引用本文： 敬濤, 楊建寶, 馮海明, 馬建興, 拜爭剛, 王成. 早期非小細胞肺癌不同淋巴結清掃方式療效及安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 43-51. doi: 10.7507/1672-2531.201704059 復制
肺癌是全球癌癥死因排名首位的腫瘤。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型，其發病率占所有肺癌的 80%[1, 2]。外科手術行腫瘤切除加淋巴結清掃仍是治療肺癌的有效手段之一[3]。目前臨床可采用的淋巴結清掃方式包括：系統性淋巴結清掃術（SMLD）、根治性淋巴結清掃術（RMLD）和非系統性淋巴結清掃術（NSMLD），后者又包括選擇性淋巴結清掃術（S-LND）、肺葉特異性淋巴結清掃術（L-SLD）、淋巴結采樣（LN-S）及前哨淋巴結磁導航切除等[4]。其中，以 SMLD、L-SLD 和 LN-S 最為常用。然而，目前對采用何種淋巴結清掃方式在國內外仍存在爭議，這幾種術式患者的生存獲益和安全性尚未達成一致結論[4]。鑒于此，本文采用 Meta 分析的方法，系統評價 NSMLD（包括 L-SLD 和 LN-S）與 SMLD 比較治療早期 NSCLC 的臨床療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和非隨機的對照研究（NRCT）。
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷為 NSCLC 的臨床Ⅰ期患者（病理學、組織學、細胞學或術中冰凍）。術前通過影像學資料，必要時行縱隔鏡或氣管鏡分期，肺癌分期標準采用國際肺癌研究學會（IASLC）公布的第七版肺癌 TNM 分期標準。患者的性別、種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為根治性腫瘤切除+NSMLD（包括 L-SLD 和 LN-S）；對照組為根治性腫瘤切除+SMLD。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：總生存期（OS）和無病生存期（DFS）；次要結局指標包括：局部復發率和遠處轉移率；安全性指標包括：術后并發癥發生率、手術時間、術中出血量、住院天數和引流量等。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 當有 2 篇及以上文獻報告相同研究結果時，只納入最新、最近的文獻；③ 無法獲取原文的文獻；④ 納入患者為小細胞肺癌或合并其他惡性腫瘤；⑤ 患者接受了術前放、化療；⑥ 不能提供生存數據或無法計算效應量；⑦ 試驗組或對照組病例數少于 20 人。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集 NSMLD 與 SMLD 比較治療 NSCLC 的 RCT 和 NRCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。同時補充檢索已納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。文獻檢索采用主題詞結合自由詞的檢索方式進行。英文檢索詞包括：lung neoplasm、lung tumor、lung tumour、lung carcinoma、lung cancer、bronchogenic carcinoma、non-small cell lung cancer、NSCLC、mediastinal lymph nodal sampling、mediastinal lymph node dissection、mediastinal lymph node excision、lymphadenectomy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者（敬濤、楊建寶）獨立進行文獻篩選、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第三位研究者（王成）的意見。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年限和地區；② 納入研究的基線特征，包括病例數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節；④ 研究所關注的結局指標，包括 OS、DFS 等。重要資料缺乏通過電話或信件與作者聯系予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價者按照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具[6]對 RCT 進行偏倚風險評價。采用 MINORS 量表[7]對 NRCT 進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
