引用本文： 展昊, 龍勃, 杜恒銳, 王振江, 周輝年, 焦作義. 多西他賽與表柔比星化療方案比較治療晚期胃癌有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1419-1427. doi: 10.7507/1672-2531.201703081 復制
胃癌（gastric cancer，GC）是我國第二大常見惡性腫瘤，發病率僅次于肺癌，每年我國因胃癌死亡的病例約 30.1 萬人[1]。外科手術被認為是胃癌最有效的治療方式[2]，但由于早期胃癌癥狀不明顯，絕大多數患者就診時已到晚期，失去根治性手術機會[3]。目前晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）的主要治療手段仍是化療為主的綜合治療，常用的化療藥物包括氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧）、鉑類（順鉑、奧沙利鉑）、紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽）和蒽環類（表柔比星、多柔比星）。其中，紫杉醇類中的多西他賽和蒽環類中的表柔比星均為目前常用的化療藥物[4]。有研究表明多西他賽化療方案的治療效果要優于表柔比星方案[5]，但亦有研究結果顯示二者之間的療效并無明顯差異[6]。因此，本研究對多西他賽與表柔比星的化療方案比較治療晚期胃癌的有效性和安全性進行 Meta 分析，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 ① 經組織病理學證實為局部進展、已發生轉移或復發的晚期胃癌；② 患者一般狀況良好，血常規、骨髓造血功能、肝腎功能和心電圖等無明顯異常；③ 患者的國籍、種族、性別及年齡不限。
1.1.3 干預措施 試驗組接受多西他賽的化療方案，對照組接受表柔比星的化療方案。
1.1.4 結局指標 ① 客觀緩解率（objective response rate，ORR）；② 疾病控制率（disease control rate，DCR）；③ 1 年生存率；④ 2 年生存率；⑤ Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率。其中Ⅲ～Ⅳ級不良反應包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、厭食、惡心/嘔吐、疲乏、腹瀉、口腔炎、手足綜合征、周圍神經病變和發熱性中性粒細胞減少。以完全緩解（complete remission，CR）+部分緩解（partial remission，PR）+病變穩定（stable disease，SD）所占的比重表示疾病控制率（DCR）；以 CR+PR 所占的比重表示客觀緩解率（ORR）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 接受放療、生物治療及分子靶向治療的患者；④ 全身多處廣泛轉移，無法耐受化療的患者；⑤ 無相關結局指標或數據缺失的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集多西他賽和表柔比星的化療方案治療晚期胃癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 3 月。中文檢索詞包括：胃癌、胃腫瘤、多西他賽、多西紫杉醇、表柔比星、表阿霉素、隨機等；英文檢索詞包括：stomach neoplasm、gastric neoplasm、gastric cancer、stomach cancer、docetaxel、docetaxol、taxoltere、epirubicin、epidoxorubicin、pharmorubicin、farmorubicin、random allocation、random、randomization 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則由第三方協助裁定。按照設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究文題、第一作者、發表年份和文獻來源等；② 研究的樣本量、性別、年齡和用藥情況等；③ 主要結局指標。納入 RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊推薦的“ RCT 風險偏倚評估工具”進行。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。本研究涉及二分類數據，采用風險比（RR）及其 95% 可信區間（CI）為效應分析統計量。采用 χ2 檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 170 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個 RCT[7-18]，其中 8 個為中文文獻，4 個英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
共納入 12 個 RCT[7-18]，包括 984 例患者，其中男性 635 例，女性 349 例。納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 客觀緩解率（ORR） 共納入 10 個研究[8-10, 12-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 ORR 高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.02，1.43），P=0.03]（圖 2）。剔除 6 個存在高偏倚風險的中文文獻[12-14, 16-18]進行敏感性分析，結果顯示多西他賽組與表柔比星組在 ORR 方面差異無統計學意義[RR=1.13，95%CI（0.88，1.45），P=0.34]（圖 2）。
