引用本文： 宋柏力, 杭景, 唐丹, 鄒建軍. 600 mg 與300 mg 負荷劑量氯吡格雷對中國經皮冠狀動脈介入患者療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 29-34. doi: 10.7507/1672-2531.201705099 復制
噻吩吡啶類抗血小板藥物氯吡格雷作為第二代 ADP 受體拮抗劑，是急性冠脈綜合征行經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）患者抗血小板治療的常用藥物[1]。氯吡格雷是一個前藥，需要 CYP2C19 代謝活化才能發揮抗血小板作用，CYP2C19 的功能基因缺失突變與服用氯吡格雷后心血管事件高復發率密切相關[2]。由于亞洲人群功能基因缺失突變率達到 50% 左右[3]，加上亞洲人群體重相對較小、血小板聚集程度不同以及人種差異對氯吡格雷的反應不同等原因，導致氯吡格雷的最佳負荷劑量與西方國家人群可能存在不同。目前關于亞洲人群使用氯吡格雷不同負荷劑量的高質量隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）未見報道，所以中國乃至亞洲國家對于氯吡格雷的負荷劑量多參照國外指南[4, 5]。2016 年中國最新的 PCI 指南推薦術前服用氯吡格雷的負荷劑量為 600 mg[1]，但其依據仍來源于國外的研究[6-9]，這些研究中僅有 1 個[9]區分了亞洲人群，且亞洲人群所占比例僅有 13.7%，因此代表性有限。而在少有的關于亞洲人群負荷劑量的較高質量的非 RCT 研究中，有針對韓國人群的研究發現氯吡格雷負荷劑量 600 mg 與 300 mg 的療效及不良反應發生率的差異沒有統計學意義[10-12]。而沒有區分人種的國外研究卻認為負荷劑量 600 mg 較 300 mg 的療效及安全性更好[9, 15-21]。針對中國人群不同負荷劑量氯吡格雷療效與安全性比較的研究結果也不盡相同[13, 14]，且未見有相關的 Meta 分析文章發表。因此，本研究旨在通過 Meta 分析，比較氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 對中國 PCI 患者的療效及安全性，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
PCI 術前服用氯吡格雷負荷劑量的中國患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：PCI 術前服用氯吡格雷的負荷劑量為 600 mg；對照組：PCI 術前服用氯吡格雷的負荷劑量為 300 mg。常規給予阿司匹林、低分子肝素或者肝素進行治療。
1.1.4 結局指標
主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率，包括死亡、心肌梗死（MI）、靶血管血運重建（TVR/TLR）、腦卒中、心絞痛；主要出血事件發生率，包括顱內出血和消化道出血。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 非中國人群研究；⑤ 研究數據不全或無法獲取相關數據進行分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 數據庫，搜集氯吡格雷 600 mg 和 300 mg 負荷劑量治療中國 PCI 患者的療效和安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 4 月。中文檢索詞包括：氯吡格雷、劑量、經皮冠狀動脈介入；英文檢索詞包括：clopidogrel、dose、percutaneous coronary intervention、PCI。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對。如遇分歧，通過與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征、氯吡格雷的負荷劑量、常規治療藥物的用法用量、隨訪時間；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標、結果測量數據和不良反應發生人數。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 5.1.0 版手冊推薦的針對 RCT 的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[30]。
1.5 統計分析
采用 Stata 14.0 軟件進行統計分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，同時給出 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 a=0.1），同時結合 I2 進行定量分析。若 I2<50%，P>0.1，說明各研究之間不存在統計學異質性，則采用固定效應模型進行數據合并分析；若I2≥50%，P≤0.1，說明各研究之間存在統計學異質性，先探索其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行數據合并分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 a=0.05。采用漏斗圖評估是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初篩共獲得 2 302 篇文獻，經過逐層篩選后，最終納入 10 個 RCT[13, 14, 22-29]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MACE