對時間-事件結局指標（OS、DFS）采用風險比（HR）為效應指標，二分類數據變量則采用 RR 為效應指標，計量指標采用 SMD 為效應指標，各效應量均提供其效應量及其 95%CI。如果原始文獻報告了 HR，就直接提取，如未報告，則從 Kaplan-Meier 生存曲線中用 Engauge Dgitizer 4.1 軟件計算提取[5]。采用 χ2檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。臨床異質性采用亞組分析進行處理或只進行描述分析。采用漏斗圖觀察是否存在發表偏倚，同時采用 Egger’s 和 Begg’s 檢驗對發表偏倚進行定量檢測。采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 7 372 篇，經逐層篩選，最后納入文獻 16 篇[8-23]，包括 RCT 4 個[8-11]，NRCT 12 個[12-23]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入 RCT 和 NRCT 的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入 NRCT 的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 OS
共納入 16 個研究[8-23]，包括 4 個 RCT[8-11]和 12 個 NRCT[12-23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：相比 SMLD 組，NSMLD 組死亡風險更高［HR=1.23，95%CI（1.11，1.37），P<0.000 1］。根據不同研究設計進行亞組分析，兩組差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
NSMLD 組與 SMLD 組 OS 比較的 Meta 分析
2.3.1.2 DFS
共納入 8 個研究[10, 11, 13, 19, 20, 22, 24, 25]，包括 2 個 RCT[10, 11]和 6 個 NRCT[13, 19, 20, 22, 24, 25]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 DFS 差異無統計學意義[HR=1.11，95%CI（0.97，1.27），P=0.13]。根據不同研究設計進行亞組分析，結果顯示：在 6 個 NRCT 中[13, 19, 20, 22, 24, 25]，NSMLD 組的復發風險更高［HR=1.20，95%CI（1.01，1.43），P=0.04］，差異有統計學意義；而 2 個 RCT[10, 11]顯示兩組的復發風險無明顯差異［HR=1.00，95%CI（0.82，1.22），P=0.99］（圖 3）。
圖3
NSMLD 組與 SMLD 組無病生存期比較的 Meta 分析
2.3.1.3 局部復發率
共納入 7 個研究[9-12, 15, 19, 21]，包括 4 個 NRCT[12, 15, 19, 21]和 3 個 RCT[9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組局部復發率差異無統計學意義［RR=1.02，95%CI（0.77，1.34），P=0.89］。根據不同研究設計進行亞組分析，兩組差異均無統計學意義（圖 4）。
圖4
NSMLD 組與 SMLD 組局部復發率比較的 Meta 分析
2.3.1.4 遠處轉移率
共納入 7 個研究[9-12, 15, 19, 21]，包括 4 個 NRCT[12, 15, 19, 21]和 3 個 RCT[9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組遠處轉移率差異無統計學意義［RR=1.17，95%CI（0.92，1.50），P=0.21］。根據不同研究設計進行亞組分析，兩組差異均無統計學意義（圖 5）。
圖5
NSMLD 組與 SMLD 組遠處轉移率比較的 Meta 分析
2.3.2 其他結局指標
2.3.2.1 并發癥發生率
共納入 5 個 NRCT[16, 17, 20, 21, 23]和 3 個 RCT[8, 9, 11]。Meta 分析結果顯示：NSMLD 組與 SMLD 組術后并發癥發生率差異無統計學意義［NRCT：RR=0.84，95%CI（0.62，1.07），P=0.14；RCT：RR=0.43，95%CI（0.14，1.39），P=0.16］。
2.3.2.2 手術相關評價指標
納入的 4 個研究[8, 11, 17, 20]報告了手術時間、失血量、引流量、住院天數等指標。隨機效應模型 Meta 分析顯示：NSMLD 組手術時間更短［SMD=–1.68，95%CI（–2.57，–0.79），P=0.000 2］，引流量更少［SMD=–1.50，95%CI（–2.86，–0.15），P=0.03］，失血量更少［SMD=–0.52，95%CI（–1.05，0.00），P=0.05］，而住院天數差異無統計學意義［SMD=–0.57，95%CI（–1.38，0.21），P=0.15］。
2.3.3 不同淋巴結清掃方式的亞組分析結果
2.3.3.1 LN-S 亞組