圖2
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 ORR 比較的 Meta 分析
2.3.2 疾病控制率（DCR） 共納入 7 個研究[10, 13-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 DCR 高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=1.13，95%CI（1.01，1.26），P=0.03]（圖 3）。剔除 5 個存在高偏倚風險的中文文獻[13-14, 16-18]進行敏感性分析，結果顯示多西他賽組與表柔比星組在 DCR 方面差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI（0.85，1.21），P=0.84]（圖 3）。
圖3
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 DCR 比較的 Meta 分析
2.3.3 1 年生存率 共納入 4 個研究[7, 11, 14, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 1 年生存率高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=1.26，95%CI（1.01，1.56），P=0.04]（圖 4）。剔除 2 個存在高偏倚風險的文獻[11, 14]進行敏感性分析，結果顯示多西他賽組與表柔比星組在 1 年生存率方面差異無統計學意義[RR=1.29，95%CI（0.92，1.80），P=0.14]（圖 4）。
圖4
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 1 年生存率比較的 Meta 分析
2.3.4 2 年生存率 共納入 3 個研究[7, 11, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 2 年生存率高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=3.03，95%CI（1.59，5.75），P=0.000 7]（圖 5）。剔除 1 個存在高偏倚風險的中文文獻[11]進行敏感性分析，結果顯示，多西他賽組的 2 年生存率仍高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=2.56，95%CI（1.06，6.19），P=0.04]（圖 5）。
圖5
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 2 年生存率比較的 Meta 分析
2.3.5 Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率 結果見表 3。兩組在白細胞減少發生率、中性減粒細胞減少發生率、血小板減少發生率、貧血發生率、厭食發生率、惡心/嘔吐發生率、疲乏發生率、腹瀉發生率、口腔炎發生率、手足綜合征發生率、周圍神經病變發生率、發熱性中性粒細胞減少發生率方面，差異均無統計學意義（P 值均>0.05）。剔除存在高偏倚風險的中文文獻進行敏感性分析，結果顯示兩組敏感性分析結果與全分析結果一致。
表3
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率比較的 Meta 分析結果匯總
2.4 發表偏倚結果
基于客觀緩解率的漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側分布對稱性欠佳，提示可能存在一定的發表偏倚（圖 6）。
圖6
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌客觀緩解率的漏斗圖
3 討論
化療是晚期胃癌最重要的治療手段之一，雖然目前尚無統一的化療方案，但已明確兩種藥物或三種藥物聯合化療的效果優于單藥化療[19]。多西他賽是從紫衫針葉中提取出的半合成紫杉醇類藥物，可使微管蛋白發生集合，阻止微管發生解聚，使細胞周期停滯在 G2-M 期，從而導致細胞死亡；多西他賽還可抑制抗凋亡基因 Bcl-2，促進細胞周期抑制劑 p27 表達，抑制血管內皮生長因子（VEGF）生成。表柔比星為細胞周期非特異性藥物，可迅速進入細胞核與 DNA 結合，從而抑制核酸的合成和有絲分裂；此外，表柔比星對拓撲異構酶也有抑制作用。20 世紀 90 年代，FAM 方案（5-氟尿嘧啶+多柔比星+絲裂霉素）和 FAMTX 方案（5-氟尿嘧啶+多柔比星+甲氨蝶呤）曾被認為是胃癌的標準化療方案。Webb 等[20]證實，ECF 方案在提高 ORR 方面要明顯優于 FAMTX 方案，并可顯著延長患者的生存期。V325 試驗則證實了多西他賽的 DCF 方案在 ORR、PFS、OS 方面顯著優于經典的 CF 方案（順鉑+5-氟尿嘧啶）[21]。在一個回顧性研究中，45 例晚期胃癌患者接受 DOF 方案（多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶）化療，43 例患者接受 ECF 方案化療，結果顯示 DOF 組和 ECF 組的 ORR 分別為 42.2% 和 37.3%，DCR 分別為 80.0% 和 60.6%，中位 PFS 分別為 6.7 個月和 5.0 個月，中位 OS 分別為 11.4 個月和 9.8 個月，但 DOF 組的周圍神經病變和中性粒細胞減少發生率要高于 ECF 方案[22]。在另一個回顧性研究中，42 例晚期胃癌患者接受 DCF 方案，44 例接受 ECF 方案。結果顯示，DCF 組和 ECF 組的 ORR 分別為 26.2% 和 29.5%，DCR 分別為 50.0% 和 45.4%，中位 PFS 均為 6.0 個月，中位 OS 分別為 11.0 個月和 10.0 個月[23]。
