引用本文： 謝興悅, 江兵, 繆李麗. 蕪地溴銨/維蘭特羅治療慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1404-1412. doi: 10.7507/1672-2531.201706009 復制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流不完全受限及氣道慢性炎癥為特征的進展性、慢性肺部疾病，COPD 在呼吸系統疾病中十分常見，全球發病率和死亡率逐年上升，嚴重影響患者生活質量及身心健康[1]。據統計，40 歲以上男性中，COPD 患病率超過 10%[2, 3]。世界衛生組織預測 2030 年 COPD 將成為全球第三大死亡原因。COPD 治療目的是改善肺功能（提高運動耐力）、緩解癥狀、提高生存質量、預防和治療疾病加重、降低死亡率。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）推薦將支氣管擴張劑及吸入型糖皮質激素（inhaled glucocorticosteroid，ICS）作為 COPD 維持治療的一線用藥[1]。近年來，陸續有報道 ICS 可增加 COPD 患者肺部感染幾率，穩定期 COPD 患者停用 ICS 不會增加其急性加重率[4-8]，故支氣管擴張劑在 COPD 患者維持治療中占據著不可替代的作用。同時，由于長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）和長效 β2-受體激動劑（LABA）兩類藥物作用機制互補，可通過互相協同作用達到長時間舒張支氣管作用，因此提出了聯合使用 LABA 及 LAMA 的可能[9, 10]。
蕪地溴銨/維蘭特羅（umeclidinium/vilanterol，UMEC/VI）是第一個獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）批準的固定劑量 LAMA/LABA 組合，該藥是一種新型的雙支氣管擴張吸入制劑，經 Ellipta?吸入器吸入[11]。其中長效毒蕈堿拮抗劑 UMEC 是一種新型 M3 受體阻斷劑，通過抑制乙酰膽堿的活性來達到緩解平滑肌痙攣的目的[12]。它起效快（達到最大血漿濃度的時間為 5～15 分鐘），與 M3 受體結合呈可逆性，持續作用時間可達 24 小時以上[13]。VI 為長效 β2-受體激動劑，5 分鐘即達到最大血藥濃度，可持續舒張支氣管達 22 小時以上，其作用機制為放大膽堿能受體拮抗劑效應，通過抑制乙酰膽堿釋放，從而間接產生平滑肌松弛作用[14]。UMEC 及 VI 分別由細胞色素 P450（CYP2D6）及 P450（CYP3A4）經肝臟代謝，兩者生物轉化度均非常低，其絕對生物利用度分別為 14% 和 27%，故兩者聯合使用，其藥物性質相對穩定，且吸入給藥后，短時間內即達到最大血藥濃度，藥代動力學模型呈現為二室模型，即藥物在血液中快速代謝，而在肺部濃度較高且滯留時間長，故而舒張支氣管作用可持續 24 小時以上[15-17]。目前有多個 UMEC/VI 治療 COPD 的研究，但部分指標結果并不一致，其藥物安全性及耐受性方面更是報道不一。本研究搜集全世界已發表的 UMEC/VI 治療 COPD 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
公開發表的 UMEC/VI 治療 COPD 的 RCT。
1.1.2 研究對象
① 采用 GOLD標準確診為 COPD 的患者[1]；② 年齡≥40 歲；③ 吸煙史≥10 年，已戒煙至少半年。
1.1.3 干預措施
試驗組：UMEC/VI；對照組：安慰劑、其他單支氣管擴張劑、支氣管擴張劑與 ICS 復合制劑。其他干預措施在試驗組及對照組之間一致。
1.1.4 結局指標
① 1 秒用力呼氣量谷值（Trough FEV1）；② 生存質量：過渡呼吸困難指數（TDI 評分）、日常活動的呼吸急促問卷（SOBDA 評分）、圣喬治呼吸問卷（SGRQ 評分）、慢性阻塞性肺部疾病評分（CAT 評分）、歐洲五維度健康量表（EQ-5D 評分）；③ 0～6 小時加權平均 1 秒用力呼氣量（0～6 h wmFEV1）；④ 0～24 小時加權平均 1 秒用力呼氣量（0～24 h wmFEV1）；⑤ 用力肺活量谷值（Trough FVC）；⑥ 1 秒用力呼氣量峰值（Peak FEV1）；⑦ 救援藥物（沙丁胺醇）的使用；⑧ COPD 急性加重發生率；⑨ 藥物相關不良事件。