引用本文： 劉愛軍, 盧麗清, 張建萍. TE 方案與 CEF 方案比較治療中國女性 TNM 分期ⅡA～ⅢC 乳腺癌的有效性和安全性的 Meta 分析 . 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1413-1418. doi: 10.7507/1672-2531.201703123 復制
乳腺癌是威脅女性健康的常見惡性腫瘤之一，其發病率逐年上升。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）在 1982 年由 Frei 等[1]提出，其主張在手術治療或放療前進行全身性、系統性的細胞毒性藥物治療，其治療效果已得到臨床肯定，且有助于判斷腫瘤對化療的敏感性，可消滅或減少微小轉移灶、縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期、防止遠處轉移、提高手術切除率，同時協助判斷預后[2]。NCT 是目前乳腺癌綜合治療的重要組成部分。
TE 方案（多西紫杉醇或紫杉醇聯合表柔比星）是 NCT 常用治療方案之一，蒽環類與紫杉類通過不同的作用機制作用于腫瘤細胞，二者聯用無交叉耐藥性，在臨床上具有一定優勢。而 CEF 治療方案（5-氟脲嘧啶、表柔比星、環磷酰胺聯合治療方案）作為傳統的 NCT 治療方案之一，也在臨床廣泛應用。但目前對這兩種方案的有效性和安全性何者更好存在爭議。因此，本研究采用 Meta 分析的方法，系統評價兩種方案對中國女性乳腺癌患者的有效性和安全性，為乳腺癌新輔助化療方案的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（ randomized controlledtrial，RCT）。
1.1.2 研究對象
診斷標準：國際抗癌聯盟（UICC）乳腺癌 TNM 分期ⅡA～ⅢC 的中國女性患者。血、尿常規，肝腎功能和心電圖檢查結果顯示均無化療禁忌。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 TE 治療方案；對照組采用 CEF 治療方案。其余干預措施兩組相當。療程為兩個治療周期以上。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：完全緩解率（complete remission rate，CR）、部分緩解率（partial response rate，PR）、總有效率（objective response rate，RR）；次要結局指標：心臟毒性、脫發、骨髓抑制、胃腸道反應等毒性反應。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 既往接受過放化療或內分泌治療者，全身骨掃描發現遠處轉移病灶者；④ 合并心腦血管病、肝腎功能不全、血液病的患者，使用其他化療方案患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、VIP、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集 TE 方案與 CEF 方案對比治療中國女性乳腺癌的 RCT，檢索時限均為建庫到 2016 年 12 月。中文檢索詞包括：乳腺癌、新輔助化療方案等。英文檢索詞包括：breast cancer；neoadjuvant chemotherapy；TE regimen；CEF regimen；randomized controlled trial。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取的內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）與 95% 可信區間（confidence interval，CI）表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。本研究按照 TE 方案使用的不同紫杉醇類藥物進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出 902 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 14 個研究[3-16]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 CR
共納入 14 個研究[3-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，TE 組優于 CEF 組，其差異有統計學意義[RR=1.73，95%CI（1.35，2.22），P<0.000 1]。亞組分析結果顯示，含多西紫杉醇的 TE 組[RR=1.77，95%CI（1.29，2.42），P=0.000 4]和含紫杉醇的 TE 組[RR=1.68，95%CI（1.13，2.22），P=0.01]的 CR 均優于 CEF 組，差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
TE 方案與 CEF 方案治療中國女性乳腺癌患者完全緩解率比較的 Meta 分析
2.4.2 RR
