引用本文： 孫晶, 牛慧琴, 孫培偉, 姚亮, 方媛, 楊睿斐, 楊克虎, 田利民. 亞臨床甲狀腺功能亢進與冠心病相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1442-1449. doi: 10.7507/1672-2531.201612038 復制
亞臨床甲狀腺功能亢進是一種特殊類型的甲亢或甲亢的狀態，診斷需要依賴實驗室檢查結果：血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）水平均在正常值范圍而血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平低于正常參考值的下限[1-3]。亞甲亢在人群中的患病率為 1%～10%[4-7]，其中女性、老年人和高碘攝入地區的發病率更普遍[8, 9]。心血管系統是甲狀腺激素主要的靶器官[10]，亞甲亢導致異常的 TSH 水平對心血管系統會產生不利的影響[11]，如可增加心率[12]和左心室質量指數[13]，易發生內皮功能紊亂[14]，左室舒張功能不全[15]，引起心血管形態和功能的改變。此外，亞甲亢還會增加高血壓[16]、房顫[17]和心力衰竭事件的發生風險[18]。亞甲亢早期治療成功后，可顯著改善異常心功能指標、減慢心率、降低心臟輸出量[13]、改善內皮功能紊亂和減少心血管并發癥發生率[19]。已有研究報道了亞甲亢與冠心病、全因及心血管死亡率存在相關性[20-22]，然而另一些研究結論不一致[5, 23, 24]。因此，本研究采用 Meta 分析方法探討亞甲亢與冠心病、全因及心血管死亡率的相關性，為亞甲亢的治療和預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隊列研究。
1.1.2 研究對象 暴露組為亞甲亢的人群；非暴露組為甲狀腺功能正常的人群。
1.1.3 暴露因素 血清 TSH 值。亞甲亢定義為：血清 TSH 水平低于正常參考值的下限，FT3 和 FT4 濃度在正常參考范圍內。
1.1.4 結局指標 ① 冠心病發生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 只報告了甲亢的相關報告，缺乏對亞甲亢的相關報告；③ 原始數據無法提取；④ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集亞甲亢與冠心病、全因及心血管死亡率的相關性研究，檢索時限截至 2016 年 10 月。中文檢索詞包括：甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺、亞臨床甲狀腺功能障礙、冠心病、心肌缺血、心肌梗死、幸存及死亡率；英文檢索詞包括：hyperthyroidism、subclinical hyperthyroidism、subclinical thyroid dysfunction、subclinical dysthyroidism、subclinical thyroid、coronary heart disease、CHD、myocardial ischemia、myocardial infarction、survival、mortality。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、TSH 水平等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評估[25]。評價內容共 8 個條目，總分 9 分。本研究將得分≥7 分的研究定義為高質量研究。
1.5 證據質量
采用 GRADE 系統推薦分級方法對結局指標進行證據質量的評估[26]，由于本文納入的是觀察性研究，起始證據質量定為“低”，僅考慮 3 個升級因素：效應量很大、存在劑量-反應關系和能增加可信度的合理混雜，將證據質量分為 4 個等級：① 高質量，我們非常確信真實的效應值接近效應估計值；② 中等質量，對效應估計值我們有中等程度的信心（真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性）；③ 低質量，我們對效應估計值的確信程度有限（真實值可能與估計值大不相同）；④ 極低質量，我們對效應估計值幾乎沒有信心（真實值很可能與估計值大不相同）。在本 Meta 分析中，我們對以下的結局指標進行了證據質量的評估：① 冠心病發生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.6 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 12.0 軟件進行統計分析。