引用本文： 劉云坤, 王艷, 顧智玉, 吳琪, 徐欣, 周學東. 無機三氧化聚合物用于齲源性露髓年輕恒牙部分活髓切斷術療效的Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(12): 1437-1441. doi: 10.7507/1672-2531.201704030 復制
年輕恒牙在發育過程中具有牙釉質和牙本質較薄、有機物含量高、礦化程度低、髓角高和髓腔大等特點，外傷或齲病等原因常導致年輕恒牙牙髓暴露[1]。對于年輕恒牙牙髓暴露的治療，維持牙髓活力，促進牙根發育是治療成功的關鍵。可供選擇的方案有直接蓋髓術、牙髓切斷術和部分活髓切斷術[2]。氫氧化鈣（calcium hydroxide）一直作為牙髓蓋髓治療的首選材料而普遍運用，被認為是直接蓋髓材料的金標準[3]。但有研究發現，氫氧化鈣并不是理想的蓋髓材料，有形成鄰近硬組織屏障性能差、在組織液中具有溶解性、牙齒結構上的降解、永久封閉能力差等弱點[4]。目前臨床將無機三氧化聚合物（mineral trioxide aggregate，MTA）作為牙髓治療中蓋髓材料的最新選擇。MTA 具有優良的物理特性和生物相容性，如擁有完美的邊緣密合性、誘導牙髓細胞增殖、形成高質量的硬組織屏障等，逐漸成為牙髓治療的金標準[5]。但目前對兩種直接蓋髓材料的療效和安全性報道結果并不一致。本研究擬對 MTA 用于齲源性露髓年輕恒牙部分活髓切斷術治療進行 Meta 分析，以期為臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
深齲并在去齲過程中露髓且出血能夠控制的年輕恒牙。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 MTA 作為蓋髓材料；對照組采用氫氧化鈣作為蓋髓材料。其余治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 治療成功率；② 不良事件。次要結局指標：牙體硬組織屏障形成百分比。治療成功的標準：患牙無自覺癥狀（疼痛，水腫）、無松動，無叩診不適，牙髓活力測試無異，X 光檢查未見病理性吸收、根尖周低密度影和根管異常鈣化，年輕恒牙牙根牙髓發育正常，牙髓斷面或牙本質有鈣化物形成。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法準確提取數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM 和 WanFang Data 等數據庫，搜集有關 MTA 用于齲源性露髓年輕恒牙部分活髓切斷術治療的 RCT，檢索時限均為建庫至 2017 年 2 月。中文檢索詞包括：MTA、部分活髓切斷術、齲病、齲源性露髓；英文檢索詞包括：mineral trioxide aggregate（MTA）、partial pulpoto、dental caries、caries pulp expos、carious pulp expos 等。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取并交叉核對，如遇分歧，則雙方通過討論解決或請第三方判定。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 264 篇，經過逐層篩選后，最終納入 3 個 RCT[6-8]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢索出文獻數據具體情況如下：EMbase（n=57）、PubMed（n=142）、The Cochrane Library（n=42）、CNKI（n=10）、WanFang Data（n=9）、CBM（n=4）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析
2.3.1 術后 3 個月成功率
共納入 2 個研究[6, 7]。Meta 分析結果顯示，兩組術后 3 個月成功率差異無統計學意義[RR=1.03，95%CI（0.95，1.11），P=0.48]（圖 2）。
