引用本文: 丁蔚, 譚玉林, 薛文波, 王一波, 徐逸昕, 徐學忠. 全腹腔鏡全胃切除手術與腹腔鏡輔助全胃切除手術比較治療胃癌療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(1): 21-28. doi: 10.7507/1672-2531.201704101 復制
胃癌是最常見的惡性腫瘤之一。據統計,2012 年全世界惡性腫瘤中,胃癌的發病率和死亡率分別位于第五位和第三位,亞洲胃癌的發病率位于世界首位[1]。目前,手術治療仍然是治療胃癌最有效的措施之一。1994 年日本科學家 Kitano 等[2]最先完成并報道了世界第一例腹腔鏡胃癌手術。經過 20 多年的發展,腹腔鏡技術因其視野廣、創傷小、恢復快的優點逐步在胃癌治療中占據主導地位。近年來,全腹腔鏡下根治性全胃切除術(totally laparoscopic total gastrectomy,TLTG)逐步在全球各大型醫療機構開展[3]。然而,相比于腹腔鏡輔助下根治性全胃切除術(laparoscopic-assisted total gastrectomy,LATG),TLTG 是否更有優勢尚無定論,國內也沒有相關研究的 Meta 分析。因此,本研究對已發表的 TLTG 和 LATG 對比研究進行 Meta 分析,為評價該手術的安全性和有效性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
經病理學檢查確診為胃癌的患者,年齡、種族、國籍、性別不限。
1.1.3 暴露因素
暴露組為 TLTG;對照組為 LATG。
1.1.4 結局指標
① 手術時間;② 吻合時間;③ 出血量;④ 淋巴結清掃數目;⑤ 上切緣;⑥ 首次通氣時間;⑦ 首次進食時間;⑧ 術后住院時間;⑨ 術后總并發癥;⑩ 吻合口瘺;? 吻合口狹窄。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻;② 重復發表的文獻;③ 樣本量較少(<20 例)或上述結局指標結果數據缺失。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫,搜集關于 TLTG 和 LATG 治療胃癌的隊列研究,檢索時間均從建庫到 2017 年 2 月 28 日。此外,追溯納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括:gastric carcinoma、gastric cancer、stomach cancer、stomach carcinoma、totally laparoscopic、completely laparoscopic、intracorporeal esophagojejunostomy;中文檢索詞包括:胃癌、完全腹腔鏡、腹腔鏡輔助、全胃切除。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料,如遇分歧,則由第三位研究者決定,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括:① 納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等;② 研究對象的基線特征,包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和體重指數(body mass index,BMI)等;③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等;④ 偏倚風險評價的關鍵要素;⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 量表[4]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用 RR 為效應指標,計量資料采用 MD 為效應指標,各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 833 篇,經閱讀標題及摘要后進一步篩選出 7 篇相關文獻[5-11]。獲取全文并逐一審閱后,排除 1 篇重復研究[8],最終納入 6 個研究[5-7, 9-11]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征
見表 1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。

2.4 Meta 分析結果
2.4.1 手術情況比較
2.4.1.1 手術時間
共納入 6 個研究[5-7, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的手術時間明顯短于 LATG 組,其差異有統計學意義[MD=–8.97,95%CI(–16.21,–1.73),P=0.02](圖 2)。

2.4.1.2 吻合時間
共納入 4 個研究[5, 9-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的吻合時間與 LATG 組差異無統計學意義[MD=2.02,95%CI(–5.74,9.79),P=0.61](圖 3)。

2.4.1.3 出血量
共納入 4 個研究[7, 9-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的出血量與 LATG 組差異無統計學意義[MD=–17.60,95%CI(–45.23,10.03),P=0.21](圖 4)。

2.4.1.4 淋巴結清掃數目
共納入 4 個研究[5, 6, 9, 10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的淋巴結清掃數目與 LATG 組差異無統計學意義[MD=1.03,95%CI(–3.31,5.36),P=0.64](圖 5)。