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲得摘要或全文；③ 原始研究數據不能提取的研究；④ 結局指標不一致的研究；⑤ 有哮喘及其他相關呼吸系統疾病（肺癌、支氣管擴張癥等）；⑥ 12 周內出現 COPD 急性加重住院者；⑦ 12 月內因各種原因住院、使用糖皮質激素或抗生素者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集 UMEC/VI 治療 COPD 的 RCT，檢索時限為建庫至 2017 年 3 月，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻，同時與原文作者取得聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：UMEC/VI、anoro ellipta、chronic obstruction pulmonary disease、COPD 等；中文檢索詞包括：蕪地溴銨/維蘭特羅、慢性阻塞性肺疾病、COPD 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料，如意見相佐，討論解決，必要時請第三方（項目負責人）協助解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征、干預措施及方法和觀察時間；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價結果
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供點估計值及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 149 篇，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入 8 個 RCT[18-25]，共 8 992 例患者（其中 3 個文獻[19, 21, 23]分別在同一文獻中報道了 2 個 RCT，為避免混淆，故用 a、b 來進行區分）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=85）、PubMed（n=64）、VIP（n=0）、WanFang Data（n=0）、CNKI（n=0）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 UMEC/VI vs. 安慰劑
2.3.1.1 Trough FEV1
納入 4 篇文獻[18, 20, 23, 24]，共 5 個 RCT。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組能夠明顯改善 COPD 患者的 Trough FEV1[MD=0.20，95%CI（0.17，0.23），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD FEV1 谷值比較的 Meta 分析
2.3.1.2 生存質量
共 3 個 RCT 報告了 TDI 評分[18, 20, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較安慰劑組能明顯提高 COPD 患者的 TDI 評分[MD=0.99，95%CI（0.71，1.28），P<0.000 01]（圖 3）。3 個 RCT 報告了 SGRQ 評分[18, 20, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較安慰劑組 SGRQ 評分明顯降低[MD=–4.00，95%CI（–5.35，–2.66），P<0.000 01]（圖 4）。2 個 RCT 報告了 SOBAD 評分[18, 20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組 SOBAD 評分明顯低于安慰劑組[MD=–0.16，95%CI（–0.23，–0.09），P<0.000 01]（圖 5）。
圖3
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD TDI 評分比較的 Meta 分析
圖4
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD SGRQ 評分比較的 Meta 分析
圖5
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD SOBDA 評分比較的 Meta 分析
2.3.1.3 Trough FVC
共納入 3 個 RCT[18, 20, 24]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組能明顯改善 COPD 患者的 Trough FVC 值[MD=0.30，95%CI（0.23，0.37），P<0.000 01]。
2.3.1.4 救援藥物（沙丁胺醇）的使用