圖2
MTA 與氫氧化鈣治療術后 3 個月成功率比較的 Meta 分析
2.3.2 術后 6 個月成功率
僅納入 1 個研究[7]，其結果顯示MTA 組成功 44 例，氫氧化鈣成功 40 例，二者差異無統計學意義（P<0.05）。
2.3.3 術后 12 個月成功率
共納入 2 個研究[6, 7]。Meta 分析結果顯示，兩組術后 12 個月成功率差異無統計學意義[RR=12.26，95%CI（0.451 6，3.49），P=0.66]（圖 3）。
圖3
MTA 與氫氧化鈣術治療后 12 個月成功率比較的 Meta 分析
2.3.4 術后 24 個月成功率
僅納入 1 個研究[7]，其結果顯示MTA 組成功 41 例，氫氧化鈣成功 35 例，兩組差異無統計學意義（P<0.05）。
2.3.5 術后>24 個月成功率
僅納入 1 個研究[8]，其結果顯示MTA 組成功 26 例，氫氧化鈣成功 21 例，兩組差異無統計學意義（P<0.05）。
2.3.6 術后不良事件
納入的 3 個 RCT 均未報告不良事件。
2.3.7 次要結局指標
Qudeimatde 等[8]研究顯示，牙體硬組織屏障形成在 MTA 和氫氧化鈣組中可見率分別為 64% 和 55%，其余 2 個研究未報道牙體硬組織屏障形成情況。
3 討論
目前對于年輕恒牙牙髓暴露的蓋髓治療的方案有直接蓋髓術、牙髓切斷術和部分活髓切斷術。部分牙髓切斷術（partial pulpotomy）是去除露髓點下方 2 mm 的炎癥牙髓組織，保留冠部和根管內牙髓活力[9]。與直接蓋髓術相比，部分活髓切除術在去除炎癥牙髓同時，增加了治療成功率[10]；而與牙髓切斷術相比，部分活髓切斷術保留了細胞豐富的冠髓組織，增加生理性牙本質在牙頸部區域的沉積，能減少牙折發生幾率[11]。目前認為，部分活髓切斷術是非常有前景的牙髓保守治療方法[12]。
隨著牙科材料的迅速更新和發展，應用于牙髓治療中保存活髓的新型材料也在不斷更新，如粘結系統、氧化鋅丁香酚、甲醛甲酚、氫氧化鈣、玻璃離子和生物陶瓷類等[13]。MTA 是一種新型生物材料，主要成分包括鋁酸三鈣、鋁酸四鈣、硅酸三鈣、硅酸二鈣、氧化硅和氧化鈣等多種礦物質，除此還包含少量無機氧化物，如氧化鉍[14]。鈣離子和磷離子是 MTA 主要離子組成成分，與牙體硬組織成分十分相近。MTA 具有優良的物理特性和生物相容性，比如凝固時間長、高 pH、低壓縮應力、擁有完美的邊緣密合性、誘導牙髓細胞增殖、形成高質量的硬組織屏障等，因此廣泛應用在牙髓病治療中如直接蓋髓、活髓切斷、根尖誘導成形、根尖屏障、修補髓室底穿孔和根管側穿、根管充填等多個領域[15]。
Barrieshi-Nusair 等[11]為期 2 年的前瞻性試驗結果顯示，79% 的 MTA 治療的齲源性露髓的年輕恒牙對活力檢測有反應且無任何的臨床或放射失敗，64% 的患牙可見牙體硬組織形成，說明 MTA 是齲源性露髓年輕恒牙部分活髓切斷術的合適材料。孫燕等[16]研究結果顯示，MTA 用于齲源性露髓年輕恒磨牙部分活髓切斷術成功率為 96.55%，67.85%治療成功患牙可見牙體硬組織形成。Kang 等[9]關于不同 MTA 在恒牙部分活髓切斷術的 RCT 中，部分活髓切斷術在 1 年的觀察期中維持較高的成功率，ProRoot MTA、OrthoMTA 和 RetroMTA 的成功率分別為 96.0%、92.8% 和 96.0%，三種 MTA 材料間差異無統計學意義。Akhlaghi 等[17]基于不同藥物在恒牙牙髓治療的文獻綜述結果表明：MTA 和氫氧化鈣在部分牙髓切斷術中有相似的成功率。以上試驗中 MTA 用于齲源性露髓年輕恒磨牙部分活髓切斷術成功率和牙體硬組織形成與本研究結果結論一致。本系統評價納入 3 個 RCT，共計 199 例患牙，比較其在 MTA 和氫氧化鈣治療下的臨床效果。其結果顯示，在 MTA 或氫氧化鈣治療術后 3 月、6 月、12 月、24 月和大于 24 月的成功率方面，二者差異均無統計學意義。
