引用本文： 樊迪, 尤海生, 李紅, 賀銀麗, 唐麗娜, 張瑋, 呂軍. 乳腺癌和肺癌患者化療后 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染危險因素的病例-對照研究. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(4): 306-310. doi: 10.7507/1672-2531.201706037 復制
乳腺癌和肺癌是我國常見的惡性腫瘤，乳腺癌發病率約為 23/10 萬，占全國惡性腫瘤的 7%～10%[1]；肺癌發病率和死亡率也迅速增長，預計到 2025 年，每年新增的肺癌死亡人數將超過 100 萬[2]。化療是治療惡性腫瘤的手段之一，由于正常細胞與腫瘤細胞之間代謝差異小，抗腫瘤藥在殺傷腫瘤細胞時，也會對正常細胞產生影響，發生藥物不良反應，影響患者生存質量[3, 4]。其中，骨髓抑制是化療嚴重的藥物不良反應之一，可引起造血系統障礙，導致患者的免疫力和應激能力下降[5]。歐洲腫瘤協會報道接受常規劑量化療的患者中 Ⅳ 度粒細胞減少發生率為 2%～28%[6]，Ⅳ 度粒細胞減少易導致感染，影響治療進程，重者導致患者死亡，有研究顯示 Ⅳ 度粒細胞減少相關感染死亡率高達 12%[7]。腫瘤患者粒細胞減少感染風險與年齡、粒細胞下降程度、化療周期等因素相關[8]。本研究回顧性分析乳腺癌、肺癌化療導致 Ⅳ 度粒細胞減少患者的病例資料，分析 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的危險因素，從而建議臨床對可控危險因素采取措施，降低感染發生率和提高患者的治愈率。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
Ⅳ 度粒細胞減少的乳腺癌和肺癌患者。
1.1.2 排除標準
年齡小于 18 歲的患者；Ⅳ 度粒細胞減少前已繼發感染的患者；單獨放療引起的 Ⅳ 度粒細胞減少患者；非細胞毒性藥物引起的 Ⅳ 度粒細胞減少患者。
1.1.3 患者來源
西安交通大學第一附屬醫院 2014 年 1～12 月符合納入標準的患者。病例組：化療后 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的乳腺癌和肺癌患者。對照組：化療后 Ⅳ 度粒細胞減少未發生感染的乳腺癌和肺癌患者。根據 WHO 分度標準，Ⅳ 度粒細胞減少定義為中性粒細胞數<0.5×109/L 和/或白細胞<1.0×109/L。發熱定義為口腔溫度單次測量≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或口腔溫度≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續 1h[9]，排除藥物、血液制品等非感染因素引起的發熱。感染診斷包括臨床診斷和實驗室診斷陽性者。
1.1.4 收集資料
利用 Excel 表回顧性收集患者的臨床資料，包括年齡、化療前患者的血常規、肝腎功能、身體功能狀態評分（Karnofsky，KPS 評分）、癌癥支持療法多國協會評分（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC 評分）、Ⅳ 度粒細胞減少時患者血常規、病理分期、有無侵入性操作、有無放療史、病理分期、化療方案、化療劑量強度、化療周期、是否預防使用抗菌藥物等因素。
1.2 統計分析
采用 SPSS 24.0 軟件進行統計分析。計數資料通過例數來描述，用成組卡方進行單因素分析。計量資料通過均值±標準差（
±SD）描述，用 t 檢驗進行統計分析。采用非條件 Logistic 回歸分析患者 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的危險因素，P<0.05 為差異有統計學意義，模型擬合度曲線采用 Hosmer-Lemeshow 檢驗，若P 值>0.05，則模型擬合度較好。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
共計納入 68 例 Ⅳ 度粒細胞減少乳腺癌患者，均為女性患者，觀察組 21 例，對照組 47 例；共計納入 50 例 Ⅳ 度粒細胞減少肺癌患者，男性 33 例，女性 17 例；觀察組 16 例，對照組 34 例。研究對象一般情況及化療方案見表 1、表 2。