7 個 NRCT[13, 14, 18-20, 22, 23]和 3 個 RCT[9-11]報告了采用 LN-S 術式的 OS 和 DFS 結果。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組差異無統計學意義。但 NRCT亞組結果顯示，LN-S 組死亡風險增加［HR=1.43，95%CI（1.17，1.75），P=0.004］（表 4）。
2.3.3.2 L-SLD 亞組
共納入 6 個 NRCT[8, 12, 15-17, 21]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：L-SLD 組和 SMLD 組死亡風險和復發風險差異無統計學意義（表 4）。
表4
不同淋巴結清掃方式的亞組分析結果
2.4 發表偏倚
用 Egger 回歸法對 OS 這一結局指標進行發表偏倚評價，結果顯示不存在發表偏倚（Begg’s 檢驗：P＝0.972；Egger’s 檢驗：P＝0.166）（圖 6）。
圖6
NSMLD 組與 SMLD 組總生存期比較的漏斗圖
3 討論
一直以來，解剖型肺葉切除加淋巴結清掃一直被認為是 NSCLC 的標準術式，淋巴結清掃可以提高肺癌患者的總生存期和無病生存期。然而，淋巴結清掃的范圍大小和切除方式一直備受爭議，尤其對于早期的 NSCLC 患者。
本 Meta 分析結果顯示，SMLD 組患者 OS 明顯高于 NSMLD 組，根據不同研究設計進行的亞組分析結果也支持此結論。NRCT 亞組 Meta 分析結果顯示，SMLD 組患者 DFS 也比 NSMLD 組更長，差異有統計學意義，此結論與吳一龍等[10]研究結果相似。另有研究報道，SMLD 組和 NSMLD 組相比，局部復發率降低，5 年生存率提高，中位生存時間延長，且不增加手術并發癥發生率[10, 24, 25]。同時，淋巴結的清掃方式也會影響肺癌患者病理分期的質量，SMLD 獲得的淋巴結數量越多，越容易發現隱匿性陽性 N2 淋巴結，越有利于肺癌分期的精確性從而提高患者生存期。
本研究按不同手術方式和設計類型進行了亞組分析，RCT 的 Meta 分析結果顯示，LN-S 組與 SMLD 組的 OS 和 DFS 均無統計學差異。此結果主要來自 ACOSOG Z0030 試驗組（American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial），其 2006 年對 1 023 例診斷為 T1～2N0～1 期的 NSCLC 患者開展的 RCT 就顯示，LN-S 組與 SMLD 組在術后局部復發率、區域復發率及遠處轉移復發率方面差異均無統計學意義[26]。NRCT 的 Meta 分析結果顯示，LN-S 組可能增加患者的死亡風險，但我們認為，這與研究設計為非隨機從而帶來的偏倚有關。另外，有研究表明約 4% 的老年患者術中冰凍結果顯示淋巴結無癌癥侵犯而術后病理證實有淋巴結轉移[9, 26]，其中 20.4%～44.9% 病理結果顯示為Ⅰ期 N0的患者，且術后行免疫組化或分子學方法證明存在隱匿性的淋巴結微轉移灶[27, 28]。因此，Gajra 等[29]認為患者 OS 和 DFS 直接和已切除的陰性淋巴結數目相關。ACOSOG Z0030 試驗[9]在隨機分組前進行了嚴格地淋巴結分期，進行了有創檢查如縱隔鏡、胸腔鏡活檢等，排除了病理 N2陽性和肺門淋巴結陽性的患者，這消弱了 SMLD 清除隱匿性陽性 N2 淋巴結的潛在效果。這也可能是導致兩個亞組結果不同的原因。
1998 年，日本學者 Okada 等[30]基于肺和縱隔淋巴結引流規律首次提出 L-SLD。Watanabe 等[31]闡述了不同肺葉的淋巴引流類型，他們發現Ⅰ期 NSCLC 患者所有的 N2 淋巴結轉移幾乎均位于肺葉特異性縱隔淋巴結區域，這為 L-SLD 提供了理論依據。本研究亞組分析結果也顯示 L-SLD 組與 SMLD 組在 OS 和 DFS 方面差異均無統計學意義。
此外，本 Meta 分析結果顯示 NSMLD 可縮短手術時間、減少引流量和失血量。ACOSOG Z0030 試驗的前期研究[26]顯示 LN-S 組與 SMLD 組在術后并發癥（喉返神經損傷、支氣管血管損傷、乳糜胸、術后房顫、支氣管殘端瘺等）方面無統計學差異，SMLD 并未增加術后并發癥和死亡率。吳一龍等[13, 19]認為 SMLD 可能會增加術后并發癥，但一般可接受，對患者生存并無影響。因此，早期肺癌、肺功能差或者老人更適合進行 NSMLD[21, 22, 32]。Huang 等[33]基于 RCT 的 Meta 分析也得出相同結論。
本 Meta 分析的局限性：① LN-S 和 L-SLD 沒有統一的標準，各個研究中的描述存在差異，可能影響結果；② 肺葉切除是早期 NSCLC 的標準外科術式，然而納入研究中切除方式包括楔切、段切、葉切甚至全肺切除，亦有研究沒有描述手術切除方式，不同手術可能對術后情況及患者的生存率有潛在的影響；③ 輔助化療可提高患者的生存率，然而本文部分納入研究并未對輔助化療情況進行詳細匯報；④ 本文納入了回顧性的臨床對照研究，選擇性偏倚不可避免；⑤ 本文未納入非英文文獻和灰色文獻，可能存在一定的偏倚。