共納入 10 個 RCT[13, 14, 22-29]，包括 1 166 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組 MACE 發生率低于對照組，其差異有統計學意義［RR=0.29，95%CI（0.17，0.48），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 對中國 PCI 患者的 MACE 發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 主要出血事件
共納入 7 個 RCT[13, 14, 22, 23, 25, 27, 29]，包括 875 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組主要出血事件發生率差異無統計學意義［RR=1.64，95%CI（0.70，3.80），P=0.252］（圖 3）。
圖3
氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 用于中國 PCI 患者的主要出血事件發生率比較的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
基于 MACE 發生率的漏斗圖結果顯示，散點在漏斗圖兩側基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性小（圖 4）。
圖4
氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 用于中國 PCI 患者的 MACE 發生率比較的漏斗圖
3 討論
阿司匹林聯合一種 P2Y12 受體拮抗劑的雙抗治療是 PCI 患者的標準治療方式，氯吡格雷是近十年的基礎選擇[31-33]。由于氯吡格雷的通用性和良好的耐受性，所以尋找氯吡格雷最優給藥劑量和給藥方案，一直是研究熱點。由于種族差異，中國人群氯吡格雷最佳負荷劑量與西方國家可能存在不同，但相關研究較少，結論存在爭議。王海洋等[14]認為兩種負荷劑量近期 MACE 發生率并無顯著性差異。盛力等[13]認為 600 mg 氯吡格雷負荷劑量雖能產生更強的血小板抑制，但并不增加臨床不良事件的發生。而其他研究[22-29]則認為 600 mg 氯吡格雷負荷劑量療效更好且不增加出血事件，這與本研究得出的結論一致。
2016 年中國參照國外指南[4, 5]制定了 PCI 指南[1]，推薦行 PCI 的患者術前給予氯吡格雷負荷劑量 600 mg，因此我國臨床醫生多選擇使用此負荷劑量[34]。但國外指南是否適用于中國人群值得商榷，而且有研究發現亞洲東部人種與白種人相比，在氯吡格雷治療期間血小板高反應性發生率更高[35-37]。本研究針對中國人群氯吡格雷負荷劑量的 RCT 進行 Meta 分析，得出的結論支持中國指南的推薦，但證據強度不高。
本研究存在的局限性：① 納入研究的樣本量較小，其代表性尚需進一步驗證；② 納入研究的整體質量不高，可能存在較大的偏倚風險；③ 納入研究的隨訪時間均為 30 或 28 天，無法對氯吡格雷長期使用的療效和安全性作出評價。
綜上所述，當前證據顯示短期的臨床結局中，中國人群氯吡格雷 600 mg 負荷劑量較 300 mg 負荷劑量療效更好，且不增加出血風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
噻吩吡啶類抗血小板藥物氯吡格雷作為第二代 ADP 受體拮抗劑，是急性冠脈綜合征行經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）患者抗血小板治療的常用藥物[1]。氯吡格雷是一個前藥，需要 CYP2C19 代謝活化才能發揮抗血小板作用，CYP2C19 的功能基因缺失突變與服用氯吡格雷后心血管事件高復發率密切相關[2]。由于亞洲人群功能基因缺失突變率達到 50% 左右[3]，加上亞洲人群體重相對較小、血小板聚集程度不同以及人種差異對氯吡格雷的反應不同等原因，導致氯吡格雷的最佳負荷劑量與西方國家人群可能存在不同。目前關于亞洲人群使用氯吡格雷不同負荷劑量的高質量隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）未見報道，所以中國乃至亞洲國家對于氯吡格雷的負荷劑量多參照國外指南[4, 5]。2016 年中國最新的 PCI 指南推薦術前服用氯吡格雷的負荷劑量為 600 mg[1]，但其依據仍來源于國外的研究[6-9]，這些研究中僅有 1 個[9]區分了亞洲人群，且亞洲人群所占比例僅有 13.7%，因此代表性有限。而在少有的關于亞洲人群負荷劑量的較高質量的非 RCT 研究中，有針對韓國人群的研究發現氯吡格雷負荷劑量 600 mg 與 300 mg 的療效及不良反應發生率的差異沒有統計學意義[10-12]。而沒有區分人種的國外研究卻認為負荷劑量 600 mg 較 300 mg 的療效及安全性更好[9, 15-21]。針對中國人群不同負荷劑量氯吡格雷療效與安全性比較的研究結果也不盡相同[13, 14]，且未見有相關的 Meta 分析文章發表。因此，本研究旨在通過 Meta 分析，比較氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 對中國 PCI 患者的療效及安全性，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
PCI 術前服用氯吡格雷負荷劑量的中國患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：PCI 術前服用氯吡格雷的負荷劑量為 600 mg；對照組：PCI 術前服用氯吡格雷的負荷劑量為 300 mg。常規給予阿司匹林、低分子肝素或者肝素進行治療。
1.1.4 結局指標