本 Meta 分析納入研究的化療方案主要為多西他賽或表柔比星的三種藥物聯合方案（多西他賽/表柔比星+鉑類+氟尿嘧啶類），雖然有研究顯示三種藥物聯合方案的療效要優于兩種藥物聯合方案[24, 25]，但存在較嚴重的血液學毒性和胃腸道反應。目前 NCCN 指南、ESMO 指南及中國胃癌指南建議晚期胃癌患者仍首選氟尿嘧啶類+鉑類的兩種藥物方案，而對體力狀況較高可耐受且能定期評估毒副反應的患者可選擇三種藥物聯合方案[4, 26, 27]。因此使用多西他賽或表柔比星的三種藥物聯合方案前應對患者進行嚴格評估，并在化療過程中采取必要措施減少不良反應發生。有研究顯示，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可預防化療導致的中性粒細胞減少、降低骨髓抑制發生率[21, 28]；胸腺法新可改善患者的肝功能、提高免疫力[29, 30]；鹽酸帕洛諾司瓊可預防中重度化療所致惡心嘔吐[31]。這些措施可能有助于減輕化療不良反應，改善患者的生活質量，但仍需進一步研究證實。
本 Meta 分析結果表明：與表柔比星化療方案相比，多西他賽化療方案可提高 ORR、DCR、1 年生存率和 2 年生存率，多西他賽化療方案和表柔比星化療方案在Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率（包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、厭食、惡心/嘔吐、疲乏、腹瀉、口腔炎、手足綜合征、周圍神經病變和發熱性中性粒細胞減少）方面差異均無統計學意義。敏感性分析結果顯示，多西他賽化療方案和表柔比星化療方案在 2 年生存率和Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率方面與全分析保持一致，但兩組在 ORR、DCR 和 1 年生存率方面差異均無統計學意義，這可能與樣本量較少、中文文獻質量相對不高有關，提示全分析結果可能受到納入研究質量的影響出現偏倚。
本研究的局限性：① 納入的研究大多數為中文文獻，外文文獻較少，且中文文獻的質量較低，導致全分析結果與敏感性結果分析不一致，降低了結果的可靠性和穩定性；② 納入研究的化療方案及化療藥物的劑量等不完全一致，可能存在臨床異質性；③ 納入研究的病例數較少，檢驗效能可能不足。
綜上所述，與表柔比星化療方案比較，多西他賽化療方案可能會提高晚期胃癌患者的 ORR、DCR、1 年生存率和 2 年生存率，且二者之間的不良反應無明顯差異。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。因晚期胃癌預后差，而當前研究已表明化療藥物治療晚期胃癌的效果已達到平臺期，因此以化療為主的聯合放療、分子靶向治療、生物治療等進行綜合干預對改善晚期胃癌患者的預后可能更加有效，同時不可忽視多學科綜合治療協作組診療模式在胃癌治療中的重要作用[32]。
胃癌（gastric cancer，GC）是我國第二大常見惡性腫瘤，發病率僅次于肺癌，每年我國因胃癌死亡的病例約 30.1 萬人[1]。外科手術被認為是胃癌最有效的治療方式[2]，但由于早期胃癌癥狀不明顯，絕大多數患者就診時已到晚期，失去根治性手術機會[3]。目前晚期胃癌（advanced gastric cancer，AGC）的主要治療手段仍是化療為主的綜合治療，常用的化療藥物包括氟尿嘧啶類（5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧）、鉑類（順鉑、奧沙利鉑）、紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽）和蒽環類（表柔比星、多柔比星）。其中，紫杉醇類中的多西他賽和蒽環類中的表柔比星均為目前常用的化療藥物[4]。有研究表明多西他賽化療方案的治療效果要優于表柔比星方案[5]，但亦有研究結果顯示二者之間的療效并無明顯差異[6]。因此，本研究對多西他賽與表柔比星的化療方案比較治療晚期胃癌的有效性和安全性進行 Meta 分析，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 ① 經組織病理學證實為局部進展、已發生轉移或復發的晚期胃癌；② 患者一般狀況良好，血常規、骨髓造血功能、肝腎功能和心電圖等無明顯異常；③ 患者的國籍、種族、性別及年齡不限。
1.1.3 干預措施 試驗組接受多西他賽的化療方案，對照組接受表柔比星的化療方案。
1.1.4 結局指標 ① 客觀緩解率（objective response rate，ORR）；② 疾病控制率（disease control rate，DCR）；③ 1 年生存率；④ 2 年生存率；⑤ Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率。其中Ⅲ～Ⅳ級不良反應包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、厭食、惡心/嘔吐、疲乏、腹瀉、口腔炎、手足綜合征、周圍神經病變和發熱性中性粒細胞減少。以完全緩解（complete remission，CR）+部分緩解（partial remission，PR）+病變穩定（stable disease，SD）所占的比重表示疾病控制率（DCR）；以 CR+PR 所占的比重表示客觀緩解率（ORR）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 接受放療、生物治療及分子靶向治療的患者；④ 全身多處廣泛轉移，無法耐受化療的患者；⑤ 無相關結局指標或數據缺失的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 EMbase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集多西他賽和表柔比星的化療方案治療晚期胃癌的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 3 月。