當前證據表明，與 SMLD 相比，NSMLD 治療早期 NSCLC 可增加死亡風險，而 L-SLD 的死亡風險與 SMLD 相當。NSMLD 的局部復發率、遠處轉移率與 SMLD 相比并無差異，且手術時間更短，引流量和失血量更少。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
肺癌是全球癌癥死因排名首位的腫瘤。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型，其發病率占所有肺癌的 80%[1, 2]。外科手術行腫瘤切除加淋巴結清掃仍是治療肺癌的有效手段之一[3]。目前臨床可采用的淋巴結清掃方式包括：系統性淋巴結清掃術（SMLD）、根治性淋巴結清掃術（RMLD）和非系統性淋巴結清掃術（NSMLD），后者又包括選擇性淋巴結清掃術（S-LND）、肺葉特異性淋巴結清掃術（L-SLD）、淋巴結采樣（LN-S）及前哨淋巴結磁導航切除等[4]。其中，以 SMLD、L-SLD 和 LN-S 最為常用。然而，目前對采用何種淋巴結清掃方式在國內外仍存在爭議，這幾種術式患者的生存獲益和安全性尚未達成一致結論[4]。鑒于此，本文采用 Meta 分析的方法，系統評價 NSMLD（包括 L-SLD 和 LN-S）與 SMLD 比較治療早期 NSCLC 的臨床療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（RCT）和非隨機的對照研究（NRCT）。
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷為 NSCLC 的臨床Ⅰ期患者（病理學、組織學、細胞學或術中冰凍）。術前通過影像學資料，必要時行縱隔鏡或氣管鏡分期，肺癌分期標準采用國際肺癌研究學會（IASLC）公布的第七版肺癌 TNM 分期標準。患者的性別、種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組為根治性腫瘤切除+NSMLD（包括 L-SLD 和 LN-S）；對照組為根治性腫瘤切除+SMLD。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：總生存期（OS）和無病生存期（DFS）；次要結局指標包括：局部復發率和遠處轉移率；安全性指標包括：術后并發癥發生率、手術時間、術中出血量、住院天數和引流量等。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 當有 2 篇及以上文獻報告相同研究結果時，只納入最新、最近的文獻；③ 無法獲取原文的文獻；④ 納入患者為小細胞肺癌或合并其他惡性腫瘤；⑤ 患者接受了術前放、化療；⑥ 不能提供生存數據或無法計算效應量；⑦ 試驗組或對照組病例數少于 20 人。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集 NSMLD 與 SMLD 比較治療 NSCLC 的 RCT 和 NRCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。同時補充檢索已納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。文獻檢索采用主題詞結合自由詞的檢索方式進行。英文檢索詞包括：lung neoplasm、lung tumor、lung tumour、lung carcinoma、lung cancer、bronchogenic carcinoma、non-small cell lung cancer、NSCLC、mediastinal lymph nodal sampling、mediastinal lymph node dissection、mediastinal lymph node excision、lymphadenectomy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者（敬濤、楊建寶）獨立進行文獻篩選、提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決或征求第三位研究者（王成）的意見。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年限和地區；② 納入研究的基線特征，包括病例數、性別、年齡等；③ 干預措施的具體細節；④ 研究所關注的結局指標，包括 OS、DFS 等。重要資料缺乏通過電話或信件與作者聯系予以補充。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價者按照 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具[6]對 RCT 進行偏倚風險評價。采用 MINORS 量表[7]對 NRCT 進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