2.4.1.5 上切緣
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組腫瘤上切緣距離與 LATG 組相比差異無統計學意義[MD=0.04,95%CI(–0.21,0.28),P=0.77](圖 6)。

2.4.2 術后恢復情況比較
2.4.2.1 首次通氣時間
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的首次通氣時間與 LATG 組差異無統計學意義[MD=0.01,95%CI(–0.15,0.16),P=0.94](圖 7)。

2.4.2.2 首次進食時間
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的首次進食時間明顯短于 LATG 組,差異有統計學意義[MD=–0.30,95%CI(–0.57,–0.03),P=0.03](圖 8)。

2.4.2.3 術后住院時間
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的術后住院時間與 LATG 組差異無統計學意義[MD=–0.35,95%CI(–0.96,0.26),P=0.26](圖 9)。

2.4.3 術后并發癥情況比較
2.4.3.1 術后總并發癥
共納入 4 個研究[6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的術后總并發癥與 LATG 組差異無統計學意義[RR=0.83,95%CI(0.56,1.24),P=0.36](圖 10)。

2.4.3.2 吻合口瘺
共納入 5 個研究[5-7, 9, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的吻合口瘺發生率與 LATG 組差異無統計學意義[Peto OR=0.77,95%CI(0.24,2.50),P=0.67](圖 11)。

2.4.3.3 吻合口狹窄
共納入 5 個研究[5-7, 9, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的吻合口狹窄發生率與 LATG 組差異無統計學意義[Peto OR=0.99,95%CI(0.35,2.77),P=0.98](圖 12)。