納入 4 篇文獻[18, 20, 23, 24]，共 5 個 RCT。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較安慰劑組能明顯減少 COPD 患者救援藥物（沙丁胺醇）的使用次數[MD=–0.81，95%CI（–0.95，–0.67），P<0.000 01]。剔除 Bartolome 等[20]的研究進行敏感性分析，結果顯示兩組差異仍有統計學意義[MD=–0.65，95%CI（–0.81，–0.49），P<0.000 01]。
2.3.1.5 急性加重率
共納入 3 個 RCT[18, 20, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組與安慰劑組急性加重率差異無統計學意義[OR=0.64，95%CI（0.36，1.14），P=0.13]。
2.3.1.6 藥物相關不良事件發生率
納入 4 篇文獻[18, 20, 23, 24]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組與安慰劑組不良反應發生率差異無統計學意義[OR=1.04，95%CI（0.89，1.22），P=0.62]。
2.3.2 UMEC/VI vs. FP/SAL
2.3.2.1 Trough FEV1
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較 FP/SAL 組能明顯改善 COPD 患者的 Trough FEV1 值[MD=0.09，95%CI（0.07，0.11），P<0.000 01]（圖 6）。
圖6
UMEC/VI 與 FP/SAL 治療COPD FEV1 谷值比較的 Meta 分析
2.3.2.2 0～24 h wmFEV1
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較 FP/SAL 組能明顯改善 COPD 患者 0～24 h wmFEV1 值[MD=0.08，95%CI（0.06，0.1），P<0.000 01]。
2.3.2.3 救援藥物（沙丁胺醇）的使用
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組沙丁胺醇使用小于 FP/SAL 組[MD=–0.17，95%CI（–0.29，–0.04），P=0.01]。
2.3.2.4 生存質量
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT，包括 TDI 評分、SGRQ 評分、CAT 及 EQ-5D 評分，UMEC/VI 組與 FP/SAL 組在 COPD 患者生存質量的改善上均無明顯差異，詳見表 3。
表3
UMEC/VI 與 FP/SAL 治療COPD生存質量比較的 Meta 分析結果
2.3.2.5 急性加重率
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組與 FP/SAL 組急性加重率的差異無統計學意義[OR=1.16，95%CI（0.68，2.00），P=0.58]。
2.3.2.6 藥物相關不良事件發生率
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與 FP/SAL 組相比，UMEC/VI 組不良反應發生率更低[OR=0.45，95%CI（0.26，0.79），P=0.005]，兩組差異有統計學意義。
2.3.3 UMEC/VI 組 vs. 單支氣管擴張劑組
2.3.3.1 Trough FEV1
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組比單支氣管擴張劑組更能改善 COPD 患者的 Trough FEV1 值[MD=0.08，95%CI（0.07，0.10），P<0.000 01]（圖 7）。
圖7
UMEC/VI 與單支氣管擴張劑治療COPD Trough FEV1 比較的 Meta 分析
2.3.3.2 0～6 h wmFEV1
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組的 0～6 h wmFEV1 值明顯大于單支氣管擴張劑組[MD=0.11，95%CI（0.09，0.12），P<0.000 01]。
2.2.3.3 救援藥物（沙丁胺醇）的使用
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組的沙丁胺醇使用少于單支氣管擴張劑組[MD=–0.53，95%CI（–0.68，–0.38），P<0.000 01]。
2.3.3.4 生存質量
4 篇文獻[18, 20-22]報告了 COPD 患者的生存質量，共 5 個 RCT，包括 TDI 評分、SGRQ 評分和 SOBDA 評分，UMEC/VI 組 COPD 患者生存質量的改善更好，TDI 評分和 SGRQ 評分差異具有統計學意義，詳見表 4。
表4
UMEC/VI 與單支氣管擴張劑治療COPD生存質量比較的 Meta 分析結果
2.3.3.5 急性加重率