表1
乳腺癌和肺癌患者一般情況
表2
納入乳腺癌和肺癌患者的化療方案
2.2 統計分析結果
納入乳腺癌和肺癌患者年齡、KPS 評分、MASCC 評分、放療史、血紅蛋白、血小板、化療周期、化療劑量、有無癌細胞轉移等因素，參考相關文獻及臨床實際情況將定性資料轉為定量資料。設定年齡≥60 歲為老年患者[10]，KPS 評分≥90 為身體活動不受影響的患者，MASCC 評分系統出自多國協作組織對癌癥患者支持治療的指南，評分≥21 分的為并發癥低風險患者，評分<21 分的患者為并發癥高風險患者[11, 12]，血紅蛋白<110g/L 為臨床檢驗正常值下線，血小板<50×109/L 患者有出血風險，化療后 Ⅳ 度粒細胞減少往往發生于前兩個周期，Ⅳ 度粒細胞減少時臨床即給予干預措施，根據文獻干預后患者粒缺天數約為 3 天左右[13]。Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染單因素分析結果見表 3。其結果顯示：MASCC 評分、化療周期對乳腺癌患者繼發感染影響明顯。不同化療周期腫瘤 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染分布情況見表 4。
表3
Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染單因素分析結果
表4
不同化療周期腫瘤 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染情況
21 例乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染患者中，15 例發熱；16 例肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染患者中，12 例發熱，具體感染部位見表 5。
表5
腫瘤 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染部位
2.3 繼發感染多因素分析
通過單因素分析后，將 P<0.1 的危險因素與臨床實踐中可能與 Ⅳ 度粒細胞粒細胞減少繼發感染相關的因素一起納入 Logistic 回歸分析。最終，MASCC 評分、腫瘤有無轉移、有無侵入性操作、Ⅳ 度粒細胞減少持續天數、化療周期、是否預防使用抗菌藥物可納入 Logistic 回歸分析。
Logistic 回歸分析采用向前法[10]，自變量賦值為：Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染（病例組）賦值為 1，Ⅳ 度粒細胞減少未繼發感染（對照組）賦值為 0。協變量中，MASCC 評分（小于 21=1，大于等于 21=0），化療周期（小于等于 2 周期=1，大于 2 周期=0），侵入性操作（有=1，無=0），腫瘤是否轉移（是=1，否=0），Ⅳ 度粒細胞減少缺持續天數（大于等于 3 天=1，小于 3 天=0），是否預防使用抗菌藥物（是=1，否=0）。納入回歸方程的水準為 0.05，剔除水準為 0.10。最終結果表明，MASCC 評分和化療周期（前兩個化療周期）是乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的危險因素（P<0.05），見表 6。侵入性操作和預防性使用抗菌藥物是肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的獨立危險因素（P<0.05），見表 7。
表6
乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的多因素分析結果
表7
肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的多因素分析結果
3 討論
本研究從年齡、KPS 評分、血小板、血紅蛋白、放療史、腫瘤轉移、侵入性操作、病理分期、化療周期、化療劑量、預防使用抗菌藥物等因素分析乳腺癌及肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的危險因素，結果顯示：MASCC 評分和化療周期是乳腺癌化療致 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的危險因素，侵入性操作及預防性使用抗菌藥物是肺癌 Ⅳ 度粒細胞患者感染減少的因素。