3 討論
有關 LATG 治療胃癌的有效性和安全性已被證實[12]。然而腔鏡下食管空腸吻合一直是實現 TLTG 的技術鴻溝。隨著腹腔鏡技術的發展,以及雙吻合器法[13]、OrVilTM管型吻合器法[14]、三角吻合法[15]、手工吻合法[16]等技術的出現,使得 TLTG 的實現成為可能。然而 TLTG 比 LATG 操作更為復雜,對手術者的技術要求更高。部分學者認為 TLTG 手術時間較長、術后并發癥較多,對 TLTG 的開展仍持謹慎態度。但臨床對 TLTG 的需求日益增多,故本研究收集公開發表的相關文獻對 TLTG 治療胃癌的有效性和安全性進行 Meta 分析,以期獲得更全面的結論。
手術的安全性往往是研究關注的重點。吻合口瘺、吻合口狹窄是與消化道重建直接相關且頻繁發生的手術并發癥。Kosuga 等[18]研究發現,相比雙吻合器法,單管型吻合器法能夠有效地降低吻合口瘺發生率。Kim 等[19]研究發現,通過使用 45 mm 切割閉合器使食管空腸吻合口直徑達到 30 mm,從而避免吻合口狹窄,明顯改善患者術后生活質量。但本研究結果顯示 TLTG 與 LATG 相比,無論是術后總并發癥還是吻合口相關并發癥均無顯著差異。因為 TLTG 的重建方式更為多樣[17],而受納入研究數量的限制,本次 Meta 分析并未按吻合方式進行亞組分析,故導致結果可能存在偏倚,未來需要按 TLTG 不同吻合方式對手術并發癥發生情況進行進一步研究。
由于 TLTG 的操作更為復雜,多數學者認為其需要更長的時間完成手術。然而本研究結果顯示,TLTG 與 LATG 相比,吻合時間無明顯差異,手術時間顯著減少。這可能與 OrVilTM管型吻合器等改良手術方式的應用及 TLTG 縮短了開關腹時間有關。有研究表明獨立完成 15 例完全腹腔鏡下胃癌根治手術即可基本掌握手術操作,對于已掌握腹腔鏡輔助手術的術者,上手較快[20]。但納入研究未對 TLTG 組外科手術人員資質、操作技巧經驗進行明確說明,導致此結果可能與真實世界中的手術時間不同,提示未來研究應對手術細節進行更詳細準確地描述,以幫助研究者正確評價不同外科手術術式的療效差異。對于術中出血量,TLTG 與 LATG 無明顯差異。然而有研究表明,使用 OrVilTM管型吻合器可有效減少術中出血[21]。為評價手術的根治性,我們選取了淋巴結清掃數目及上切緣進行分析比較,結果顯示,TLTG 與 LATG 在淋巴結清掃及切緣上無明顯差異。
微創是開展腹腔鏡手術始動力,在根治的同時最大限度地減少創傷一直是外科醫生努力的目標。本研究中顯示,TLTG 與 LATG 的患者術后首次通氣時間與術后住院天數無顯著差異,而 TLTG 的術后首次進食時間明顯縮短。這可能與 TLTG 具有更小的手術切口有關。對于肥胖患者而言,實施 LATG 手術在進行體外消化道重建時需要更長的手術切口,若在小切口下行消化道重建非常困難,較大的張力可能導致吻合口撕裂。可見 TLTG 在肥胖患者的治療中更具優勢。然而,由于術后進食時間與醫生的宣教等其他因素有關,未來研究需剔除混雜因素影響,正確評估 TLTG 術式本身對術后首次進食時間的影響。
本研究也存在一些局限性:① 納入研究均來自于亞洲,人種比較單一,缺乏歐美等國家等研究資料;② TLTG 與 LATG 的技術水平不定等,由于 TLTG 是近幾年才開展起來的新型手術方式,外科手術人員在操作水平和熟練程度方面可能存在差異,導致結果出現選擇性偏倚;③ 納入研究無隨機對照試驗,缺乏高質量文獻,可能導致選擇性偏倚;④ 全腹腔鏡的治療費用要高于輔助腹腔鏡,特別是在置入抵釘座時,TLTG 組要借助 OrVil,而納入的文獻僅關注其有效性和安全性,忽視了其經濟成本。
綜上所述,TLTG 在亞洲尤其是東亞人群中治療胃癌是安全有效的,且具有與 LATG 相當的近期療效。而且,相對于 LATG,TLTG 具有手術時間短、術后恢復快等優點,特別是對于肥胖患者尤為適用。未來仍需要多中心(包括歐美國家)、高質量、大樣本的隨機對照研究來進一步驗證。
胃癌是最常見的惡性腫瘤之一。據統計,2012 年全世界惡性腫瘤中,胃癌的發病率和死亡率分別位于第五位和第三位,亞洲胃癌的發病率位于世界首位[1]。目前,手術治療仍然是治療胃癌最有效的措施之一。1994 年日本科學家 Kitano 等[2]最先完成并報道了世界第一例腹腔鏡胃癌手術。經過 20 多年的發展,腹腔鏡技術因其視野廣、創傷小、恢復快的優點逐步在胃癌治療中占據主導地位。近年來,全腹腔鏡下根治性全胃切除術(totally laparoscopic total gastrectomy,TLTG)逐步在全球各大型醫療機構開展[3]。然而,相比于腹腔鏡輔助下根治性全胃切除術(laparoscopic-assisted total gastrectomy,LATG),TLTG 是否更有優勢尚無定論,國內也沒有相關研究的 Meta 分析。因此,本研究對已發表的 TLTG 和 LATG 對比研究進行 Meta 分析,為評價該手術的安全性和有效性提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
經病理學檢查確診為胃癌的患者,年齡、種族、國籍、性別不限。
1.1.3 暴露因素
暴露組為 TLTG;對照組為 LATG。
1.1.4 結局指標
① 手術時間;② 吻合時間;③ 出血量;④ 淋巴結清掃數目;⑤ 上切緣;⑥ 首次通氣時間;⑦ 首次進食時間;⑧ 術后住院時間;⑨ 術后總并發癥;⑩ 吻合口瘺;? 吻合口狹窄。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻;② 重復發表的文獻;③ 樣本量較少(<20 例)或上述結局指標結果數據缺失。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫,搜集關于 TLTG 和 LATG 治療胃癌的隊列研究,檢索時間均從建庫到 2017 年 2 月 28 日。此外,追溯納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括:gastric carcinoma、gastric cancer、stomach cancer、stomach carcinoma、totally laparoscopic、completely laparoscopic、intracorporeal esophagojejunostomy;中文檢索詞包括:胃癌、完全腹腔鏡、腹腔鏡輔助、全胃切除。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料,如遇分歧,則由第三位研究者決定,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括:① 納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等;② 研究對象的基線特征,包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和體重指數(body mass index,BMI)等;③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等;④ 偏倚風險評價的關鍵要素;⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 量表[4]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用 RR 為效應指標,計量資料采用 MD 為效應指標,各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 833 篇,經閱讀標題及摘要后進一步篩選出 7 篇相關文獻[5-11]。獲取全文并逐一審閱后,排除 1 篇重復研究[8],最終納入 6 個研究[5-7, 9-11]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征
見表 1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。