合并效應量選用風險比（RR）和 95%CI，效應量的合并采用倒方差法。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準設為 α=0.1），并采用 I2 判斷異質性的大小。若研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若研究間存在異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的異質性通過敏感性分析或亞組分析探討異質性來源。發表偏倚采用 Begg 秩相關和 Egger 回歸法進行檢測，檢驗水準為 α=0.05。考慮到不同年齡對亞甲亢的影響，我們對患者平均年齡進行了分層分析（分為年齡<65 歲和年齡≥65 歲）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 5 855 篇，經逐層篩選，最終納入了 14 個隊列研究[5, 16-20, 23-30]。文獻篩選流程及結果詳見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 冠心病發生率 共納入 10 個研究[5, 20, 23, 24, 27, 28, 30, 31, 33, 34]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，亞甲亢患者患冠心病的風險是甲狀腺功能正常者的 1.19 倍，其差異具有統計學意義[RR=1.19，95%CI（1.01，1.40），P=0.04]。亞組分析的結果顯示，在平均年齡<65 歲時，亞甲亢患者發生冠心病的風險是甲狀腺功能正常者的 1.22 倍，差異具有統計學意義[RR=1.22，95%CI（1.00，1.49），P=0.05]；而平均年齡≥65 歲的亞甲亢患者與冠心病發生風險無相關性[RR=1.11，95%CI（0.84，1.47），P=0.46]（圖 2）。
圖2
亞甲亢與冠心病關系的 Meta 分析
2.4.2 全因死亡率 共納入 11 個研究[5, 20-24, 27, 29, 31, 32, 34]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，亞甲亢患者全因死亡率的風險是甲狀腺功能正常者的 1.36 倍，差異具有統計學意義[RR=1.36，95%CI（1.11，1.67），P=0.003]。亞組分析的結果顯示，在平均年齡<65 歲時，亞甲亢患者發生全因死亡率的風險是甲狀腺功能正常者的 1.94 倍，差異具有統計學意義[RR=1.94，95%CI（1.32，2.85），P=0.00 07]；而平均年齡≥65 歲的亞甲亢患者與全因死亡率無相關性[RR=1.17，95%CI（0.98，1.40），P=0.09]（圖 3）。
圖3
亞甲亢與全因死亡率關系的 Meta 分析
2.4.3 亞甲亢與心血管死亡率的關系 共納入 8 個研究[20, 21, 23, 24, 27-29, 34]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，亞甲亢患者發生心血管死亡率風險與甲狀腺功能正常者的差異無統計學意義[RR=1.25，95%CI（0.95，1.63），P=0.11]。亞組分析的結果顯示，平均年齡<65 歲，亞甲亢患者發生心血管死亡率的風險是甲狀腺功能正常者的 1.94 倍，差異具有統計學意義[RR=1.94，95%CI（1.06，3.55），P=0.03]；而平均年齡≥65 歲時，亞甲亢與心血管死亡率的發生風險無相關性[RR=1.13，95%CI（0.83，1.53），P=0.43]（圖 4）。
圖4
亞甲亢與心血管死亡率關系的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析 亞甲亢與全因死亡率關系的 Meta 分析中，分別剔除使用抗甲狀腺素藥物的文獻、特殊人群（平均年齡≥80 歲）的文獻、未對心血管因素進行調整的文獻、樣本量最小及 RR 值最大的文獻，對其余的文獻重新進行 Meta 分析，合并的效應量及異質性無明顯的改變，見表 3。
表3
亞甲亢與全因死亡率關系的敏感性分析
2.4.5 發表偏倚 采用 Begg 秩相關和 Egger 回歸法對納入文獻進行發表偏倚，結果顯示均未見明顯的發表偏倚，可信度較高，見表 4。
表4
發表偏倚分析結果
2.5 GRADE 系統推薦分級