本研究中 MASCC 評分<21 的 Ⅳ 度粒細胞減少乳腺癌患者更容易發生感染（P<0.05）。MASCC 評分<21 分的乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者感染風險是 MASCC 評分≥21 分的患者的 4.04 倍。王軍[14]研究認為 MASCC 評分<21 分是菌血癥的危險因素。繼發感染者中，呼吸道感染與口腔感染為感染的主要部位，此結果與阮艷萍等[15]研究結果一致。有侵入性操作的 Ⅳ 度粒細胞減少肺癌患者，其感染風險是無侵入性操作患者的 6.75 倍，李偉偉[16]等人的研究認為，盡管侵入性操作對患者治療起到正面作用，但對機體防御屏障具有破壞作用，增加感染風險。對于粒細胞減少患者，是否應使用抗菌藥物來預防感染目前仍存在分歧，本研究中，肺癌 Ⅳ 度減少患者中，預防使用抗菌藥物后感染風險為未使用抗菌藥物繼發感染的 5.59 倍。部分學者認為腫瘤患者免疫功能低下，但抗菌藥物不能預防一切可能發生的潛在感染，相反有可能導致菌群失調和耐藥菌產生，誘發嚴重感染[10, 17]，預防性使用抗菌藥物并不能降低感染率[18]。KPS 評分，腫瘤病理分期在觀察組和對照組之間無顯著性差異，可能由于本研究中部分病歷中的信息不全，樣本量缺少有關。由于回顧性病例資料，體表面積數據缺失，納入分析數據少，化療劑量與 Ⅳ 度減少導致感染的相關性無統計學意義，今后將需增加樣本量進一步研究。
本研究存在一定的局限性：① 納入樣本數量較小，對照組和觀察組選擇可能存在偏倚，降低了文章結果的可靠性；② 回顧性病例研究，導致部分數據缺失，部分相關因素統計學結果可能存在偏倚；③ 本文僅討論化療周期對繼發感染的影響，未討論化療方案對感染的影響，可能降低了文章結果的可靠性。
綜上所述，MASCC 評分和化療周期是乳腺癌化療致 Ⅳ 度減少繼發感染的危險因素，肺癌侵入性操作與預防性使用抗菌藥物是肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的危險因素。Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染是導致腫瘤患者死亡的重要原因之一，對于感染高危患者，應加強監護，重視患者的免疫支持治療，減少侵入性操作。降低 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的風險，有利于提高患者的治愈率，保障患者生活質量。
乳腺癌和肺癌是我國常見的惡性腫瘤，乳腺癌發病率約為 23/10 萬，占全國惡性腫瘤的 7%～10%[1]；肺癌發病率和死亡率也迅速增長，預計到 2025 年，每年新增的肺癌死亡人數將超過 100 萬[2]。化療是治療惡性腫瘤的手段之一，由于正常細胞與腫瘤細胞之間代謝差異小，抗腫瘤藥在殺傷腫瘤細胞時，也會對正常細胞產生影響，發生藥物不良反應，影響患者生存質量[3, 4]。其中，骨髓抑制是化療嚴重的藥物不良反應之一，可引起造血系統障礙，導致患者的免疫力和應激能力下降[5]。歐洲腫瘤協會報道接受常規劑量化療的患者中 Ⅳ 度粒細胞減少發生率為 2%～28%[6]，Ⅳ 度粒細胞減少易導致感染，影響治療進程，重者導致患者死亡，有研究顯示 Ⅳ 度粒細胞減少相關感染死亡率高達 12%[7]。腫瘤患者粒細胞減少感染風險與年齡、粒細胞下降程度、化療周期等因素相關[8]。本研究回顧性分析乳腺癌、肺癌化療導致 Ⅳ 度粒細胞減少患者的病例資料，分析 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的危險因素，從而建議臨床對可控危險因素采取措施，降低感染發生率和提高患者的治愈率。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 納入標準
Ⅳ 度粒細胞減少的乳腺癌和肺癌患者。
1.1.2 排除標準
年齡小于 18 歲的患者；Ⅳ 度粒細胞減少前已繼發感染的患者；單獨放療引起的 Ⅳ 度粒細胞減少患者；非細胞毒性藥物引起的 Ⅳ 度粒細胞減少患者。
1.1.3 患者來源
