引用本文： 付焱, 張超, 杜恩輔, 李恒. 覆膜支架與裸支架 TIPS 比較治療門脈高壓癥療效的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 35-42. doi: 10.7507/1672-2531.201703142 復制
門脈高壓癥采用經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）裸支架治療具有良好的近期療效。該術式創傷小、并發癥少，門脈壓力降低顯著，被廣泛應用于門靜脈高壓伴食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、布加綜合征的治療[1-4]。然而 TIPS 術后分流道的內膜增生、阻塞會導致分流道失功能及膽漏等并發癥，從而影響其推廣應用[5, 6]。對不同分流道支架材料進行的試驗結果顯示，聚四氟乙烯（expandable polytetrafluoroethylene，PTFE）的覆膜支架較傳統裸支架更能提高分流道通暢率[7-9]，具有良好的臨床應用價值。近年來，由 PTFE 構成的 Viatorr 覆膜支架已逐步取代裸支架，被 FDA 批準用于 TIPS。目前在歐洲、南美洲、美國和印度覆膜支架已在臨床得到普及應用[1]，其 2015 年也被批準進入中國[10]。在提高分流道通暢率方面，覆膜支架較裸支架具有明顯的優勢[11, 12]，但在出血及腹水等術后并發癥發生率、肝性腦病發生率、生存率等方面，覆膜支架與傳統裸支架的優劣仍存有爭議[11, 13]。因此，本文采用系統評價方法對覆膜支架與裸支架 TIPS 比較治療門脈高壓癥的療效和安全性進行研究，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
各種病因引起的門脈高壓癥患者，包括肝硬化合并有腹水、出血等并發癥及布加綜合征的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組/暴露組采用覆膜支架，對照組采用裸支架。兩組均采用 TIPS。
1.1.4 結局指標
分流道通暢率、門脈高壓癥并發癥（如消化道出血、腹水）復發率、肝性腦病發生率和生存率。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要、述評或短篇報告等；④ 資料不完整，分析數據不全或缺失；⑤ 肝腫瘤及有遠處轉移或患有嚴重基礎疾病的患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫和 ClinicalTrials.gov，搜集覆膜支架和裸支架 TIPS 比較治療門靜脈高壓癥的 RCT 和隊列研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 1 月 11 日。英文檢索詞包括：transjugular intrahepatic portosystemic shunt、TIPS、polytetrafluoroethylene、PTFE、covered stent 等。所有檢索采用主題詞與自由詞相結合方式，并追溯納入研究的參考文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者解決。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病情況等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。若資料不全或無法利用，則與文章作者聯系。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險：RCT 采用 Cochrane 手冊 5.1.0[14]針對 RCT 的偏倚風險評價工具進行評價；隊列研究采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[15, 16]進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析[17]。采用風險比（HR）為效應指標，給出其點估計值及其 95% 可信區間（CI）[18]。若原始研究無法直接獲得效應量及其 95%CI 時，從生存曲線中提取有效數據并利用軟件合成 HR 值[19-22]。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。此外，采用 Egger’s 檢驗對發表偏倚進行評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 444 篇，經逐層篩選，最終納入文獻 15 篇[7, 23-36]，包括患者 2 422 例，其中覆膜支架組 1 070 例，裸支架組 1 352 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 分流道通暢率
共納入 13 個研究[7, 23, 26-36]，包括 2 114 例患者，其中覆膜支架組 961 例，裸支架 1 153 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組肝內分流道通暢率更高，兩組差異有統計學意義［HR=0.38，95%CI（0.31，0.47），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥分流道通暢率比較的 Meta 分析
2.3.2 門脈高壓癥并發癥復發率
