引用本文： 楊雯雯, 孫業桓, 沈國棟, 程民, 徐婷娟, 胡世蓮. 中國兒童白血病發病與室內裝修關系的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1450-1455. doi: 10.7507/1672-2531.201705053 復制
白血病是 15 歲以下兒童發病率較高的惡性腫瘤之一，占所有兒童惡性腫瘤的 30%[1]。2012 年，全中國惡性腫瘤死亡率中白血病排名第六（3.84/100 000），15 歲以下兒童死亡率為 7.65/100 000（城市）和 8.28/100 000（農村）[2]，給社會和家庭帶來了巨大負擔和創傷。由于白血病早期臨床表現少，確診時多為中晚期，病死率高，故在疾病尚未發生時針對危險因素采取措施開展一級預防十分必要。
迄今，國內外對白血病的病因尚無定論，室內裝修對兒童白血病的影響亦有爭議。已有文獻報告樣本量較小，結果的真實性和可靠性有限。為明確室內裝修與兒童白血病發病的相關性，本文全面收集有關室內裝修與中國兒童白血病發病關系的病例-對照研究，采用 Meta 分析的方法進行評價，以期得出更為可靠的結論，為白血病一級預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為明確診斷的患白血病的中國兒童（年齡<15 周歲），白血病具體分型不限。對照組為同地區、未發生白血病的兒童，年齡、性別與病例組無統計學差異。
1.1.3 暴露因素
兒童從出生至診斷期間家庭曾有室內裝修。
1.1.4 結局指標
白血病發病率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不全或有效數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集有關室內裝修與中國兒童白血病發病相關的病例-對照研究，檢索時限均從建庫至 2016 年 12 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：小兒、兒童、白血病、裝修；英文檢索詞包括：child*、pediatric、leukemia、decorat*、pollution、indoor。在結果中手工篩選研究地點在國內的研究，并追溯納入研究的參考文獻。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則重新閱讀文獻并討論解決。利用 Endnote X7 管理文獻，根據設計的表格建立 Excel 數據庫。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、文獻題目、研究時間和地區、病例和對照的例數、是否配對、對照方式、研究對象年齡、診斷和確診方式、對暴露的描述、效應值和偏倚風險評價等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者按照 NOS 量表進行偏倚風險評價，包括病例的代表性、病例與對照的可比性、暴露確定的可靠性、無應答率等。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，以比值比（OR）及其 95%CI 為效應量指標。未給出暴露人數的研究采用逆方差法（Inverse Variance）；給出暴露人數的研究則計算出其 OR 值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。此外，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性，采用 Begg’s 和 Egger’s 檢驗分析發表偏倚的可能性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 300 篇，經過逐層篩選，最后納入 13 個病例-對照研究[3-15]，包括病例組 1 727 例，對照組 2 468 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=27）、EMbase（n=39）、The Cochrane Library（n=1）、CNKI（n=78）、WanFang Data（n=57）、VIP（n=50）和 CBM（n=48）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
共納入 13 個研究[3-15]。各研究結果間存在異質性（P<0.05，I2=89%），隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，室內裝修是兒童白血病發病的危險因素，兩組差異具有統計學意義[OR=2.69，95%CI（1.82，3.98），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
室內裝修與兒童白血病發病關系的 Meta 分析
2.4 亞組分析
我們對異質性來源進行分析發現：方擁軍等[10]的研究對象僅為急性淋巴細胞白血病兒童，而其他研究均納入 2～3 種白血病分型；且只有該研究是社區對照，其他研究均為醫院對照；朱莎[7]的研究回憶周期最長超過 5 年，其他研究均不超過 2 年，可能對結果產生影響。排除這兩項研究后，再按地域不同（按秦嶺-淮河線劃分南北區域）進行亞組分析，發現無論北方還是南方，室內裝修均與兒童白血病發病相關，北方區域室內裝修與兒童白血病發病相關性更強，見表 3。
表3
室內裝修與兒童白血病發病關系按南北區域的亞組分析結果
2.5 敏感性分析
逐一剔除單個研究進行敏感性分析，合并結果并未發生明顯改變，說明該 Meta 分析的結果穩定。
2.6 發表偏倚