按 GRADE 系統進行分級，對結局指標進行證據質量的評估，亞甲亢與冠心病、全因死亡率、心血管死亡率的證據質量均為低證據質量（表 5）。
表5
GRADE 系統分級結果
3 討論
本 Meta 分析對亞甲亢與冠心病及死亡率的風險進行了評價，通過對 14 個前瞻性隊列研究進行分析，我們發現亞甲亢可增加患冠心病和全因死亡率的風險。然而亞甲亢與心血管死亡率無統計學相關性，證據質量低。
此外，我們的研究還發現平均年齡<65 歲，亞甲亢患者發生冠心病、全因及心血管死亡率的風險增加。這說明年齡因素是心血管結局指標的一個危險因素，提示<65 歲的亞甲亢患者，應注意對心血管疾病進行一級、二級預防。年齡>80 歲的患者發生冠心病的風險相對降低，可能是由于老年人合并疾病較多，如癌癥等，故其死亡率由其它疾病導致。當亞甲亢患者血清 TSH<0.1 mU/L，亞甲亢被認為對患者的影響更加不利。然而，納入的 14 個文獻中，只有 1 個文獻提供了亞甲亢患者不同 TSH 水平的相關數據，使我們不能進一步進行亞組分析探討不同 TSH 水平的影響。
亞甲亢主要是以 TSH 水平異常為基本特征，隨著檢測水平的不斷提高，越來越多的亞甲亢患者在人群中被發現，由于亞甲亢的臨床癥狀輕微，甚至沒有，因此容易被忽視。目前亞甲亢篩查和治療一直存在爭議[37]。最新的歐洲甲狀腺協會指南推薦：對年齡>65 歲、TSH<0.1 mU/L 的亞甲亢患者進行治療，以避免嚴重的心血管事件及進展到甲亢的風險；而年齡>65 歲且TSH 0.1～0.39 mU/L 的患者及<65 歲且TSH<0.1 mU/L的患者，也可給予治療[38]。
本研究的局限性：① 本研究所有數據均來自觀察性研究，因此研究可能會受混雜因素的影響而存在偏倚。② 原始研究中，TSH 存在不同的截斷水平，而冠心病的定義和診斷標準的不統一，納入研究混雜因素的調整也不同，故納入研究間存在臨床異質性。③ 甲狀腺功能只是在基線上進行檢測，沒有數據評估有多少亞甲亢患者演變為甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能回歸正常。④ 納入的部分研究報告的是 HR 值和 OR 值，不便于轉化，會損失較多的樣本，降低檢驗效能。⑤ 雖然研究人群的樣本量比較大，但是不同 TSH 水平的亞組分析數據較少，故亞組分析證據強度可能存在不足。
綜上所述，本研究提示亞甲亢患者可能增加冠心病及全因死亡率的風險。受納入研究質量和數量的限制，本研究結論仍需要高質量、大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。
亞臨床甲狀腺功能亢進是一種特殊類型的甲亢或甲亢的狀態，診斷需要依賴實驗室檢查結果：血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）水平均在正常值范圍而血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平低于正常參考值的下限[1-3]。亞甲亢在人群中的患病率為 1%～10%[4-7]，其中女性、老年人和高碘攝入地區的發病率更普遍[8, 9]。心血管系統是甲狀腺激素主要的靶器官[10]，亞甲亢導致異常的 TSH 水平對心血管系統會產生不利的影響[11]，如可增加心率[12]和左心室質量指數[13]，易發生內皮功能紊亂[14]，左室舒張功能不全[15]，引起心血管形態和功能的改變。此外，亞甲亢還會增加高血壓[16]、房顫[17]和心力衰竭事件的發生風險[18]。亞甲亢早期治療成功后，可顯著改善異常心功能指標、減慢心率、降低心臟輸出量[13]、改善內皮功能紊亂和減少心血管并發癥發生率[19]。已有研究報道了亞甲亢與冠心病、全因及心血管死亡率存在相關性[20-22]，然而另一些研究結論不一致[5, 23, 24]。因此，本研究采用 Meta 分析方法探討亞甲亢與冠心病、全因及心血管死亡率的相關性，為亞甲亢的治療和預后提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隊列研究。
1.1.2 研究對象 暴露組為亞甲亢的人群；非暴露組為甲狀腺功能正常的人群。
1.1.3 暴露因素 血清 TSH 值。亞甲亢定義為：血清 TSH 水平低于正常參考值的下限，FT3 和 FT4 濃度在正常參考范圍內。