本研究局限性：① 納入研究中，2 個研究的分配隱藏和 3 個研究的盲法未進行具體描述，可能存在選擇性偏倚；② 1 個研究的失訪退出率為 25%，失訪率過高可能因為治療的不良反應或療效不佳而致，但原文并未對此進行解釋；③ 2 個研究對結果的解釋并不恰當，但我們直接對原文數據進行 Meta 分析，并未采用原始研究的結果解釋；④ 關于 MTA 的 RCT 數量和納入人群的樣本量均較少，故本次 Meta 分析結果可能存在較大偏倚，降低了結論的可信度。
當前證據顯示，MTA 與氫氧化鈣在齲源性露髓年輕恒磨牙部分活髓切斷術中近期和遠期臨床療效相當。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
年輕恒牙在發育過程中具有牙釉質和牙本質較薄、有機物含量高、礦化程度低、髓角高和髓腔大等特點，外傷或齲病等原因常導致年輕恒牙牙髓暴露[1]。對于年輕恒牙牙髓暴露的治療，維持牙髓活力，促進牙根發育是治療成功的關鍵。可供選擇的方案有直接蓋髓術、牙髓切斷術和部分活髓切斷術[2]。氫氧化鈣（calcium hydroxide）一直作為牙髓蓋髓治療的首選材料而普遍運用，被認為是直接蓋髓材料的金標準[3]。但有研究發現，氫氧化鈣并不是理想的蓋髓材料，有形成鄰近硬組織屏障性能差、在組織液中具有溶解性、牙齒結構上的降解、永久封閉能力差等弱點[4]。目前臨床將無機三氧化聚合物（mineral trioxide aggregate，MTA）作為牙髓治療中蓋髓材料的最新選擇。MTA 具有優良的物理特性和生物相容性，如擁有完美的邊緣密合性、誘導牙髓細胞增殖、形成高質量的硬組織屏障等，逐漸成為牙髓治療的金標準[5]。但目前對兩種直接蓋髓材料的療效和安全性報道結果并不一致。本研究擬對 MTA 用于齲源性露髓年輕恒牙部分活髓切斷術治療進行 Meta 分析，以期為臨床治療提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
深齲并在去齲過程中露髓且出血能夠控制的年輕恒牙。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 MTA 作為蓋髓材料；對照組采用氫氧化鈣作為蓋髓材料。其余治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 治療成功率；② 不良事件。次要結局指標：牙體硬組織屏障形成百分比。治療成功的標準：患牙無自覺癥狀（疼痛，水腫）、無松動，無叩診不適，牙髓活力測試無異，X 光檢查未見病理性吸收、根尖周低密度影和根管異常鈣化，年輕恒牙牙根牙髓發育正常，牙髓斷面或牙本質有鈣化物形成。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法準確提取數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM 和 WanFang Data 等數據庫，搜集有關 MTA 用于齲源性露髓年輕恒牙部分活髓切斷術治療的 RCT，檢索時限均為建庫至 2017 年 2 月。中文檢索詞包括：MTA、部分活髓切斷術、齲病、齲源性露髓；英文檢索詞包括：mineral trioxide aggregate（MTA）、partial pulpoto、dental caries、caries pulp expos、carious pulp expos 等。同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取并交叉核對，如遇分歧，則雙方通過討論解決或請第三方判定。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取主要內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 264 篇，經過逐層篩選后，最終納入 3 個 RCT[6-8]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢索出文獻數據具體情況如下：EMbase（n=57）、PubMed（n=142）、The Cochrane Library（n=42）、CNKI（n=10）、WanFang Data（n=9）、CBM（n=4）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析