采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示漏斗圖散點基本左右對稱（圖 3）。采用 Begg 秩相關法和 Egger 線性回歸法作發表偏倚的假設檢驗，P 值均>0.05，提示無明顯發表偏倚。
圖3
室內裝修與兒童白血病發病關系的漏斗圖
3 討論
裝修裝飾材料污染的有害物質主要來源于家具、塑料橡膠制品、印染制品、油漆、膠黏劑、著色劑、大理石等材料中的苯及其衍生物、甲醛、鉛等毒性化學物及氡、氨等放射性元素。國際癌癥研究機構已將苯、甲醛、氡列為 1 類確定致癌物，將鉛列為 2b 類可能致癌物[16]；并認為苯可導致白血病或淋巴瘤[17]。
苯作為揮發性有機物（volatile organic compounds，VOCs），普遍添加于塑料、皮革、橡膠、汽油、油漆、染料等制品中。目前研究認為，苯主要通過呼吸道進入人體，長期小劑量暴露可蓄積毒性，其代謝產物氫醌、苯二酚等聚集于骨髓，被骨髓中的髓性過氧化物酶（MPO）進一步代謝為苯醌、苯三酚等，可對骨髓產生漸進性和不可逆的損害[18]。Carlos-Wallace 等[19]的研究認為，家庭苯暴露與兒童白血病發生有相關性。而甲醛在家具膠黏劑中普遍存在，WHO 的研究顯示，甲醛具有基因毒性，可致 DNA 加合物形成，使細胞染色體斷裂，引起免疫系統、造血系統損傷[20]。鉛常添加在染料著色劑中，作用于色彩鮮艷的兒童家具，當機體同時接觸其他致癌物時，鉛會降低細胞修復 DNA 損傷的能力。因此，裝修污染中的有害物質可能直接損傷 DNA、造血系統等，也可能損傷機體后使其他致癌物有可趁之機，最終導致白血病。
本次系統評價納入的研究中，有 4 個研究[7, 11, 13, 14]對“裝修后入住時間間隔”做了分層分析，由于分層不統一，無法進行合并分析，但總體趨勢顯示入住時間間隔越短，發生白血病的危險性越高。如張茂東[13]的研究稱，小于三個月入住的患病風險是大于三個月入住的近 2 倍，龍理良[11]的研究稱，小于一個月入住是一至兩個月入住風險的 2 倍多。室內裝修后何時方能入住，取決于裝修材料的質量、數量、裝修時間長短、室內的溫度等多種因素。有研究顯示，室內裝修的苯、甲苯和二甲苯等揮發性物質在 5 個月后超標率明顯降低[21]；VOCs 濃度在 5 個月后接近衛生標準允許含量[22]；甲醛在 6 個月后超標率明顯降低[23, 24]，且室溫越高，甲醛揮發越快[25]。此外，室內裝修暴露與白血病發病的劑量-反應關系，除了與裝修材料、裝修時間等因素有關外，也與個體差異有關，但目前尚無足夠多的研究可供分析。
本研究的局限性：① 納入研究均為病例-對照研究，回憶偏倚難以避免；② 未納入灰色文獻或陰性結果的文獻，可能有潛在的發表偏倚；③ 因納入研究存在一定的臨床異質性，且并未明確進行描述，故未能進行多因素間交互作用的 Meta 分析。
綜上所述，室內裝修是中國兒童白血病發病的危險因素，建議室內裝修盡量選擇符合國家強制標準的裝修材料，并通風至少六個月（夏季為佳）后再入住，以降低白血病的發病危險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
白血病是 15 歲以下兒童發病率較高的惡性腫瘤之一，占所有兒童惡性腫瘤的 30%[1]。2012 年，全中國惡性腫瘤死亡率中白血病排名第六（3.84/100 000），15 歲以下兒童死亡率為 7.65/100 000（城市）和 8.28/100 000（農村）[2]，給社會和家庭帶來了巨大負擔和創傷。由于白血病早期臨床表現少，確診時多為中晚期，病死率高，故在疾病尚未發生時針對危險因素采取措施開展一級預防十分必要。
迄今，國內外對白血病的病因尚無定論，室內裝修對兒童白血病的影響亦有爭議。已有文獻報告樣本量較小，結果的真實性和可靠性有限。為明確室內裝修與兒童白血病發病的相關性，本文全面收集有關室內裝修與中國兒童白血病發病關系的病例-對照研究，采用 Meta 分析的方法進行評價，以期得出更為可靠的結論，為白血病一級預防提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
病例組為明確診斷的患白血病的中國兒童（年齡<15 周歲），白血病具體分型不限。對照組為同地區、未發生白血病的兒童，年齡、性別與病例組無統計學差異。
1.1.3 暴露因素
兒童從出生至診斷期間家庭曾有室內裝修。
1.1.4 結局指標
白血病發病率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 數據不全或有效數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集有關室內裝修與中國兒童白血病發病相關的病例-對照研究，檢索時限均從建庫至 2016 年 12 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：小兒、兒童、白血病、裝修；英文檢索詞包括：child*、pediatric、leukemia、decorat*、pollution、indoor。在結果中手工篩選研究地點在國內的研究，并追溯納入研究的參考文獻。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則重新閱讀文獻并討論解決。利用 Endnote X7 管理文獻，根據設計的表格建立 Excel 數據庫。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、文獻題目、研究時間和地區、病例和對照的例數、是否配對、對照方式、研究對象年齡、診斷和確診方式、對暴露的描述、效應值和偏倚風險評價等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者按照 NOS 量表進行偏倚風險評價，包括病例的代表性、病例與對照的可比性、暴露確定的可靠性、無應答率等。