共納入 3 個 RCT[18, 20, 21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組急性加重率差異無統計學意義[OR=1.07，95%CI（0.95，1.20），P=0.27]。
2.3.3.6 藥物相關不良事件發生率
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組藥物相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=1.29，95%CI（0.74，2.25），P=0.37]。
2.3.3.7 其他肺功能指標
Meta 分析結果顯示，與單支氣管擴張劑組相比，UMEC/VI 能明顯改善 COPD 患者的 Trough FVC[MD=0.11，95%CI（0.08，0.13），P<0.000 01]、0～6 h wmFEV1[MD=0.11，95%CI（0.09，0.12），P<0.000 01]及 peak FEV1[WMD=0.09，95%CI（0.08，0.11），P<0.000 01]，其差異均具有統計學意義。
3 討論
COPD 是常見的呼吸系統疾病，隨著全球工業化及空氣污染，其全球發病率、死亡率逐年增高，現已成為全球醫療保健支出的主要原因。目前，COPD 的發病機理并不明確，普遍認為 COPD 是由多種基因遺傳和環境因素相互影響的結果，其中可吸入顆粒物質導致的慢性肺部炎癥反應的作用機制不可忽視，沉積物對肺部反復刺激，最終導致肺解剖結構發生不可逆改變，從而出現氣流受限、空氣滯留和通氣-血流灌注不匹配。此外，COPD 患者靜態肺順應性增高，動態肺順應性下降，引起膈肌做功增加，最終導致惡性肺過度膨脹（肺氣腫），是 COPD 死亡率的獨立預測因素[26, 27]。支氣管擴張劑可降低氣道張力、增加運動耐量、改善呼吸困難。氣道張力主要由交感神經和副交感神經系統控制，在白天，以交感神經興奮性高為主，其節后神經元釋放去甲腎上腺素，激動廣泛分布于各級支氣管及肺實質中的 β2-受體。β2-受體激動劑作用于氣道平滑肌上的 β2-受體，直接引起氣道平滑肌松弛。另外，近期有相關研究報道，副交感節前神經元可釋放 β2-受體，同時刺激副交感節前神經的 β2-受體，可抑制膽堿能神經的釋放作用；副交感神經系統在夜間興奮性高，其節前、節后神經元主要釋放 Ach，作用于大氣道及氣道黏膜腺體下 M3 受體，從而導致氣道平滑肌收縮。膽堿能受體拮抗劑的作用機制為競爭性抑制乙酰膽堿活性，間接引起支氣管平滑肌舒張[28, 29]，故而兩藥聯用，其機制互補，可在全天 24 小時發揮最佳療效。對于這兩種支氣管舒張劑，臨床通常認為長效制劑優于短效，吸入給藥優于口服給藥。
UMEC 是一種新型長效膽堿能受體抑制劑，與 M3 受體具有高度親和力，在呼吸道中，UMEC 競爭性、可逆地拮抗 M3 受體引起氣道平滑肌松弛，其起效快，約 5～15 分鐘即出現藥物濃度峰，主要經肺進入血液，達到血藥濃度峰后，以二室模型的方式迅速下降（2 小時內迅速下降至血中無法檢測出），該藥絕對生物利用度為 13%，提示到達肺部藥物的生物利用度很高，擴張支氣管作用呈劑量依賴型并可持續 24 小時以上；VI 是一種高度選擇的 β2-受體激動劑，在吸入肺部后 5 分鐘即達到最大血藥濃度，然后以二室模型迅速下降（1～2 小時內血藥濃度迅速下降至無法檢出），該藥的絕對生物利用度為 27%，可持續舒張支氣管達 22 小時以上[14, 30, 31]。越來越多研究表明，UMEC/VI 兩者聯用，可在不增加不良反應基礎上明顯改善肺功能；同時該藥為每日一次給藥，故而在很大程度上可提高患者依從性，從而達到 COPD 穩定期的控制。
本 Meta 分析結果顯示，UMEC/VI 與安慰劑比較，可明顯改善患者肺功能，控制癥狀，提高生存質量；UMEC/VI 與沙美特羅/氟替卡松比較，在改善肺功能及 COPD 癥狀控制方面更優，這與既往的 Meta 分析結果[32]相似；此外，UMEC/VI 在改善肺功能、控制癥狀、提高生存質量方面均優于單支氣管擴張劑。本研究還顯示，UMEC/VI 較安慰劑、沙美特羅/氟替卡松、單支氣管擴張劑，在 COPD 急性加重率方面均無明顯差異；同時其藥物相關不良反應發生率沒有增加，安全性較好。
本研究的局限性：① 納入文獻均為英文，并未納入其他語言的文獻，可能存在潛在的發表偏倚；② 納入研究總體質量較高，但仍有部分研究未具體描述隨機、分配隱藏及雙盲的方法，可能存在實施偏倚和測量偏倚；③ 所有納入研究均為已發表文獻，未能納入灰色文獻，可能存在發表偏倚。