主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率，包括死亡、心肌梗死（MI）、靶血管血運重建（TVR/TLR）、腦卒中、心絞痛；主要出血事件發生率，包括顱內出血和消化道出血。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 非中國人群研究；⑤ 研究數據不全或無法獲取相關數據進行分析的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、EMbase、PubMed、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 數據庫，搜集氯吡格雷 600 mg 和 300 mg 負荷劑量治療中國 PCI 患者的療效和安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 4 月。中文檢索詞包括：氯吡格雷、劑量、經皮冠狀動脈介入；英文檢索詞包括：clopidogrel、dose、percutaneous coronary intervention、PCI。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對。如遇分歧，通過與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志、研究設計類型等；② 研究對象的基線特征、氯吡格雷的負荷劑量、常規治療藥物的用法用量、隨訪時間；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標、結果測量數據和不良反應發生人數。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 5.1.0 版手冊推薦的針對 RCT 的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險[30]。
1.5 統計分析
采用 Stata 14.0 軟件進行統計分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，同時給出 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 a=0.1），同時結合 I2 進行定量分析。若 I2<50%，P>0.1，說明各研究之間不存在統計學異質性，則采用固定效應模型進行數據合并分析；若I2≥50%，P≤0.1，說明各研究之間存在統計學異質性，先探索其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行數據合并分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 a=0.05。采用漏斗圖評估是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初篩共獲得 2 302 篇文獻，經過逐層篩選后，最終納入 10 個 RCT[13, 14, 22-29]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 MACE
共納入 10 個 RCT[13, 14, 22-29]，包括 1 166 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：試驗組 MACE 發生率低于對照組，其差異有統計學意義［RR=0.29，95%CI（0.17，0.48），P<0.000 1］（圖 2）。
圖2
氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 對中國 PCI 患者的 MACE 發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 主要出血事件
共納入 7 個 RCT[13, 14, 22, 23, 25, 27, 29]，包括 875 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組主要出血事件發生率差異無統計學意義［RR=1.64，95%CI（0.70，3.80），P=0.252］（圖 3）。
圖3
氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 用于中國 PCI 患者的主要出血事件發生率比較的 Meta 分析
2.4 發表偏倚
基于 MACE 發生率的漏斗圖結果顯示，散點在漏斗圖兩側基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性小（圖 4）。
圖4
氯吡格雷負荷劑量 600 mg 和 300 mg 用于中國 PCI 患者的 MACE 發生率比較的漏斗圖
3 討論
阿司匹林聯合一種 P2Y12 受體拮抗劑的雙抗治療是 PCI 患者的標準治療方式，氯吡格雷是近十年的基礎選擇[31-33]。由于氯吡格雷的通用性和良好的耐受性，所以尋找氯吡格雷最優給藥劑量和給藥方案，一直是研究熱點。由于種族差異，中國人群氯吡格雷最佳負荷劑量與西方國家可能存在不同，但相關研究較少，結論存在爭議。王海洋等[14]認為兩種負荷劑量近期 MACE 發生率并無顯著性差異。盛力等[13]認為 600 mg 氯吡格雷負荷劑量雖能產生更強的血小板抑制，但并不增加臨床不良事件的發生。而其他研究[22-29]則認為 600 mg 氯吡格雷負荷劑量療效更好且不增加出血事件，這與本研究得出的結論一致。
2016 年中國參照國外指南[4, 5]制定了 PCI 指南[1]，推薦行 PCI 的患者術前給予氯吡格雷負荷劑量 600 mg，因此我國臨床醫生多選擇使用此負荷劑量[34]。但國外指南是否適用于中國人群值得商榷，而且有研究發現亞洲東部人種與白種人相比，在氯吡格雷治療期間血小板高反應性發生率更高[35-37]。本研究針對中國人群氯吡格雷負荷劑量的 RCT 進行 Meta 分析，得出的結論支持中國指南的推薦，但證據強度不高。
本研究存在的局限性：① 納入研究的樣本量較小，其代表性尚需進一步驗證；② 納入研究的整體質量不高，可能存在較大的偏倚風險；③ 納入研究的隨訪時間均為 30 或 28 天，無法對氯吡格雷長期使用的療效和安全性作出評價。
綜上所述，當前證據顯示短期的臨床結局中，中國人群氯吡格雷 600 mg 負荷劑量較 300 mg 負荷劑量療效更好，且不增加出血風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