共納入 14 個研究[3-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，TE 組優于 CEF 組，其差異有統計學意義[RR=1.31，95%CI（1.22，1.42），P<0.000 01]。亞組分析結果顯示，含多西紫杉醇的 TE 組[RR=1.27，95%CI（1.17，1.39），P<0.000 01]與含紫杉醇的 TE 組[RR=1.39，95%CI（1.21，1.60），P<0.000 01]的 RR 均優于 CEF 組（圖 3）。
圖3
TE 方案與 CEF 方案治療中國女性乳腺癌患者總有效率比較的 Meta 分析
2.4.3 不良反應
共納入 11 個研究[3-5, 9-16]。Meta 分析結果顯示，兩種治療方案的不良反應發生率相當，見表 3。
表3
TE 方案與 CEF 方案治療中國女性乳腺癌患者不良反應發生率比較的 Meta 分析結果
3 討論
乳腺癌是現今女性最易發的惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性健康。以蒽環類藥物為基礎的 NCT 方案已成為乳腺癌化療的標準方案，NCT 主要包括 CMF、FAC、FEC、TA 等[17]。而目前對于 NCT 方案的選擇尚無統一標準[18]，國外報道，以蒽環類為主的 NCT 方案（FAC+AC+FEC）治療臨床Ⅲ期乳腺癌的完全緩解率為 3.5%～7.1%，而蒽環類與紫杉類藥物聯合或序貫的 NCT 方案可達 8%～41%，二者協同作用明顯[19]。Andrade 等[20]報道了 316 例Ⅲ～Ⅳ期的乳腺癌患者 CEF 與 TE 方案比較的結果顯示，TE 組患者療效顯著高于 CEF 組。在 TE 方案中，紫杉醇可對微管聚合過程發揮促進作用，將細胞阻滯在有絲分裂階段內，同時還可誘導癌細胞凋亡，對腫瘤血管生成過程有抵抗效果。紫杉類與蒽環類聯用，通過不同的作用機制作用于腫瘤細胞，無交叉耐藥性，有協同作用，在乳腺癌新輔助化療中有很高的臨床反應率，并且能降低復發風險及病死率[21]。
本研究結果顯示不管是使用多西紫杉醇聯合表阿霉素還是紫杉醇聯合表阿霉素的 TE 治療方案，在 CR 和 RR 方面總是優于 CEF 方案，這與之前的報道相符。在不良反應方面，國內對兩種方案的安全性具有爭議。有研究認為 TE 方案的不良反應發生率更低[22]，也有研究發現 TE 方案和 CEF 方案的不良反應沒有差異，本研究結果顯示，兩組在不良反應方面無差異。
本研究的局限性：① 納入研究藥物來源、劑量、治療周期的差異性可能會對研究結果產生一定影響；② 納入患者中采用的國際抗癌聯盟（UICC）乳腺癌 TNM 分期的版本并不一致，有 1997 年版、2002 年版及 2007 年版，這些差異可能導致納入患者存在臨床異質性；③ 納入研究在隨機方法、隱藏、盲法等方面實施不佳，可能會存在選擇性偏倚和實施偏倚。
綜上所述，相對于 CEF 方案，TE 方案可作為治療中國女性乳腺癌患者（TNM 分期ⅡA～ⅢC）的優選方案。受納入研究數量和質量的限制，上述結果仍需更多高質量 RCT 予以驗證。
乳腺癌是威脅女性健康的常見惡性腫瘤之一，其發病率逐年上升。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）在 1982 年由 Frei 等[1]提出，其主張在手術治療或放療前進行全身性、系統性的細胞毒性藥物治療，其治療效果已得到臨床肯定，且有助于判斷腫瘤對化療的敏感性，可消滅或減少微小轉移灶、縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期、防止遠處轉移、提高手術切除率，同時協助判斷預后[2]。NCT 是目前乳腺癌綜合治療的重要組成部分。
TE 方案（多西紫杉醇或紫杉醇聯合表柔比星）是 NCT 常用治療方案之一，蒽環類與紫杉類通過不同的作用機制作用于腫瘤細胞，二者聯用無交叉耐藥性，在臨床上具有一定優勢。而 CEF 治療方案（5-氟脲嘧啶、表柔比星、環磷酰胺聯合治療方案）作為傳統的 NCT 治療方案之一，也在臨床廣泛應用。但目前對這兩種方案的有效性和安全性何者更好存在爭議。因此，本研究采用 Meta 分析的方法，系統評價兩種方案對中國女性乳腺癌患者的有效性和安全性，為乳腺癌新輔助化療方案的選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（ randomized controlledtrial，RCT）。
1.1.2 研究對象
診斷標準：國際抗癌聯盟（UICC）乳腺癌 TNM 分期ⅡA～ⅢC 的中國女性患者。血、尿常規，肝腎功能和心電圖檢查結果顯示均無化療禁忌。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 TE 治療方案；對照組采用 CEF 治療方案。其余干預措施兩組相當。療程為兩個治療周期以上。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：完全緩解率（complete remission rate，CR）、部分緩解率（partial response rate，PR）、總有效率（objective response rate，RR）；次要結局指標：心臟毒性、脫發、骨髓抑制、胃腸道反應等毒性反應。