1.1.4 結局指標 ① 冠心病發生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 只報告了甲亢的相關報告，缺乏對亞甲亢的相關報告；③ 原始數據無法提取；④ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集亞甲亢與冠心病、全因及心血管死亡率的相關性研究，檢索時限截至 2016 年 10 月。中文檢索詞包括：甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺、亞臨床甲狀腺功能障礙、冠心病、心肌缺血、心肌梗死、幸存及死亡率；英文檢索詞包括：hyperthyroidism、subclinical hyperthyroidism、subclinical thyroid dysfunction、subclinical dysthyroidism、subclinical thyroid、coronary heart disease、CHD、myocardial ischemia、myocardial infarction、survival、mortality。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、TSH 水平等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入研究的偏倚風險進行評估[25]。評價內容共 8 個條目，總分 9 分。本研究將得分≥7 分的研究定義為高質量研究。
1.5 證據質量
采用 GRADE 系統推薦分級方法對結局指標進行證據質量的評估[26]，由于本文納入的是觀察性研究，起始證據質量定為“低”，僅考慮 3 個升級因素：效應量很大、存在劑量-反應關系和能增加可信度的合理混雜，將證據質量分為 4 個等級：① 高質量，我們非常確信真實的效應值接近效應估計值；② 中等質量，對效應估計值我們有中等程度的信心（真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性）；③ 低質量，我們對效應估計值的確信程度有限（真實值可能與估計值大不相同）；④ 極低質量，我們對效應估計值幾乎沒有信心（真實值很可能與估計值大不相同）。在本 Meta 分析中，我們對以下的結局指標進行了證據質量的評估：① 冠心病發生率；② 全因死亡率；③ 心血管死亡率。
1.6 統計分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 12.0 軟件進行統計分析。合并效應量選用風險比（RR）和 95%CI，效應量的合并采用倒方差法。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準設為 α=0.1），并采用 I2 判斷異質性的大小。若研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若研究間存在異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的異質性通過敏感性分析或亞組分析探討異質性來源。發表偏倚采用 Begg 秩相關和 Egger 回歸法進行檢測，檢驗水準為 α=0.05。考慮到不同年齡對亞甲亢的影響，我們對患者平均年齡進行了分層分析（分為年齡<65 歲和年齡≥65 歲）。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 5 855 篇，經逐層篩選，最終納入了 14 個隊列研究[5, 16-20, 23-30]。文獻篩選流程及結果詳見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 冠心病發生率 共納入 10 個研究[5, 20, 23, 24, 27, 28, 30, 31, 33, 34]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，亞甲亢患者患冠心病的風險是甲狀腺功能正常者的 1.19 倍，其差異具有統計學意義[RR=1.19，95%CI（1.01，1.40），P=0.04]。亞組分析的結果顯示，在平均年齡<65 歲時，亞甲亢患者發生冠心病的風險是甲狀腺功能正常者的 1.22 倍，差異具有統計學意義[RR=1.22，95%CI（1.00，1.49），P=0.05]；而平均年齡≥65 歲的亞甲亢患者與冠心病發生風險無相關性[RR=1.11，95%CI（0.84，1.47），P=0.46]（圖 2）。
圖2
亞甲亢與冠心病關系的 Meta 分析