綜上所述，UMEC/VI 較安慰劑治療 COPD 患者，可顯著改善其肺功能、控制癥狀及提高生存質量，具有較好的安全性及耐受性；與沙美特羅/氟替卡松相比，在不增加不良反應的基礎上，對肺功能改善及控制癥狀方面的效果更顯著，用法更簡便，能很大程度上提高患者的依從性；與單用支氣管擴張劑相比，可顯著改善肺功能、控制癥狀及提高生活質量方面，且不增加不良反應。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流不完全受限及氣道慢性炎癥為特征的進展性、慢性肺部疾病，COPD 在呼吸系統疾病中十分常見，全球發病率和死亡率逐年上升，嚴重影響患者生活質量及身心健康[1]。據統計，40 歲以上男性中，COPD 患病率超過 10%[2, 3]。世界衛生組織預測 2030 年 COPD 將成為全球第三大死亡原因。COPD 治療目的是改善肺功能（提高運動耐力）、緩解癥狀、提高生存質量、預防和治療疾病加重、降低死亡率。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）推薦將支氣管擴張劑及吸入型糖皮質激素（inhaled glucocorticosteroid，ICS）作為 COPD 維持治療的一線用藥[1]。近年來，陸續有報道 ICS 可增加 COPD 患者肺部感染幾率，穩定期 COPD 患者停用 ICS 不會增加其急性加重率[4-8]，故支氣管擴張劑在 COPD 患者維持治療中占據著不可替代的作用。同時，由于長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）和長效 β2-受體激動劑（LABA）兩類藥物作用機制互補，可通過互相協同作用達到長時間舒張支氣管作用，因此提出了聯合使用 LABA 及 LAMA 的可能[9, 10]。
蕪地溴銨/維蘭特羅（umeclidinium/vilanterol，UMEC/VI）是第一個獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）批準的固定劑量 LAMA/LABA 組合，該藥是一種新型的雙支氣管擴張吸入制劑，經 Ellipta?吸入器吸入[11]。其中長效毒蕈堿拮抗劑 UMEC 是一種新型 M3 受體阻斷劑，通過抑制乙酰膽堿的活性來達到緩解平滑肌痙攣的目的[12]。它起效快（達到最大血漿濃度的時間為 5～15 分鐘），與 M3 受體結合呈可逆性，持續作用時間可達 24 小時以上[13]。VI 為長效 β2-受體激動劑，5 分鐘即達到最大血藥濃度，可持續舒張支氣管達 22 小時以上，其作用機制為放大膽堿能受體拮抗劑效應，通過抑制乙酰膽堿釋放，從而間接產生平滑肌松弛作用[14]。UMEC 及 VI 分別由細胞色素 P450（CYP2D6）及 P450（CYP3A4）經肝臟代謝，兩者生物轉化度均非常低，其絕對生物利用度分別為 14% 和 27%，故兩者聯合使用，其藥物性質相對穩定，且吸入給藥后，短時間內即達到最大血藥濃度，藥代動力學模型呈現為二室模型，即藥物在血液中快速代謝，而在肺部濃度較高且滯留時間長，故而舒張支氣管作用可持續 24 小時以上[15-17]。目前有多個 UMEC/VI 治療 COPD 的研究，但部分指標結果并不一致，其藥物安全性及耐受性方面更是報道不一。本研究搜集全世界已發表的 UMEC/VI 治療 COPD 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
公開發表的 UMEC/VI 治療 COPD 的 RCT。
1.1.2 研究對象
① 采用 GOLD標準確診為 COPD 的患者[1]；② 年齡≥40 歲；③ 吸煙史≥10 年，已戒煙至少半年。
1.1.3 干預措施
試驗組：UMEC/VI；對照組：安慰劑、其他單支氣管擴張劑、支氣管擴張劑與 ICS 復合制劑。其他干預措施在試驗組及對照組之間一致。
1.1.4 結局指標
① 1 秒用力呼氣量谷值（Trough FEV1）；② 生存質量：過渡呼吸困難指數（TDI 評分）、日常活動的呼吸急促問卷（SOBDA 評分）、圣喬治呼吸問卷（SGRQ 評分）、慢性阻塞性肺部疾病評分（CAT 評分）、歐洲五維度健康量表（EQ-5D 評分）；③ 0～6 小時加權平均 1 秒用力呼氣量（0～6 h wmFEV1）；④ 0～24 小時加權平均 1 秒用力呼氣量（0～24 h wmFEV1）；⑤ 用力肺活量谷值（Trough FVC）；⑥ 1 秒用力呼氣量峰值（Peak FEV1）；⑦ 救援藥物（沙丁胺醇）的使用；⑧ COPD 急性加重發生率；⑨ 藥物相關不良事件。