西安交通大學第一附屬醫院 2014 年 1～12 月符合納入標準的患者。病例組：化療后 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的乳腺癌和肺癌患者。對照組：化療后 Ⅳ 度粒細胞減少未發生感染的乳腺癌和肺癌患者。根據 WHO 分度標準，Ⅳ 度粒細胞減少定義為中性粒細胞數<0.5×109/L 和/或白細胞<1.0×109/L。發熱定義為口腔溫度單次測量≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或口腔溫度≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續 1h[9]，排除藥物、血液制品等非感染因素引起的發熱。感染診斷包括臨床診斷和實驗室診斷陽性者。
1.1.4 收集資料
利用 Excel 表回顧性收集患者的臨床資料，包括年齡、化療前患者的血常規、肝腎功能、身體功能狀態評分（Karnofsky，KPS 評分）、癌癥支持療法多國協會評分（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC 評分）、Ⅳ 度粒細胞減少時患者血常規、病理分期、有無侵入性操作、有無放療史、病理分期、化療方案、化療劑量強度、化療周期、是否預防使用抗菌藥物等因素。
1.2 統計分析
采用 SPSS 24.0 軟件進行統計分析。計數資料通過例數來描述，用成組卡方進行單因素分析。計量資料通過均值±標準差（
±SD）描述，用 t 檢驗進行統計分析。采用非條件 Logistic 回歸分析患者 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的危險因素，P<0.05 為差異有統計學意義，模型擬合度曲線采用 Hosmer-Lemeshow 檢驗，若P 值>0.05，則模型擬合度較好。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
共計納入 68 例 Ⅳ 度粒細胞減少乳腺癌患者，均為女性患者，觀察組 21 例，對照組 47 例；共計納入 50 例 Ⅳ 度粒細胞減少肺癌患者，男性 33 例，女性 17 例；觀察組 16 例，對照組 34 例。研究對象一般情況及化療方案見表 1、表 2。
表1
乳腺癌和肺癌患者一般情況
表2
納入乳腺癌和肺癌患者的化療方案
2.2 統計分析結果
納入乳腺癌和肺癌患者年齡、KPS 評分、MASCC 評分、放療史、血紅蛋白、血小板、化療周期、化療劑量、有無癌細胞轉移等因素，參考相關文獻及臨床實際情況將定性資料轉為定量資料。設定年齡≥60 歲為老年患者[10]，KPS 評分≥90 為身體活動不受影響的患者，MASCC 評分系統出自多國協作組織對癌癥患者支持治療的指南，評分≥21 分的為并發癥低風險患者，評分<21 分的患者為并發癥高風險患者[11, 12]，血紅蛋白<110g/L 為臨床檢驗正常值下線，血小板<50×109/L 患者有出血風險，化療后 Ⅳ 度粒細胞減少往往發生于前兩個周期，Ⅳ 度粒細胞減少時臨床即給予干預措施，根據文獻干預后患者粒缺天數約為 3 天左右[13]。Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染單因素分析結果見表 3。其結果顯示：MASCC 評分、化療周期對乳腺癌患者繼發感染影響明顯。不同化療周期腫瘤 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染分布情況見表 4。
表3
Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染單因素分析結果
表4
不同化療周期腫瘤 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染情況
21 例乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染患者中，15 例發熱；16 例肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染患者中，12 例發熱，具體感染部位見表 5。
表5
腫瘤 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染部位
2.3 繼發感染多因素分析
通過單因素分析后，將 P<0.1 的危險因素與臨床實踐中可能與 Ⅳ 度粒細胞粒細胞減少繼發感染相關的因素一起納入 Logistic 回歸分析。最終，MASCC 評分、腫瘤有無轉移、有無侵入性操作、Ⅳ 度粒細胞減少持續天數、化療周期、是否預防使用抗菌藥物可納入 Logistic 回歸分析。