對時間-事件結局指標（OS、DFS）采用風險比（HR）為效應指標，二分類數據變量則采用 RR 為效應指標，計量指標采用 SMD 為效應指標，各效應量均提供其效應量及其 95%CI。如果原始文獻報告了 HR，就直接提取，如未報告，則從 Kaplan-Meier 生存曲線中用 Engauge Dgitizer 4.1 軟件計算提取[5]。采用 χ2檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。臨床異質性采用亞組分析進行處理或只進行描述分析。采用漏斗圖觀察是否存在發表偏倚，同時采用 Egger’s 和 Begg’s 檢驗對發表偏倚進行定量檢測。采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 7 372 篇，經逐層篩選，最后納入文獻 16 篇[8-23]，包括 RCT 4 個[8-11]，NRCT 12 個[12-23]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入 RCT 和 NRCT 的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入 NRCT 的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 OS
共納入 16 個研究[8-23]，包括 4 個 RCT[8-11]和 12 個 NRCT[12-23]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：相比 SMLD 組，NSMLD 組死亡風險更高［HR=1.23，95%CI（1.11，1.37），P<0.000 1］。根據不同研究設計進行亞組分析，兩組差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
NSMLD 組與 SMLD 組 OS 比較的 Meta 分析
2.3.1.2 DFS
共納入 8 個研究[10, 11, 13, 19, 20, 22, 24, 25]，包括 2 個 RCT[10, 11]和 6 個 NRCT[13, 19, 20, 22, 24, 25]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組 DFS 差異無統計學意義[HR=1.11，95%CI（0.97，1.27），P=0.13]。根據不同研究設計進行亞組分析，結果顯示：在 6 個 NRCT 中[13, 19, 20, 22, 24, 25]，NSMLD 組的復發風險更高［HR=1.20，95%CI（1.01，1.43），P=0.04］，差異有統計學意義；而 2 個 RCT[10, 11]顯示兩組的復發風險無明顯差異［HR=1.00，95%CI（0.82，1.22），P=0.99］（圖 3）。
圖3
NSMLD 組與 SMLD 組無病生存期比較的 Meta 分析
2.3.1.3 局部復發率
共納入 7 個研究[9-12, 15, 19, 21]，包括 4 個 NRCT[12, 15, 19, 21]和 3 個 RCT[9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組局部復發率差異無統計學意義［RR=1.02，95%CI（0.77，1.34），P=0.89］。根據不同研究設計進行亞組分析，兩組差異均無統計學意義（圖 4）。
圖4
NSMLD 組與 SMLD 組局部復發率比較的 Meta 分析
2.3.1.4 遠處轉移率
共納入 7 個研究[9-12, 15, 19, 21]，包括 4 個 NRCT[12, 15, 19, 21]和 3 個 RCT[9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組遠處轉移率差異無統計學意義［RR=1.17，95%CI（0.92，1.50），P=0.21］。根據不同研究設計進行亞組分析，兩組差異均無統計學意義（圖 5）。
圖5
NSMLD 組與 SMLD 組遠處轉移率比較的 Meta 分析
2.3.2 其他結局指標
2.3.2.1 并發癥發生率
共納入 5 個 NRCT[16, 17, 20, 21, 23]和 3 個 RCT[8, 9, 11]。Meta 分析結果顯示：NSMLD 組與 SMLD 組術后并發癥發生率差異無統計學意義［NRCT：RR=0.84，95%CI（0.62，1.07），P=0.14；RCT：RR=0.43，95%CI（0.14，1.39），P=0.16］。
2.3.2.2 手術相關評價指標
納入的 4 個研究[8, 11, 17, 20]報告了手術時間、失血量、引流量、住院天數等指標。隨機效應模型 Meta 分析顯示：NSMLD 組手術時間更短［SMD=–1.68，95%CI（–2.57，–0.79），P=0.000 2］，引流量更少［SMD=–1.50，95%CI（–2.86，–0.15），P=0.03］，失血量更少［SMD=–0.52，95%CI（–1.05，0.00），P=0.05］，而住院天數差異無統計學意義［SMD=–0.57，95%CI（–1.38，0.21），P=0.15］。
2.3.3 不同淋巴結清掃方式的亞組分析結果
2.3.3.1 LN-S 亞組
7 個 NRCT[13, 14, 18-20, 22, 23]和 3 個 RCT[9-11]報告了采用 LN-S 術式的 OS 和 DFS 結果。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組差異無統計學意義。但 NRCT亞組結果顯示，LN-S 組死亡風險增加［HR=1.43，95%CI（1.17，1.75），P=0.004］（表 4）。