共納入 8 個研究[7, 23, 25, 26, 29, 32-34]，包括 1 222 例患者，其中覆膜支架組 484 例，裸支架 738 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組術后門脈高壓癥并發癥（如消化道出血、腹水）復發率更低，兩組差異有統計學意義［HR=0.44，95%CI（0.33，0.58），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥并發癥（消化道出血、腹水）復發率比較的 Meta 分析
2.3.3 肝性腦病發生率
共納入 9 個研究[7, 23, 26, 28, 30-34]，包括 1 648 例患者，其中覆膜支架組 666 例，裸支架 982 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組術后肝性腦病發生率較低，兩組差異有統計學意義［HR=0.76，95%CI（0.57，0.99），P=0.05］（圖 4）。
圖4
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥肝性腦病發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 生存率
共納入 12 個研究[7, 24-26, 28, 30-36]，包括 2 211 例患者，其中覆膜支架組 989 例，裸支架 1 222 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組生存率更高，兩組差異有統計學意義［HR=0.59，95%CI（0.44，0.79），P=0.000 5］（圖 5）。
圖5
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥生存率比較的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
以分流道通暢率為主要結局指標評價發表偏倚，如圖 6 所示，納入研究在漏斗圖左右對稱，提示其存在發表偏倚的可能性小。
圖6
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥分流道通暢率的漏斗圖
3 討論
目前，采用裸支架的 TIPS 已廣泛地應用于門脈高壓癥及其并發癥的治療[1, 11, 34, 37]。對于藥物或內鏡治療無效的門脈高壓癥患者，TIPS 是首選治療措施，其對難治性食管靜脈曲張破裂大出血的有效控制率達到 73%～96%[38]。分流道狹窄是 TIPS 術后最常見的并發癥之一，術后高速血流刺激結締組織形成假性內膜，是分流道再狹窄的最主要原因[5]。既往使用裸支架的 TIPS 術后 1 年和 2 年的分流道狹窄率分別達到 40%～60% 和 70%～85%，肝內分流道的阻塞和狹窄嚴重影響了 TIPS 的遠期療效[1, 39]。目前研究推測分流道狹窄的原因主要有以下三個方面：① 操作失敗引起的急性血栓形成；② 肝內膽管損傷使膽汁滲漏到分流道腔內所引起的假性內膜增生；③ 由于 TIPS 操作損傷肝靜脈內膜，而支架未能完全覆蓋損傷部分，通常在 TIPS 術后 3 個月到 1 年左右出現肝靜脈流出道內膜增生[8]。分流道狹窄會再次引起門脈高壓癥，從而導致靜脈曲張破裂再出血和腹水復發，患者需要通過頻繁的隨訪復查甚至再次通過介入方法治療來維持分流道的通暢。前期大量動物實驗[40-43]及早期臨床試驗[2-4]均證實覆膜支架可顯著減少支架內假性內膜增生，從而有效地維持分流道的通暢率。覆膜支架大大減少了分流道腔內膽汁和白蛋白的滲漏，并減少了組織向腔內的生長，促進了內皮化的形成，從而提高分流道的中遠期通暢率[44, 45]。然而目前在消化道出血及腹水復發率、肝性腦病發生率、生存率等方面，腹膜支架與傳統裸支架比較，其結論尚不統一[11, 13]。
2009 年美國肝病聯合會已發布 TIPS 指南推薦覆膜支架替代裸支架在臨床上應用[1]，包括肝硬化門脈高壓癥導致的食管胃底靜脈曲張破裂出血的早期急診治療[46, 47]。本研究結果也顯示：與接受裸支架的患者相比，使用覆膜支架能維持長期分流道通暢，降低分流道功能障礙的發生率，減少再出血或腹水事件的發生從而減少臨床再介入的次數。使用覆膜支架能顯著降低分流道功能障礙幾率和減少門脈高壓癥并發癥如腹水及消化道出血等發生的概率，而這兩者正是引起肝性腦病的主要因素，因此使用覆膜支架能降低肝性腦病的發生率和改善術后生存率。本研究結果顯示采用覆膜支架能降低門脈高壓 TIPS 術后肝性腦病的發生率，改善患者 TIPS 術后生存率，與 Maleux 等[7, 27, 32]研究顯示門脈高壓癥患者 TIPS 中使用覆膜支架能降低術后肝性腦病的發生率，Tripathi 等[27, 29, 32, 35, 36]研究表明覆膜支架組能顯著提高患者生存率結論一致。但也有其他研究[23, 25, 27-30, 36, 37]認為 TIPS 術中使用覆膜支架或裸支架對術后肝性腦病的發生及患者生存率并沒有影響。推測上述差異源自以下兩個方面：① 納入人群及采用的覆膜支架或裸支架型號及內徑不同；② 影響肝性腦病發生的因素有年齡、肝功能分級、門脈高壓水平、血白蛋白水平及術前是否就已存在肝性腦病等，基線情況的不同也可能是導致不同研究結論相異的原因。
本研究的局限性：① 納入研究僅有 4 個 RCT，其他均為隊列研究，可能存在信息偏倚，從而導致研究結果出現偏差；② 納入研究均為英文文獻，其它語言被排除，因此可能存在發表偏倚；③ 納入研究的隨訪時間長短不一，所選擇的支架類型和指標觀測時間存在一定差異，各研究操作者的經驗不同，都可能對結果帶來影響。
綜上所述，TIPS 治療門脈高壓癥中采用覆膜支架較裸支架能增加肝內分流道通暢率，減少門脈高壓癥并發癥、減少肝性腦病發生率和改善生存率。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚待開展更多高質量研究予以驗證。