2.4.2 全因死亡率 共納入 11 個研究[5, 20-24, 27, 29, 31, 32, 34]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，亞甲亢患者全因死亡率的風險是甲狀腺功能正常者的 1.36 倍，差異具有統計學意義[RR=1.36，95%CI（1.11，1.67），P=0.003]。亞組分析的結果顯示，在平均年齡<65 歲時，亞甲亢患者發生全因死亡率的風險是甲狀腺功能正常者的 1.94 倍，差異具有統計學意義[RR=1.94，95%CI（1.32，2.85），P=0.00 07]；而平均年齡≥65 歲的亞甲亢患者與全因死亡率無相關性[RR=1.17，95%CI（0.98，1.40），P=0.09]（圖 3）。
圖3
亞甲亢與全因死亡率關系的 Meta 分析
2.4.3 亞甲亢與心血管死亡率的關系 共納入 8 個研究[20, 21, 23, 24, 27-29, 34]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，亞甲亢患者發生心血管死亡率風險與甲狀腺功能正常者的差異無統計學意義[RR=1.25，95%CI（0.95，1.63），P=0.11]。亞組分析的結果顯示，平均年齡<65 歲，亞甲亢患者發生心血管死亡率的風險是甲狀腺功能正常者的 1.94 倍，差異具有統計學意義[RR=1.94，95%CI（1.06，3.55），P=0.03]；而平均年齡≥65 歲時，亞甲亢與心血管死亡率的發生風險無相關性[RR=1.13，95%CI（0.83，1.53），P=0.43]（圖 4）。
圖4
亞甲亢與心血管死亡率關系的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析 亞甲亢與全因死亡率關系的 Meta 分析中，分別剔除使用抗甲狀腺素藥物的文獻、特殊人群（平均年齡≥80 歲）的文獻、未對心血管因素進行調整的文獻、樣本量最小及 RR 值最大的文獻，對其余的文獻重新進行 Meta 分析，合并的效應量及異質性無明顯的改變，見表 3。
表3
亞甲亢與全因死亡率關系的敏感性分析
2.4.5 發表偏倚 采用 Begg 秩相關和 Egger 回歸法對納入文獻進行發表偏倚，結果顯示均未見明顯的發表偏倚，可信度較高，見表 4。
表4
發表偏倚分析結果
2.5 GRADE 系統推薦分級
按 GRADE 系統進行分級，對結局指標進行證據質量的評估，亞甲亢與冠心病、全因死亡率、心血管死亡率的證據質量均為低證據質量（表 5）。
表5
GRADE 系統分級結果
3 討論
本 Meta 分析對亞甲亢與冠心病及死亡率的風險進行了評價，通過對 14 個前瞻性隊列研究進行分析，我們發現亞甲亢可增加患冠心病和全因死亡率的風險。然而亞甲亢與心血管死亡率無統計學相關性，證據質量低。
此外，我們的研究還發現平均年齡<65 歲，亞甲亢患者發生冠心病、全因及心血管死亡率的風險增加。這說明年齡因素是心血管結局指標的一個危險因素，提示<65 歲的亞甲亢患者，應注意對心血管疾病進行一級、二級預防。年齡>80 歲的患者發生冠心病的風險相對降低，可能是由于老年人合并疾病較多，如癌癥等，故其死亡率由其它疾病導致。當亞甲亢患者血清 TSH<0.1 mU/L，亞甲亢被認為對患者的影響更加不利。然而，納入的 14 個文獻中，只有 1 個文獻提供了亞甲亢患者不同 TSH 水平的相關數據，使我們不能進一步進行亞組分析探討不同 TSH 水平的影響。
亞甲亢主要是以 TSH 水平異常為基本特征，隨著檢測水平的不斷提高，越來越多的亞甲亢患者在人群中被發現，由于亞甲亢的臨床癥狀輕微，甚至沒有，因此容易被忽視。目前亞甲亢篩查和治療一直存在爭議[37]。最新的歐洲甲狀腺協會指南推薦：對年齡>65 歲、TSH<0.1 mU/L 的亞甲亢患者進行治療，以避免嚴重的心血管事件及進展到甲亢的風險；而年齡>65 歲且TSH 0.1～0.39 mU/L 的患者及<65 歲且TSH<0.1 mU/L的患者，也可給予治療[38]。
本研究的局限性：① 本研究所有數據均來自觀察性研究，因此研究可能會受混雜因素的影響而存在偏倚。② 原始研究中，TSH 存在不同的截斷水平，而冠心病的定義和診斷標準的不統一，納入研究混雜因素的調整也不同，故納入研究間存在臨床異質性。③ 甲狀腺功能只是在基線上進行檢測，沒有數據評估有多少亞甲亢患者演變為甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能回歸正常。④ 納入的部分研究報告的是 HR 值和 OR 值，不便于轉化，會損失較多的樣本，降低檢驗效能。⑤ 雖然研究人群的樣本量比較大，但是不同 TSH 水平的亞組分析數據較少，故亞組分析證據強度可能存在不足。
綜上所述，本研究提示亞甲亢患者可能增加冠心病及全因死亡率的風險。受納入研究質量和數量的限制，本研究結論仍需要高質量、大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。