中文檢索詞包括：胃癌、胃腫瘤、多西他賽、多西紫杉醇、表柔比星、表阿霉素、隨機等；英文檢索詞包括：stomach neoplasm、gastric neoplasm、gastric cancer、stomach cancer、docetaxel、docetaxol、taxoltere、epirubicin、epidoxorubicin、pharmorubicin、farmorubicin、random allocation、random、randomization 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則由第三方協助裁定。按照設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：① 納入研究文題、第一作者、發表年份和文獻來源等；② 研究的樣本量、性別、年齡和用藥情況等；③ 主要結局指標。納入 RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 系統評價員手冊推薦的“ RCT 風險偏倚評估工具”進行。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。本研究涉及二分類數據，采用風險比（RR）及其 95% 可信區間（CI）為效應分析統計量。采用 χ2 檢驗分析各研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 170 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個 RCT[7-18]，其中 8 個為中文文獻，4 個英文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
共納入 12 個 RCT[7-18]，包括 984 例患者，其中男性 635 例，女性 349 例。納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 客觀緩解率（ORR） 共納入 10 個研究[8-10, 12-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 ORR 高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.02，1.43），P=0.03]（圖 2）。剔除 6 個存在高偏倚風險的中文文獻[12-14, 16-18]進行敏感性分析，結果顯示多西他賽組與表柔比星組在 ORR 方面差異無統計學意義[RR=1.13，95%CI（0.88，1.45），P=0.34]（圖 2）。
圖2
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 ORR 比較的 Meta 分析
2.3.2 疾病控制率（DCR） 共納入 7 個研究[10, 13-18]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 DCR 高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=1.13，95%CI（1.01，1.26），P=0.03]（圖 3）。剔除 5 個存在高偏倚風險的中文文獻[13-14, 16-18]進行敏感性分析，結果顯示多西他賽組與表柔比星組在 DCR 方面差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI（0.85，1.21），P=0.84]（圖 3）。
圖3
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 DCR 比較的 Meta 分析
2.3.3 1 年生存率 共納入 4 個研究[7, 11, 14, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 1 年生存率高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=1.26，95%CI（1.01，1.56），P=0.04]（圖 4）。剔除 2 個存在高偏倚風險的文獻[11, 14]進行敏感性分析，結果顯示多西他賽組與表柔比星組在 1 年生存率方面差異無統計學意義[RR=1.29，95%CI（0.92，1.80），P=0.14]（圖 4）。
圖4
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 1 年生存率比較的 Meta 分析
2.3.4 2 年生存率 共納入 3 個研究[7, 11, 15]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，多西他賽組的 2 年生存率高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=3.03，95%CI（1.59，5.75），P=0.000 7]（圖 5）。剔除 1 個存在高偏倚風險的中文文獻[11]進行敏感性分析，結果顯示，多西他賽組的 2 年生存率仍高于表柔比星組，其差異有統計學意義[RR=2.56，95%CI（1.06，6.19），P=0.04]（圖 5）。
圖5
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌 2 年生存率比較的 Meta 分析