門脈高壓癥采用經頸靜脈肝內門腔靜脈內支架分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）裸支架治療具有良好的近期療效。該術式創傷小、并發癥少，門脈壓力降低顯著，被廣泛應用于門靜脈高壓伴食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、布加綜合征的治療[1-4]。然而 TIPS 術后分流道的內膜增生、阻塞會導致分流道失功能及膽漏等并發癥，從而影響其推廣應用[5, 6]。對不同分流道支架材料進行的試驗結果顯示，聚四氟乙烯（expandable polytetrafluoroethylene，PTFE）的覆膜支架較傳統裸支架更能提高分流道通暢率[7-9]，具有良好的臨床應用價值。近年來，由 PTFE 構成的 Viatorr 覆膜支架已逐步取代裸支架，被 FDA 批準用于 TIPS。目前在歐洲、南美洲、美國和印度覆膜支架已在臨床得到普及應用[1]，其 2015 年也被批準進入中國[10]。在提高分流道通暢率方面，覆膜支架較裸支架具有明顯的優勢[11, 12]，但在出血及腹水等術后并發癥發生率、肝性腦病發生率、生存率等方面，覆膜支架與傳統裸支架的優劣仍存有爭議[11, 13]。因此，本文采用系統評價方法對覆膜支架與裸支架 TIPS 比較治療門脈高壓癥的療效和安全性進行研究，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究。
1.1.2 研究對象
各種病因引起的門脈高壓癥患者，包括肝硬化合并有腹水、出血等并發癥及布加綜合征的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組/暴露組采用覆膜支架，對照組采用裸支架。兩組均采用 TIPS。
1.1.4 結局指標
分流道通暢率、門脈高壓癥并發癥（如消化道出血、腹水）復發率、肝性腦病發生率和生存率。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要、述評或短篇報告等；④ 資料不完整，分析數據不全或缺失；⑤ 肝腫瘤及有遠處轉移或患有嚴重基礎疾病的患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫和 ClinicalTrials.gov，搜集覆膜支架和裸支架 TIPS 比較治療門靜脈高壓癥的 RCT 和隊列研究，檢索時限均從建庫至 2017 年 1 月 11 日。英文檢索詞包括：transjugular intrahepatic portosystemic shunt、TIPS、polytetrafluoroethylene、PTFE、covered stent 等。所有檢索采用主題詞與自由詞相結合方式，并追溯納入研究的參考文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者解決。資料提取的主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病情況等；③ 干預措施的具體細節和隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。若資料不全或無法利用，則與文章作者聯系。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險：RCT 采用 Cochrane 手冊 5.1.0[14]針對 RCT 的偏倚風險評價工具進行評價；隊列研究采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[15, 16]進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析[17]。采用風險比（HR）為效應指標，給出其點估計值及其 95% 可信區間（CI）[18]。若原始研究無法直接獲得效應量及其 95%CI 時，從生存曲線中提取有效數據并利用軟件合成 HR 值[19-22]。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。此外，采用 Egger’s 檢驗對發表偏倚進行評價。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 444 篇，經逐層篩選，最終納入文獻 15 篇[7, 23-36]，包括患者 2 422 例，其中覆膜支架組 1 070 例，裸支架組 1 352 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果圖
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入隊列研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 分流道通暢率
共納入 13 個研究[7, 23, 26-36]，包括 2 114 例患者，其中覆膜支架組 961 例，裸支架 1 153 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組肝內分流道通暢率更高，兩組差異有統計學意義［HR=0.38，95%CI（0.31，0.47），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥分流道通暢率比較的 Meta 分析
2.3.2 門脈高壓癥并發癥復發率