2.4 Meta 分析結果
2.4.1 手術情況比較
2.4.1.1 手術時間
共納入 6 個研究[5-7, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的手術時間明顯短于 LATG 組,其差異有統計學意義[MD=–8.97,95%CI(–16.21,–1.73),P=0.02](圖 2)。

2.4.1.2 吻合時間
共納入 4 個研究[5, 9-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的吻合時間與 LATG 組差異無統計學意義[MD=2.02,95%CI(–5.74,9.79),P=0.61](圖 3)。

2.4.1.3 出血量
共納入 4 個研究[7, 9-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的出血量與 LATG 組差異無統計學意義[MD=–17.60,95%CI(–45.23,10.03),P=0.21](圖 4)。

2.4.1.4 淋巴結清掃數目
共納入 4 個研究[5, 6, 9, 10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的淋巴結清掃數目與 LATG 組差異無統計學意義[MD=1.03,95%CI(–3.31,5.36),P=0.64](圖 5)。

2.4.1.5 上切緣
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組腫瘤上切緣距離與 LATG 組相比差異無統計學意義[MD=0.04,95%CI(–0.21,0.28),P=0.77](圖 6)。

2.4.2 術后恢復情況比較
2.4.2.1 首次通氣時間
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的首次通氣時間與 LATG 組差異無統計學意義[MD=0.01,95%CI(–0.15,0.16),P=0.94](圖 7)。

2.4.2.2 首次進食時間
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的首次進食時間明顯短于 LATG 組,差異有統計學意義[MD=–0.30,95%CI(–0.57,–0.03),P=0.03](圖 8)。

2.4.2.3 術后住院時間
共納入 5 個研究[5, 6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的術后住院時間與 LATG 組差異無統計學意義[MD=–0.35,95%CI(–0.96,0.26),P=0.26](圖 9)。

2.4.3 術后并發癥情況比較
2.4.3.1 術后總并發癥
共納入 4 個研究[6, 9-11]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的術后總并發癥與 LATG 組差異無統計學意義[RR=0.83,95%CI(0.56,1.24),P=0.36](圖 10)。

2.4.3.2 吻合口瘺
共納入 5 個研究[5-7, 9, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的吻合口瘺發生率與 LATG 組差異無統計學意義[Peto OR=0.77,95%CI(0.24,2.50),P=0.67](圖 11)。

2.4.3.3 吻合口狹窄
共納入 5 個研究[5-7, 9, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示,TLTG 組的吻合口狹窄發生率與 LATG 組差異無統計學意義[Peto OR=0.99,95%CI(0.35,2.77),P=0.98](圖 12)。