2.3.5 Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率 結果見表 3。兩組在白細胞減少發生率、中性減粒細胞減少發生率、血小板減少發生率、貧血發生率、厭食發生率、惡心/嘔吐發生率、疲乏發生率、腹瀉發生率、口腔炎發生率、手足綜合征發生率、周圍神經病變發生率、發熱性中性粒細胞減少發生率方面，差異均無統計學意義（P 值均>0.05）。剔除存在高偏倚風險的中文文獻進行敏感性分析，結果顯示兩組敏感性分析結果與全分析結果一致。
表3
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率比較的 Meta 分析結果匯總
2.4 發表偏倚結果
基于客觀緩解率的漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側分布對稱性欠佳，提示可能存在一定的發表偏倚（圖 6）。
圖6
多西他賽與表柔比星治療晚期胃癌客觀緩解率的漏斗圖
3 討論
化療是晚期胃癌最重要的治療手段之一，雖然目前尚無統一的化療方案，但已明確兩種藥物或三種藥物聯合化療的效果優于單藥化療[19]。多西他賽是從紫衫針葉中提取出的半合成紫杉醇類藥物，可使微管蛋白發生集合，阻止微管發生解聚，使細胞周期停滯在 G2-M 期，從而導致細胞死亡；多西他賽還可抑制抗凋亡基因 Bcl-2，促進細胞周期抑制劑 p27 表達，抑制血管內皮生長因子（VEGF）生成。表柔比星為細胞周期非特異性藥物，可迅速進入細胞核與 DNA 結合，從而抑制核酸的合成和有絲分裂；此外，表柔比星對拓撲異構酶也有抑制作用。20 世紀 90 年代，FAM 方案（5-氟尿嘧啶+多柔比星+絲裂霉素）和 FAMTX 方案（5-氟尿嘧啶+多柔比星+甲氨蝶呤）曾被認為是胃癌的標準化療方案。Webb 等[20]證實，ECF 方案在提高 ORR 方面要明顯優于 FAMTX 方案，并可顯著延長患者的生存期。V325 試驗則證實了多西他賽的 DCF 方案在 ORR、PFS、OS 方面顯著優于經典的 CF 方案（順鉑+5-氟尿嘧啶）[21]。在一個回顧性研究中，45 例晚期胃癌患者接受 DOF 方案（多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶）化療，43 例患者接受 ECF 方案化療，結果顯示 DOF 組和 ECF 組的 ORR 分別為 42.2% 和 37.3%，DCR 分別為 80.0% 和 60.6%，中位 PFS 分別為 6.7 個月和 5.0 個月，中位 OS 分別為 11.4 個月和 9.8 個月，但 DOF 組的周圍神經病變和中性粒細胞減少發生率要高于 ECF 方案[22]。在另一個回顧性研究中，42 例晚期胃癌患者接受 DCF 方案，44 例接受 ECF 方案。結果顯示，DCF 組和 ECF 組的 ORR 分別為 26.2% 和 29.5%，DCR 分別為 50.0% 和 45.4%，中位 PFS 均為 6.0 個月，中位 OS 分別為 11.0 個月和 10.0 個月[23]。
本 Meta 分析納入研究的化療方案主要為多西他賽或表柔比星的三種藥物聯合方案（多西他賽/表柔比星+鉑類+氟尿嘧啶類），雖然有研究顯示三種藥物聯合方案的療效要優于兩種藥物聯合方案[24, 25]，但存在較嚴重的血液學毒性和胃腸道反應。目前 NCCN 指南、ESMO 指南及中國胃癌指南建議晚期胃癌患者仍首選氟尿嘧啶類+鉑類的兩種藥物方案，而對體力狀況較高可耐受且能定期評估毒副反應的患者可選擇三種藥物聯合方案[4, 26, 27]。因此使用多西他賽或表柔比星的三種藥物聯合方案前應對患者進行嚴格評估，并在化療過程中采取必要措施減少不良反應發生。有研究顯示，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可預防化療導致的中性粒細胞減少、降低骨髓抑制發生率[21, 28]；胸腺法新可改善患者的肝功能、提高免疫力[29, 30]；鹽酸帕洛諾司瓊可預防中重度化療所致惡心嘔吐[31]。這些措施可能有助于減輕化療不良反應，改善患者的生活質量，但仍需進一步研究證實。
本 Meta 分析結果表明：與表柔比星化療方案相比，多西他賽化療方案可提高 ORR、DCR、1 年生存率和 2 年生存率，多西他賽化療方案和表柔比星化療方案在Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率（包括白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、厭食、惡心/嘔吐、疲乏、腹瀉、口腔炎、手足綜合征、周圍神經病變和發熱性中性粒細胞減少）方面差異均無統計學意義。敏感性分析結果顯示，多西他賽化療方案和表柔比星化療方案在 2 年生存率和Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率方面與全分析保持一致，但兩組在 ORR、DCR 和 1 年生存率方面差異均無統計學意義，這可能與樣本量較少、中文文獻質量相對不高有關，提示全分析結果可能受到納入研究質量的影響出現偏倚。
本研究的局限性：① 納入的研究大多數為中文文獻，外文文獻較少，且中文文獻的質量較低，導致全分析結果與敏感性結果分析不一致，降低了結果的可靠性和穩定性；② 納入研究的化療方案及化療藥物的劑量等不完全一致，可能存在臨床異質性；③ 納入研究的病例數較少，檢驗效能可能不足。
綜上所述，與表柔比星化療方案比較，多西他賽化療方案可能會提高晚期胃癌患者的 ORR、DCR、1 年生存率和 2 年生存率，且二者之間的不良反應無明顯差異。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。因晚期胃癌預后差，而當前研究已表明化療藥物治療晚期胃癌的效果已達到平臺期，因此以化療為主的聯合放療、分子靶向治療、生物治療等進行綜合干預對改善晚期胃癌患者的預后可能更加有效，同時不可忽視多學科綜合治療協作組診療模式在胃癌治療中的重要作用[32]。