2.3.3.2 L-SLD 亞組
共納入 6 個 NRCT[8, 12, 15-17, 21]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：L-SLD 組和 SMLD 組死亡風險和復發風險差異無統計學意義（表 4）。
表4
不同淋巴結清掃方式的亞組分析結果
2.4 發表偏倚
用 Egger 回歸法對 OS 這一結局指標進行發表偏倚評價，結果顯示不存在發表偏倚（Begg’s 檢驗：P＝0.972；Egger’s 檢驗：P＝0.166）（圖 6）。
圖6
NSMLD 組與 SMLD 組總生存期比較的漏斗圖
3 討論
一直以來，解剖型肺葉切除加淋巴結清掃一直被認為是 NSCLC 的標準術式，淋巴結清掃可以提高肺癌患者的總生存期和無病生存期。然而，淋巴結清掃的范圍大小和切除方式一直備受爭議，尤其對于早期的 NSCLC 患者。
本 Meta 分析結果顯示，SMLD 組患者 OS 明顯高于 NSMLD 組，根據不同研究設計進行的亞組分析結果也支持此結論。NRCT 亞組 Meta 分析結果顯示，SMLD 組患者 DFS 也比 NSMLD 組更長，差異有統計學意義，此結論與吳一龍等[10]研究結果相似。另有研究報道，SMLD 組和 NSMLD 組相比，局部復發率降低，5 年生存率提高，中位生存時間延長，且不增加手術并發癥發生率[10, 24, 25]。同時，淋巴結的清掃方式也會影響肺癌患者病理分期的質量，SMLD 獲得的淋巴結數量越多，越容易發現隱匿性陽性 N2 淋巴結，越有利于肺癌分期的精確性從而提高患者生存期。
本研究按不同手術方式和設計類型進行了亞組分析，RCT 的 Meta 分析結果顯示，LN-S 組與 SMLD 組的 OS 和 DFS 均無統計學差異。此結果主要來自 ACOSOG Z0030 試驗組（American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial），其 2006 年對 1 023 例診斷為 T1～2N0～1 期的 NSCLC 患者開展的 RCT 就顯示，LN-S 組與 SMLD 組在術后局部復發率、區域復發率及遠處轉移復發率方面差異均無統計學意義[26]。NRCT 的 Meta 分析結果顯示，LN-S 組可能增加患者的死亡風險，但我們認為，這與研究設計為非隨機從而帶來的偏倚有關。另外，有研究表明約 4% 的老年患者術中冰凍結果顯示淋巴結無癌癥侵犯而術后病理證實有淋巴結轉移[9, 26]，其中 20.4%～44.9% 病理結果顯示為Ⅰ期 N0的患者，且術后行免疫組化或分子學方法證明存在隱匿性的淋巴結微轉移灶[27, 28]。因此，Gajra 等[29]認為患者 OS 和 DFS 直接和已切除的陰性淋巴結數目相關。ACOSOG Z0030 試驗[9]在隨機分組前進行了嚴格地淋巴結分期，進行了有創檢查如縱隔鏡、胸腔鏡活檢等，排除了病理 N2陽性和肺門淋巴結陽性的患者，這消弱了 SMLD 清除隱匿性陽性 N2 淋巴結的潛在效果。這也可能是導致兩個亞組結果不同的原因。
1998 年，日本學者 Okada 等[30]基于肺和縱隔淋巴結引流規律首次提出 L-SLD。Watanabe 等[31]闡述了不同肺葉的淋巴引流類型，他們發現Ⅰ期 NSCLC 患者所有的 N2 淋巴結轉移幾乎均位于肺葉特異性縱隔淋巴結區域，這為 L-SLD 提供了理論依據。本研究亞組分析結果也顯示 L-SLD 組與 SMLD 組在 OS 和 DFS 方面差異均無統計學意義。
此外，本 Meta 分析結果顯示 NSMLD 可縮短手術時間、減少引流量和失血量。ACOSOG Z0030 試驗的前期研究[26]顯示 LN-S 組與 SMLD 組在術后并發癥（喉返神經損傷、支氣管血管損傷、乳糜胸、術后房顫、支氣管殘端瘺等）方面無統計學差異，SMLD 并未增加術后并發癥和死亡率。吳一龍等[13, 19]認為 SMLD 可能會增加術后并發癥，但一般可接受，對患者生存并無影響。因此，早期肺癌、肺功能差或者老人更適合進行 NSMLD[21, 22, 32]。Huang 等[33]基于 RCT 的 Meta 分析也得出相同結論。
本 Meta 分析的局限性：① LN-S 和 L-SLD 沒有統一的標準，各個研究中的描述存在差異，可能影響結果；② 肺葉切除是早期 NSCLC 的標準外科術式，然而納入研究中切除方式包括楔切、段切、葉切甚至全肺切除，亦有研究沒有描述手術切除方式，不同手術可能對術后情況及患者的生存率有潛在的影響；③ 輔助化療可提高患者的生存率，然而本文部分納入研究并未對輔助化療情況進行詳細匯報；④ 本文納入了回顧性的臨床對照研究，選擇性偏倚不可避免；⑤ 本文未納入非英文文獻和灰色文獻，可能存在一定的偏倚。
當前證據表明，與 SMLD 相比，NSMLD 治療早期 NSCLC 可增加死亡風險，而 L-SLD 的死亡風險與 SMLD 相當。NSMLD 的局部復發率、遠處轉移率與 SMLD 相比并無差異，且手術時間更短，引流量和失血量更少。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