3 討論
有關 LATG 治療胃癌的有效性和安全性已被證實[12]。然而腔鏡下食管空腸吻合一直是實現 TLTG 的技術鴻溝。隨著腹腔鏡技術的發展,以及雙吻合器法[13]、OrVilTM管型吻合器法[14]、三角吻合法[15]、手工吻合法[16]等技術的出現,使得 TLTG 的實現成為可能。然而 TLTG 比 LATG 操作更為復雜,對手術者的技術要求更高。部分學者認為 TLTG 手術時間較長、術后并發癥較多,對 TLTG 的開展仍持謹慎態度。但臨床對 TLTG 的需求日益增多,故本研究收集公開發表的相關文獻對 TLTG 治療胃癌的有效性和安全性進行 Meta 分析,以期獲得更全面的結論。
手術的安全性往往是研究關注的重點。吻合口瘺、吻合口狹窄是與消化道重建直接相關且頻繁發生的手術并發癥。Kosuga 等[18]研究發現,相比雙吻合器法,單管型吻合器法能夠有效地降低吻合口瘺發生率。Kim 等[19]研究發現,通過使用 45 mm 切割閉合器使食管空腸吻合口直徑達到 30 mm,從而避免吻合口狹窄,明顯改善患者術后生活質量。但本研究結果顯示 TLTG 與 LATG 相比,無論是術后總并發癥還是吻合口相關并發癥均無顯著差異。因為 TLTG 的重建方式更為多樣[17],而受納入研究數量的限制,本次 Meta 分析并未按吻合方式進行亞組分析,故導致結果可能存在偏倚,未來需要按 TLTG 不同吻合方式對手術并發癥發生情況進行進一步研究。
由于 TLTG 的操作更為復雜,多數學者認為其需要更長的時間完成手術。然而本研究結果顯示,TLTG 與 LATG 相比,吻合時間無明顯差異,手術時間顯著減少。這可能與 OrVilTM管型吻合器等改良手術方式的應用及 TLTG 縮短了開關腹時間有關。有研究表明獨立完成 15 例完全腹腔鏡下胃癌根治手術即可基本掌握手術操作,對于已掌握腹腔鏡輔助手術的術者,上手較快[20]。但納入研究未對 TLTG 組外科手術人員資質、操作技巧經驗進行明確說明,導致此結果可能與真實世界中的手術時間不同,提示未來研究應對手術細節進行更詳細準確地描述,以幫助研究者正確評價不同外科手術術式的療效差異。對于術中出血量,TLTG 與 LATG 無明顯差異。然而有研究表明,使用 OrVilTM管型吻合器可有效減少術中出血[21]。為評價手術的根治性,我們選取了淋巴結清掃數目及上切緣進行分析比較,結果顯示,TLTG 與 LATG 在淋巴結清掃及切緣上無明顯差異。
微創是開展腹腔鏡手術始動力,在根治的同時最大限度地減少創傷一直是外科醫生努力的目標。本研究中顯示,TLTG 與 LATG 的患者術后首次通氣時間與術后住院天數無顯著差異,而 TLTG 的術后首次進食時間明顯縮短。這可能與 TLTG 具有更小的手術切口有關。對于肥胖患者而言,實施 LATG 手術在進行體外消化道重建時需要更長的手術切口,若在小切口下行消化道重建非常困難,較大的張力可能導致吻合口撕裂。可見 TLTG 在肥胖患者的治療中更具優勢。然而,由于術后進食時間與醫生的宣教等其他因素有關,未來研究需剔除混雜因素影響,正確評估 TLTG 術式本身對術后首次進食時間的影響。
本研究也存在一些局限性:① 納入研究均來自于亞洲,人種比較單一,缺乏歐美等國家等研究資料;② TLTG 與 LATG 的技術水平不定等,由于 TLTG 是近幾年才開展起來的新型手術方式,外科手術人員在操作水平和熟練程度方面可能存在差異,導致結果出現選擇性偏倚;③ 納入研究無隨機對照試驗,缺乏高質量文獻,可能導致選擇性偏倚;④ 全腹腔鏡的治療費用要高于輔助腹腔鏡,特別是在置入抵釘座時,TLTG 組要借助 OrVil,而納入的文獻僅關注其有效性和安全性,忽視了其經濟成本。
綜上所述,TLTG 在亞洲尤其是東亞人群中治療胃癌是安全有效的,且具有與 LATG 相當的近期療效。而且,相對于 LATG,TLTG 具有手術時間短、術后恢復快等優點,特別是對于肥胖患者尤為適用。未來仍需要多中心(包括歐美國家)、高質量、大樣本的隨機對照研究來進一步驗證。