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲得摘要或全文；③ 原始研究數據不能提取的研究；④ 結局指標不一致的研究；⑤ 有哮喘及其他相關呼吸系統疾病（肺癌、支氣管擴張癥等）；⑥ 12 周內出現 COPD 急性加重住院者；⑦ 12 月內因各種原因住院、使用糖皮質激素或抗生素者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集 UMEC/VI 治療 COPD 的 RCT，檢索時限為建庫至 2017 年 3 月，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻，同時與原文作者取得聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：UMEC/VI、anoro ellipta、chronic obstruction pulmonary disease、COPD 等；中文檢索詞包括：蕪地溴銨/維蘭特羅、慢性阻塞性肺疾病、COPD 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料，如意見相佐，討論解決，必要時請第三方（項目負責人）協助解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征、干預措施及方法和觀察時間；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價結果
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供點估計值及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 149 篇，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入 8 個 RCT[18-25]，共 8 992 例患者（其中 3 個文獻[19, 21, 23]分別在同一文獻中報道了 2 個 RCT，為避免混淆，故用 a、b 來進行區分）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=85）、PubMed（n=64）、VIP（n=0）、WanFang Data（n=0）、CNKI（n=0）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入文獻的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 UMEC/VI vs. 安慰劑
2.3.1.1 Trough FEV1
納入 4 篇文獻[18, 20, 23, 24]，共 5 個 RCT。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組能夠明顯改善 COPD 患者的 Trough FEV1[MD=0.20，95%CI（0.17，0.23），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD FEV1 谷值比較的 Meta 分析
2.3.1.2 生存質量
共 3 個 RCT 報告了 TDI 評分[18, 20, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較安慰劑組能明顯提高 COPD 患者的 TDI 評分[MD=0.99，95%CI（0.71，1.28），P<0.000 01]（圖 3）。3 個 RCT 報告了 SGRQ 評分[18, 20, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較安慰劑組 SGRQ 評分明顯降低[MD=–4.00，95%CI（–5.35，–2.66），P<0.000 01]（圖 4）。2 個 RCT 報告了 SOBAD 評分[18, 20]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組 SOBAD 評分明顯低于安慰劑組[MD=–0.16，95%CI（–0.23，–0.09），P<0.000 01]（圖 5）。
圖3
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD TDI 評分比較的 Meta 分析
圖4
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD SGRQ 評分比較的 Meta 分析
圖5
UMEC/VI 與安慰劑治療COPD SOBDA 評分比較的 Meta 分析
2.3.1.3 Trough FVC
共納入 3 個 RCT[18, 20, 24]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組能明顯改善 COPD 患者的 Trough FVC 值[MD=0.30，95%CI（0.23，0.37），P<0.000 01]。
2.3.1.4 救援藥物（沙丁胺醇）的使用
納入 4 篇文獻[18, 20, 23, 24]，共 5 個 RCT。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較安慰劑組能明顯減少 COPD 患者救援藥物（沙丁胺醇）的使用次數[MD=–0.81，95%CI（–0.95，–0.67），P<0.000 01]。剔除 Bartolome 等[20]的研究進行敏感性分析，結果顯示兩組差異仍有統計學意義[MD=–0.65，95%CI（–0.81，–0.49），P<0.000 01]。