共納入 8 個研究[7, 23, 25, 26, 29, 32-34]，包括 1 222 例患者，其中覆膜支架組 484 例，裸支架 738 例。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組術后門脈高壓癥并發癥（如消化道出血、腹水）復發率更低，兩組差異有統計學意義［HR=0.44，95%CI（0.33，0.58），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥并發癥（消化道出血、腹水）復發率比較的 Meta 分析
2.3.3 肝性腦病發生率
共納入 9 個研究[7, 23, 26, 28, 30-34]，包括 1 648 例患者，其中覆膜支架組 666 例，裸支架 982 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組術后肝性腦病發生率較低，兩組差異有統計學意義［HR=0.76，95%CI（0.57，0.99），P=0.05］（圖 4）。
圖4
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥肝性腦病發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 生存率
共納入 12 個研究[7, 24-26, 28, 30-36]，包括 2 211 例患者，其中覆膜支架組 989 例，裸支架 1 222 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，覆膜支架組生存率更高，兩組差異有統計學意義［HR=0.59，95%CI（0.44，0.79），P=0.000 5］（圖 5）。
圖5
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥生存率比較的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
以分流道通暢率為主要結局指標評價發表偏倚，如圖 6 所示，納入研究在漏斗圖左右對稱，提示其存在發表偏倚的可能性小。
圖6
覆膜支架與裸支架 TIPS 治療門脈高壓癥分流道通暢率的漏斗圖
3 討論
目前，采用裸支架的 TIPS 已廣泛地應用于門脈高壓癥及其并發癥的治療[1, 11, 34, 37]。對于藥物或內鏡治療無效的門脈高壓癥患者，TIPS 是首選治療措施，其對難治性食管靜脈曲張破裂大出血的有效控制率達到 73%～96%[38]。分流道狹窄是 TIPS 術后最常見的并發癥之一，術后高速血流刺激結締組織形成假性內膜，是分流道再狹窄的最主要原因[5]。既往使用裸支架的 TIPS 術后 1 年和 2 年的分流道狹窄率分別達到 40%～60% 和 70%～85%，肝內分流道的阻塞和狹窄嚴重影響了 TIPS 的遠期療效[1, 39]。目前研究推測分流道狹窄的原因主要有以下三個方面：① 操作失敗引起的急性血栓形成；② 肝內膽管損傷使膽汁滲漏到分流道腔內所引起的假性內膜增生；③ 由于 TIPS 操作損傷肝靜脈內膜，而支架未能完全覆蓋損傷部分，通常在 TIPS 術后 3 個月到 1 年左右出現肝靜脈流出道內膜增生[8]。分流道狹窄會再次引起門脈高壓癥，從而導致靜脈曲張破裂再出血和腹水復發，患者需要通過頻繁的隨訪復查甚至再次通過介入方法治療來維持分流道的通暢。前期大量動物實驗[40-43]及早期臨床試驗[2-4]均證實覆膜支架可顯著減少支架內假性內膜增生，從而有效地維持分流道的通暢率。覆膜支架大大減少了分流道腔內膽汁和白蛋白的滲漏，并減少了組織向腔內的生長，促進了內皮化的形成，從而提高分流道的中遠期通暢率[44, 45]。然而目前在消化道出血及腹水復發率、肝性腦病發生率、生存率等方面，腹膜支架與傳統裸支架比較，其結論尚不統一[11, 13]。
2009 年美國肝病聯合會已發布 TIPS 指南推薦覆膜支架替代裸支架在臨床上應用[1]，包括肝硬化門脈高壓癥導致的食管胃底靜脈曲張破裂出血的早期急診治療[46, 47]。本研究結果也顯示：與接受裸支架的患者相比，使用覆膜支架能維持長期分流道通暢，降低分流道功能障礙的發生率，減少再出血或腹水事件的發生從而減少臨床再介入的次數。使用覆膜支架能顯著降低分流道功能障礙幾率和減少門脈高壓癥并發癥如腹水及消化道出血等發生的概率，而這兩者正是引起肝性腦病的主要因素，因此使用覆膜支架能降低肝性腦病的發生率和改善術后生存率。本研究結果顯示采用覆膜支架能降低門脈高壓 TIPS 術后肝性腦病的發生率，改善患者 TIPS 術后生存率，與 Maleux 等[7, 27, 32]研究顯示門脈高壓癥患者 TIPS 中使用覆膜支架能降低術后肝性腦病的發生率，Tripathi 等[27, 29, 32, 35, 36]研究表明覆膜支架組能顯著提高患者生存率結論一致。但也有其他研究[23, 25, 27-30, 36, 37]認為 TIPS 術中使用覆膜支架或裸支架對術后肝性腦病的發生及患者生存率并沒有影響。推測上述差異源自以下兩個方面：① 納入人群及采用的覆膜支架或裸支架型號及內徑不同；② 影響肝性腦病發生的因素有年齡、肝功能分級、門脈高壓水平、血白蛋白水平及術前是否就已存在肝性腦病等，基線情況的不同也可能是導致不同研究結論相異的原因。
本研究的局限性：① 納入研究僅有 4 個 RCT，其他均為隊列研究，可能存在信息偏倚，從而導致研究結果出現偏差；② 納入研究均為英文文獻，其它語言被排除，因此可能存在發表偏倚；③ 納入研究的隨訪時間長短不一，所選擇的支架類型和指標觀測時間存在一定差異，各研究操作者的經驗不同，都可能對結果帶來影響。
綜上所述，TIPS 治療門脈高壓癥中采用覆膜支架較裸支架能增加肝內分流道通暢率，減少門脈高壓癥并發癥、減少肝性腦病發生率和改善生存率。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚待開展更多高質量研究予以驗證。
