風險比（RR）表示效應量，區間估計采用 95% 可信區間（95%CI）。通過 χ2 檢驗評價納入研究的統計學異質性，檢驗水平設置為 α=0.05，同時通過 I2 對異質性進行定量分析，如 I2≥50%，則各研究結果之間存在明顯異質性，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型分析；反之采用固定效應模型分析。明顯的臨床異質性通過亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得 367 篇文獻，經逐層篩選后最終納入 13 個 RCT[4-16]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 臨床治愈率 共納入 11 個 RCT[4-13, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組臨床治愈率較非降階梯治療組顯著增加，差異具有統計學意義［RR=1.28，95%CI（1.20，1.35），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
降階梯組與非降階梯組臨床治愈率比較的 Meta 分析
2.3.2 總住院時間 共納入 8 個 RCT[4, 7, 9, 11-15]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組總住院時間較非降階梯治療組明顯縮短，其差異具有統計學意義［MD=?6.74，95%CI（?8.65，?4.82)，P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
降階梯組與非降階梯組總住院時間比較的 Meta 分析
2.3.3 并發癥控制時間 共納入 8 個 RCT[4, 7, 9, 11-14, 16]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組并發癥控制時間較非降階梯治療組明顯縮短，差異具有統計學意義［MD=?6.86，95%CI（?9.12，?4.59），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
降階梯組與非降階梯組并發癥控制時間比較的 Meta 分析
2.3.4 病死率 共納入 6 個 RCT[4, 7, 12-15]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，降階梯治療組病死率較非降階梯治療組明顯降低，差異具有統計學意義［RR=0.48，95%CI（0.28，0.82），P=0.008］（圖 5）。
圖5
降階梯組與非降階梯組病死率比較的 Meta 分析
2.4 安全性評價
僅 1 個 RCT[6]報道了不良事件和不良反應，其中降階梯治療組發生不良反應 3 例，包括胃腸道反應 1 例、皮疹 1 例、肝功能損傷 1 例；非降階梯治療組發生不良反應 6 例，包括胃腸道反應 2 例、皮疹 3 例、肝功能損傷 1 例，程度均為輕、中度，未經處理自愈。罕見、致命性不良事件未見報道。
2.5 敏感性分析
逐一剔除單個 RCT 進行 Meta 分析，結果顯示合并結果并未發生明顯改變，提示本次 Meta 分析結果穩定性較好。
2.6 發表偏倚評價
基于臨床治愈率這一結局指標進行發表偏倚分析，漏斗圖顯示兩側較對稱（圖 6）。進一步進行 Begg 檢驗（Z=1.09，P=0.276）和 Egger 檢驗（t=1.99，P=0.078），均提示無明顯發表偏倚。
圖6
降階梯組與非降階梯組臨床治愈率比較的漏斗圖
3 討論
重癥肺炎是呼吸科疾病中最危重的疾病之一，病情進展速度快，常累及多個器官，預后較差。因其高病死率，已逐步發展成為一個獨立的臨床綜合征，在治療和護理方面有著獨特的臨床路徑。重癥肺炎主要以抗感染治療為主，現有兩種存在爭議的方案，一種是“升階梯”療法，即先選擇窄譜類抗生素治療，若病情惡化，或得到微生物學檢查結果后再換用廣譜抗生素。而另一種則是“降階梯”療法，即在治療初期選用廣譜抗生素，采用抗生素“一步到位，重拳出擊”的原則，在用藥 48～72 小時達到體溫下降、癥狀緩解、病情得到控制時，根據有關細菌學及藥敏試驗結果，再調整相應抗生素[18]。降階梯治療策略的提出，旨在迅速控制病情，縮短住院時間，減輕經濟負擔，同時降低病死率。但隨著該方法在臨床的廣泛應用，其有效性和安全性仍存在爭議，本研究從療效和安全性的角度更加全面地評價兩種方案的相關結局指標。本研究結果提示，就療效而言，應用抗菌譜廣，耐藥率低（頭孢他啶為 8%，頭孢曲松為 32%，頭孢噻肟為 38%）[19]的碳青霉烯類抗生素的試驗組的臨床治愈率較對照組明顯增加，差異有統計學意義。有研究發現，短程廣譜抗生素治療后換用窄譜抗生素的降階梯治療，并不會增加細菌的耐藥性從而影響療效[20]。此外，本研究顯示試驗組患者總住院時間、并發癥控制時間相比對照組也顯著縮短，這將一定程度減輕患者經濟和心理負擔，也可降低因長期入住 ICU 造成的醫源性感染，降低病死率。臨床經驗顯示，不恰當的初始經驗治療，常導致治療時機延誤，甚至錯過搶救機會。因此，本研究對死亡率這一指標進行合并分析，結果顯示，試驗組死亡率比對照組明顯降低，差異有統計學意義。這可能與降階梯療法前期迅速控制病情，防止惡化，同時降低耐藥有關。納入研究對于不良事件的報道較少，且已報道的不良反應程度均為輕、中度，提示安全性尚可。但這一結論需要高質量的研究進一步驗證。
本研究經過廣泛而全面的檢索，采用嚴格的納入與排除標準，并經過嚴格的偏倚風險評價，納入 13 個 RCT，樣本量達 1 860 例，所有研究基線可比，均報道了主要結局指標。且敏感性分析結果未發生明顯變化，漏斗圖提示無明顯發表偏倚，因此結果較穩定、可靠。但本研究仍存在以下局限性：① 部分研究基線信息描述不全；② 納入的部分研究未描述隨機方法、分配隱藏，可能存在一定的選擇性和實施偏倚；③ 納入研究的語種限制為中、英文，可能漏掉其他語種的研究；④ 納入研究均為 RCT，嚴格的納入和排除標準，限制了研究結果的外推性和適用性。
綜上，當前證據表明，抗生素降階梯治療方案在重癥肺炎患者治療過程中療效相比常規治療有一定優勢，能夠顯著縮短總住院時間、降低病死率。受納入研究質量和數量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