2.3.1.5 急性加重率
共納入 3 個 RCT[18, 20, 24]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組與安慰劑組急性加重率差異無統計學意義[OR=0.64，95%CI（0.36，1.14），P=0.13]。
2.3.1.6 藥物相關不良事件發生率
納入 4 篇文獻[18, 20, 23, 24]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組與安慰劑組不良反應發生率差異無統計學意義[OR=1.04，95%CI（0.89，1.22），P=0.62]。
2.3.2 UMEC/VI vs. FP/SAL
2.3.2.1 Trough FEV1
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較 FP/SAL 組能明顯改善 COPD 患者的 Trough FEV1 值[MD=0.09，95%CI（0.07，0.11），P<0.000 01]（圖 6）。
圖6
UMEC/VI 與 FP/SAL 治療COPD FEV1 谷值比較的 Meta 分析
2.3.2.2 0～24 h wmFEV1
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組較 FP/SAL 組能明顯改善 COPD 患者 0～24 h wmFEV1 值[MD=0.08，95%CI（0.06，0.1），P<0.000 01]。
2.3.2.3 救援藥物（沙丁胺醇）的使用
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組沙丁胺醇使用小于 FP/SAL 組[MD=–0.17，95%CI（–0.29，–0.04），P=0.01]。
2.3.2.4 生存質量
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT，包括 TDI 評分、SGRQ 評分、CAT 及 EQ-5D 評分，UMEC/VI 組與 FP/SAL 組在 COPD 患者生存質量的改善上均無明顯差異，詳見表 3。
表3
UMEC/VI 與 FP/SAL 治療COPD生存質量比較的 Meta 分析結果
2.3.2.5 急性加重率
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組與 FP/SAL 組急性加重率的差異無統計學意義[OR=1.16，95%CI（0.68，2.00），P=0.58]。
2.3.2.6 藥物相關不良事件發生率
納入 2 篇文獻[19, 25]，共 3 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與 FP/SAL 組相比，UMEC/VI 組不良反應發生率更低[OR=0.45，95%CI（0.26，0.79），P=0.005]，兩組差異有統計學意義。
2.3.3 UMEC/VI 組 vs. 單支氣管擴張劑組
2.3.3.1 Trough FEV1
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組比單支氣管擴張劑組更能改善 COPD 患者的 Trough FEV1 值[MD=0.08，95%CI（0.07，0.10），P<0.000 01]（圖 7）。
圖7
UMEC/VI 與單支氣管擴張劑治療COPD Trough FEV1 比較的 Meta 分析
2.3.3.2 0～6 h wmFEV1
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組的 0～6 h wmFEV1 值明顯大于單支氣管擴張劑組[MD=0.11，95%CI（0.09，0.12），P<0.000 01]。
2.2.3.3 救援藥物（沙丁胺醇）的使用
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：UMEC/VI 組的沙丁胺醇使用少于單支氣管擴張劑組[MD=–0.53，95%CI（–0.68，–0.38），P<0.000 01]。
2.3.3.4 生存質量
4 篇文獻[18, 20-22]報告了 COPD 患者的生存質量，共 5 個 RCT，包括 TDI 評分、SGRQ 評分和 SOBDA 評分，UMEC/VI 組 COPD 患者生存質量的改善更好，TDI 評分和 SGRQ 評分差異具有統計學意義，詳見表 4。
表4
UMEC/VI 與單支氣管擴張劑治療COPD生存質量比較的 Meta 分析結果
2.3.3.5 急性加重率