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 既往接受過放化療或內分泌治療者，全身骨掃描發現遠處轉移病灶者；④ 合并心腦血管病、肝腎功能不全、血液病的患者，使用其他化療方案患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、VIP、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集 TE 方案與 CEF 方案對比治療中國女性乳腺癌的 RCT，檢索時限均為建庫到 2016 年 12 月。中文檢索詞包括：乳腺癌、新輔助化療方案等。英文檢索詞包括：breast cancer；neoadjuvant chemotherapy；TE regimen；CEF regimen；randomized controlled trial。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取的內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）與 95% 可信區間（confidence interval，CI）表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。本研究按照 TE 方案使用的不同紫杉醇類藥物進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出 902 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 14 個研究[3-16]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 CR
共納入 14 個研究[3-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，TE 組優于 CEF 組，其差異有統計學意義[RR=1.73，95%CI（1.35，2.22），P<0.000 1]。亞組分析結果顯示，含多西紫杉醇的 TE 組[RR=1.77，95%CI（1.29，2.42），P=0.000 4]和含紫杉醇的 TE 組[RR=1.68，95%CI（1.13，2.22），P=0.01]的 CR 均優于 CEF 組，差異均有統計學意義（圖 2）。
圖2
TE 方案與 CEF 方案治療中國女性乳腺癌患者完全緩解率比較的 Meta 分析
2.4.2 RR
共納入 14 個研究[3-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，TE 組優于 CEF 組，其差異有統計學意義[RR=1.31，95%CI（1.22，1.42），P<0.000 01]。亞組分析結果顯示，含多西紫杉醇的 TE 組[RR=1.27，95%CI（1.17，1.39），P<0.000 01]與含紫杉醇的 TE 組[RR=1.39，95%CI（1.21，1.60），P<0.000 01]的 RR 均優于 CEF 組（圖 3）。
圖3
TE 方案與 CEF 方案治療中國女性乳腺癌患者總有效率比較的 Meta 分析
2.4.3 不良反應
共納入 11 個研究[3-5, 9-16]。Meta 分析結果顯示，兩種治療方案的不良反應發生率相當，見表 3。
表3
TE 方案與 CEF 方案治療中國女性乳腺癌患者不良反應發生率比較的 Meta 分析結果
3 討論
乳腺癌是現今女性最易發的惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性健康。以蒽環類藥物為基礎的 NCT 方案已成為乳腺癌化療的標準方案，NCT 主要包括 CMF、FAC、FEC、TA 等[17]。而目前對于 NCT 方案的選擇尚無統一標準[18]，國外報道，以蒽環類為主的 NCT 方案（FAC+AC+FEC）治療臨床Ⅲ期乳腺癌的完全緩解率為 3.5%～7.1%，而蒽環類與紫杉類藥物聯合或序貫的 NCT 方案可達 8%～41%，二者協同作用明顯[19]。Andrade 等[20]報道了 316 例Ⅲ～Ⅳ期的乳腺癌患者 CEF 與 TE 方案比較的結果顯示，TE 組患者療效顯著高于 CEF 組。在 TE 方案中，紫杉醇可對微管聚合過程發揮促進作用，將細胞阻滯在有絲分裂階段內，同時還可誘導癌細胞凋亡，對腫瘤血管生成過程有抵抗效果。紫杉類與蒽環類聯用，通過不同的作用機制作用于腫瘤細胞，無交叉耐藥性，有協同作用，在乳腺癌新輔助化療中有很高的臨床反應率，并且能降低復發風險及病死率[21]。
本研究結果顯示不管是使用多西紫杉醇聯合表阿霉素還是紫杉醇聯合表阿霉素的 TE 治療方案，在 CR 和 RR 方面總是優于 CEF 方案，這與之前的報道相符。在不良反應方面，國內對兩種方案的安全性具有爭議。有研究認為 TE 方案的不良反應發生率更低[22]，也有研究發現 TE 方案和 CEF 方案的不良反應沒有差異，本研究結果顯示，兩組在不良反應方面無差異。
本研究的局限性：① 納入研究藥物來源、劑量、治療周期的差異性可能會對研究結果產生一定影響；② 納入患者中采用的國際抗癌聯盟（UICC）乳腺癌 TNM 分期的版本并不一致，有 1997 年版、2002 年版及 2007 年版，這些差異可能導致納入患者存在臨床異質性；③ 納入研究在隨機方法、隱藏、盲法等方面實施不佳，可能會存在選擇性偏倚和實施偏倚。
綜上所述，相對于 CEF 方案，TE 方案可作為治療中國女性乳腺癌患者（TNM 分期ⅡA～ⅢC）的優選方案。受納入研究數量和質量的限制，上述結果仍需更多高質量 RCT 予以驗證。