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，以比值比（OR）及其 95%CI 為效應量指標。未給出暴露人數的研究采用逆方差法（Inverse Variance）；給出暴露人數的研究則計算出其 OR 值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。此外，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性，采用 Begg’s 和 Egger’s 檢驗分析發表偏倚的可能性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 300 篇，經過逐層篩選，最后納入 13 個病例-對照研究[3-15]，包括病例組 1 727 例，對照組 2 468 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=27）、EMbase（n=39）、The Cochrane Library（n=1）、CNKI（n=78）、WanFang Data（n=57）、VIP（n=50）和 CBM（n=48）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
共納入 13 個研究[3-15]。各研究結果間存在異質性（P<0.05，I2=89%），隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，室內裝修是兒童白血病發病的危險因素，兩組差異具有統計學意義[OR=2.69，95%CI（1.82，3.98），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
室內裝修與兒童白血病發病關系的 Meta 分析
2.4 亞組分析
我們對異質性來源進行分析發現：方擁軍等[10]的研究對象僅為急性淋巴細胞白血病兒童，而其他研究均納入 2～3 種白血病分型；且只有該研究是社區對照，其他研究均為醫院對照；朱莎[7]的研究回憶周期最長超過 5 年，其他研究均不超過 2 年，可能對結果產生影響。排除這兩項研究后，再按地域不同（按秦嶺-淮河線劃分南北區域）進行亞組分析，發現無論北方還是南方，室內裝修均與兒童白血病發病相關，北方區域室內裝修與兒童白血病發病相關性更強，見表 3。
表3
室內裝修與兒童白血病發病關系按南北區域的亞組分析結果
2.5 敏感性分析
逐一剔除單個研究進行敏感性分析，合并結果并未發生明顯改變，說明該 Meta 分析的結果穩定。
2.6 發表偏倚
采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示漏斗圖散點基本左右對稱（圖 3）。采用 Begg 秩相關法和 Egger 線性回歸法作發表偏倚的假設檢驗，P 值均>0.05，提示無明顯發表偏倚。
圖3
室內裝修與兒童白血病發病關系的漏斗圖
3 討論
裝修裝飾材料污染的有害物質主要來源于家具、塑料橡膠制品、印染制品、油漆、膠黏劑、著色劑、大理石等材料中的苯及其衍生物、甲醛、鉛等毒性化學物及氡、氨等放射性元素。國際癌癥研究機構已將苯、甲醛、氡列為 1 類確定致癌物，將鉛列為 2b 類可能致癌物[16]；并認為苯可導致白血病或淋巴瘤[17]。
苯作為揮發性有機物（volatile organic compounds，VOCs），普遍添加于塑料、皮革、橡膠、汽油、油漆、染料等制品中。目前研究認為，苯主要通過呼吸道進入人體，長期小劑量暴露可蓄積毒性，其代謝產物氫醌、苯二酚等聚集于骨髓，被骨髓中的髓性過氧化物酶（MPO）進一步代謝為苯醌、苯三酚等，可對骨髓產生漸進性和不可逆的損害[18]。Carlos-Wallace 等[19]的研究認為，家庭苯暴露與兒童白血病發生有相關性。而甲醛在家具膠黏劑中普遍存在，WHO 的研究顯示，甲醛具有基因毒性，可致 DNA 加合物形成，使細胞染色體斷裂，引起免疫系統、造血系統損傷[20]。鉛常添加在染料著色劑中，作用于色彩鮮艷的兒童家具，當機體同時接觸其他致癌物時，鉛會降低細胞修復 DNA 損傷的能力。因此，裝修污染中的有害物質可能直接損傷 DNA、造血系統等，也可能損傷機體后使其他致癌物有可趁之機，最終導致白血病。
本次系統評價納入的研究中，有 4 個研究[7, 11, 13, 14]對“裝修后入住時間間隔”做了分層分析，由于分層不統一，無法進行合并分析，但總體趨勢顯示入住時間間隔越短，發生白血病的危險性越高。如張茂東[13]的研究稱，小于三個月入住的患病風險是大于三個月入住的近 2 倍，龍理良[11]的研究稱，小于一個月入住是一至兩個月入住風險的 2 倍多。室內裝修后何時方能入住，取決于裝修材料的質量、數量、裝修時間長短、室內的溫度等多種因素。有研究顯示，室內裝修的苯、甲苯和二甲苯等揮發性物質在 5 個月后超標率明顯降低[21]；VOCs 濃度在 5 個月后接近衛生標準允許含量[22]；甲醛在 6 個月后超標率明顯降低[23, 24]，且室溫越高，甲醛揮發越快[25]。此外，室內裝修暴露與白血病發病的劑量-反應關系，除了與裝修材料、裝修時間等因素有關外，也與個體差異有關，但目前尚無足夠多的研究可供分析。
本研究的局限性：① 納入研究均為病例-對照研究，回憶偏倚難以避免；② 未納入灰色文獻或陰性結果的文獻，可能有潛在的發表偏倚；③ 因納入研究存在一定的臨床異質性，且并未明確進行描述，故未能進行多因素間交互作用的 Meta 分析。
綜上所述，室內裝修是中國兒童白血病發病的危險因素，建議室內裝修盡量選擇符合國家強制標準的裝修材料，并通風至少六個月（夏季為佳）后再入住，以降低白血病的發病危險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