Logistic 回歸分析采用向前法[10]，自變量賦值為：Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染（病例組）賦值為 1，Ⅳ 度粒細胞減少未繼發感染（對照組）賦值為 0。協變量中，MASCC 評分（小于 21=1，大于等于 21=0），化療周期（小于等于 2 周期=1，大于 2 周期=0），侵入性操作（有=1，無=0），腫瘤是否轉移（是=1，否=0），Ⅳ 度粒細胞減少缺持續天數（大于等于 3 天=1，小于 3 天=0），是否預防使用抗菌藥物（是=1，否=0）。納入回歸方程的水準為 0.05，剔除水準為 0.10。最終結果表明，MASCC 評分和化療周期（前兩個化療周期）是乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的危險因素（P<0.05），見表 6。侵入性操作和預防性使用抗菌藥物是肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的獨立危險因素（P<0.05），見表 7。
表6
乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的多因素分析結果
表7
肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的多因素分析結果
3 討論
本研究從年齡、KPS 評分、血小板、血紅蛋白、放療史、腫瘤轉移、侵入性操作、病理分期、化療周期、化療劑量、預防使用抗菌藥物等因素分析乳腺癌及肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的危險因素，結果顯示：MASCC 評分和化療周期是乳腺癌化療致 Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染的危險因素，侵入性操作及預防性使用抗菌藥物是肺癌 Ⅳ 度粒細胞患者感染減少的因素。
本研究中 MASCC 評分<21 的 Ⅳ 度粒細胞減少乳腺癌患者更容易發生感染（P<0.05）。MASCC 評分<21 分的乳腺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者感染風險是 MASCC 評分≥21 分的患者的 4.04 倍。王軍[14]研究認為 MASCC 評分<21 分是菌血癥的危險因素。繼發感染者中，呼吸道感染與口腔感染為感染的主要部位，此結果與阮艷萍等[15]研究結果一致。有侵入性操作的 Ⅳ 度粒細胞減少肺癌患者，其感染風險是無侵入性操作患者的 6.75 倍，李偉偉[16]等人的研究認為，盡管侵入性操作對患者治療起到正面作用，但對機體防御屏障具有破壞作用，增加感染風險。對于粒細胞減少患者，是否應使用抗菌藥物來預防感染目前仍存在分歧，本研究中，肺癌 Ⅳ 度減少患者中，預防使用抗菌藥物后感染風險為未使用抗菌藥物繼發感染的 5.59 倍。部分學者認為腫瘤患者免疫功能低下，但抗菌藥物不能預防一切可能發生的潛在感染，相反有可能導致菌群失調和耐藥菌產生，誘發嚴重感染[10, 17]，預防性使用抗菌藥物并不能降低感染率[18]。KPS 評分，腫瘤病理分期在觀察組和對照組之間無顯著性差異，可能由于本研究中部分病歷中的信息不全，樣本量缺少有關。由于回顧性病例資料，體表面積數據缺失，納入分析數據少，化療劑量與 Ⅳ 度減少導致感染的相關性無統計學意義，今后將需增加樣本量進一步研究。
本研究存在一定的局限性：① 納入樣本數量較小，對照組和觀察組選擇可能存在偏倚，降低了文章結果的可靠性；② 回顧性病例研究，導致部分數據缺失，部分相關因素統計學結果可能存在偏倚；③ 本文僅討論化療周期對繼發感染的影響，未討論化療方案對感染的影響，可能降低了文章結果的可靠性。
綜上所述，MASCC 評分和化療周期是乳腺癌化療致 Ⅳ 度減少繼發感染的危險因素，肺癌侵入性操作與預防性使用抗菌藥物是肺癌 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的危險因素。Ⅳ 度粒細胞減少繼發感染是導致腫瘤患者死亡的重要原因之一，對于感染高危患者，應加強監護，重視患者的免疫支持治療，減少侵入性操作。降低 Ⅳ 度粒細胞減少患者繼發感染的風險，有利于提高患者的治愈率，保障患者生活質量。