共納入 3 個 RCT[18, 20, 21]，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組急性加重率差異無統計學意義[OR=1.07，95%CI（0.95，1.20），P=0.27]。
2.3.3.6 藥物相關不良事件發生率
納入 4 篇文獻[18, 20-22]，共 5 個 RCT。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組藥物相關不良事件發生率差異無統計學意義[OR=1.29，95%CI（0.74，2.25），P=0.37]。
2.3.3.7 其他肺功能指標
Meta 分析結果顯示，與單支氣管擴張劑組相比，UMEC/VI 能明顯改善 COPD 患者的 Trough FVC[MD=0.11，95%CI（0.08，0.13），P<0.000 01]、0～6 h wmFEV1[MD=0.11，95%CI（0.09，0.12），P<0.000 01]及 peak FEV1[WMD=0.09，95%CI（0.08，0.11），P<0.000 01]，其差異均具有統計學意義。
3 討論
COPD 是常見的呼吸系統疾病，隨著全球工業化及空氣污染，其全球發病率、死亡率逐年增高，現已成為全球醫療保健支出的主要原因。目前，COPD 的發病機理并不明確，普遍認為 COPD 是由多種基因遺傳和環境因素相互影響的結果，其中可吸入顆粒物質導致的慢性肺部炎癥反應的作用機制不可忽視，沉積物對肺部反復刺激，最終導致肺解剖結構發生不可逆改變，從而出現氣流受限、空氣滯留和通氣-血流灌注不匹配。此外，COPD 患者靜態肺順應性增高，動態肺順應性下降，引起膈肌做功增加，最終導致惡性肺過度膨脹（肺氣腫），是 COPD 死亡率的獨立預測因素[26, 27]。支氣管擴張劑可降低氣道張力、增加運動耐量、改善呼吸困難。氣道張力主要由交感神經和副交感神經系統控制，在白天，以交感神經興奮性高為主，其節后神經元釋放去甲腎上腺素，激動廣泛分布于各級支氣管及肺實質中的 β2-受體。β2-受體激動劑作用于氣道平滑肌上的 β2-受體，直接引起氣道平滑肌松弛。另外，近期有相關研究報道，副交感節前神經元可釋放 β2-受體，同時刺激副交感節前神經的 β2-受體，可抑制膽堿能神經的釋放作用；副交感神經系統在夜間興奮性高，其節前、節后神經元主要釋放 Ach，作用于大氣道及氣道黏膜腺體下 M3 受體，從而導致氣道平滑肌收縮。膽堿能受體拮抗劑的作用機制為競爭性抑制乙酰膽堿活性，間接引起支氣管平滑肌舒張[28, 29]，故而兩藥聯用，其機制互補，可在全天 24 小時發揮最佳療效。對于這兩種支氣管舒張劑，臨床通常認為長效制劑優于短效，吸入給藥優于口服給藥。
UMEC 是一種新型長效膽堿能受體抑制劑，與 M3 受體具有高度親和力，在呼吸道中，UMEC 競爭性、可逆地拮抗 M3 受體引起氣道平滑肌松弛，其起效快，約 5～15 分鐘即出現藥物濃度峰，主要經肺進入血液，達到血藥濃度峰后，以二室模型的方式迅速下降（2 小時內迅速下降至血中無法檢測出），該藥絕對生物利用度為 13%，提示到達肺部藥物的生物利用度很高，擴張支氣管作用呈劑量依賴型并可持續 24 小時以上；VI 是一種高度選擇的 β2-受體激動劑，在吸入肺部后 5 分鐘即達到最大血藥濃度，然后以二室模型迅速下降（1～2 小時內血藥濃度迅速下降至無法檢出），該藥的絕對生物利用度為 27%，可持續舒張支氣管達 22 小時以上[14, 30, 31]。越來越多研究表明，UMEC/VI 兩者聯用，可在不增加不良反應基礎上明顯改善肺功能；同時該藥為每日一次給藥，故而在很大程度上可提高患者依從性，從而達到 COPD 穩定期的控制。
本 Meta 分析結果顯示，UMEC/VI 與安慰劑比較，可明顯改善患者肺功能，控制癥狀，提高生存質量；UMEC/VI 與沙美特羅/氟替卡松比較，在改善肺功能及 COPD 癥狀控制方面更優，這與既往的 Meta 分析結果[32]相似；此外，UMEC/VI 在改善肺功能、控制癥狀、提高生存質量方面均優于單支氣管擴張劑。本研究還顯示，UMEC/VI 較安慰劑、沙美特羅/氟替卡松、單支氣管擴張劑，在 COPD 急性加重率方面均無明顯差異；同時其藥物相關不良反應發生率沒有增加，安全性較好。
本研究的局限性：① 納入文獻均為英文，并未納入其他語言的文獻，可能存在潛在的發表偏倚；② 納入研究總體質量較高，但仍有部分研究未具體描述隨機、分配隱藏及雙盲的方法，可能存在實施偏倚和測量偏倚；③ 所有納入研究均為已發表文獻，未能納入灰色文獻，可能存在發表偏倚。
綜上所述，UMEC/VI 較安慰劑治療 COPD 患者，可顯著改善其肺功能、控制癥狀及提高生存質量，具有較好的安全性及耐受性；與沙美特羅/氟替卡松相比，在不增加不良反應的基礎上，對肺功能改善及控制癥狀方面的效果更顯著，用法更簡便，能很大程度上提高患者的依從性；與單用支氣管擴張劑相比，可顯著改善肺功能、控制癥狀及提高生活質量方面，且不增加不良反應。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