2.3.1 術后 3 個月成功率
共納入 2 個研究[6, 7]。Meta 分析結果顯示，兩組術后 3 個月成功率差異無統計學意義[RR=1.03，95%CI（0.95，1.11），P=0.48]（圖 2）。
圖2
MTA 與氫氧化鈣治療術后 3 個月成功率比較的 Meta 分析
2.3.2 術后 6 個月成功率
僅納入 1 個研究[7]，其結果顯示MTA 組成功 44 例，氫氧化鈣成功 40 例，二者差異無統計學意義（P<0.05）。
2.3.3 術后 12 個月成功率
共納入 2 個研究[6, 7]。Meta 分析結果顯示，兩組術后 12 個月成功率差異無統計學意義[RR=12.26，95%CI（0.451 6，3.49），P=0.66]（圖 3）。
圖3
MTA 與氫氧化鈣術治療后 12 個月成功率比較的 Meta 分析
2.3.4 術后 24 個月成功率
僅納入 1 個研究[7]，其結果顯示MTA 組成功 41 例，氫氧化鈣成功 35 例，兩組差異無統計學意義（P<0.05）。
2.3.5 術后>24 個月成功率
僅納入 1 個研究[8]，其結果顯示MTA 組成功 26 例，氫氧化鈣成功 21 例，兩組差異無統計學意義（P<0.05）。
2.3.6 術后不良事件
納入的 3 個 RCT 均未報告不良事件。
2.3.7 次要結局指標
Qudeimatde 等[8]研究顯示，牙體硬組織屏障形成在 MTA 和氫氧化鈣組中可見率分別為 64% 和 55%，其余 2 個研究未報道牙體硬組織屏障形成情況。
3 討論
目前對于年輕恒牙牙髓暴露的蓋髓治療的方案有直接蓋髓術、牙髓切斷術和部分活髓切斷術。部分牙髓切斷術（partial pulpotomy）是去除露髓點下方 2 mm 的炎癥牙髓組織，保留冠部和根管內牙髓活力[9]。與直接蓋髓術相比，部分活髓切除術在去除炎癥牙髓同時，增加了治療成功率[10]；而與牙髓切斷術相比，部分活髓切斷術保留了細胞豐富的冠髓組織，增加生理性牙本質在牙頸部區域的沉積，能減少牙折發生幾率[11]。目前認為，部分活髓切斷術是非常有前景的牙髓保守治療方法[12]。
隨著牙科材料的迅速更新和發展，應用于牙髓治療中保存活髓的新型材料也在不斷更新，如粘結系統、氧化鋅丁香酚、甲醛甲酚、氫氧化鈣、玻璃離子和生物陶瓷類等[13]。MTA 是一種新型生物材料，主要成分包括鋁酸三鈣、鋁酸四鈣、硅酸三鈣、硅酸二鈣、氧化硅和氧化鈣等多種礦物質，除此還包含少量無機氧化物，如氧化鉍[14]。鈣離子和磷離子是 MTA 主要離子組成成分，與牙體硬組織成分十分相近。MTA 具有優良的物理特性和生物相容性，比如凝固時間長、高 pH、低壓縮應力、擁有完美的邊緣密合性、誘導牙髓細胞增殖、形成高質量的硬組織屏障等，因此廣泛應用在牙髓病治療中如直接蓋髓、活髓切斷、根尖誘導成形、根尖屏障、修補髓室底穿孔和根管側穿、根管充填等多個領域[15]。
Barrieshi-Nusair 等[11]為期 2 年的前瞻性試驗結果顯示，79% 的 MTA 治療的齲源性露髓的年輕恒牙對活力檢測有反應且無任何的臨床或放射失敗，64% 的患牙可見牙體硬組織形成，說明 MTA 是齲源性露髓年輕恒牙部分活髓切斷術的合適材料。孫燕等[16]研究結果顯示，MTA 用于齲源性露髓年輕恒磨牙部分活髓切斷術成功率為 96.55%，67.85%治療成功患牙可見牙體硬組織形成。Kang 等[9]關于不同 MTA 在恒牙部分活髓切斷術的 RCT 中，部分活髓切斷術在 1 年的觀察期中維持較高的成功率，ProRoot MTA、OrthoMTA 和 RetroMTA 的成功率分別為 96.0%、92.8% 和 96.0%，三種 MTA 材料間差異無統計學意義。Akhlaghi 等[17]基于不同藥物在恒牙牙髓治療的文獻綜述結果表明：MTA 和氫氧化鈣在部分牙髓切斷術中有相似的成功率。以上試驗中 MTA 用于齲源性露髓年輕恒磨牙部分活髓切斷術成功率和牙體硬組織形成與本研究結果結論一致。本系統評價納入 3 個 RCT，共計 199 例患牙，比較其在 MTA 和氫氧化鈣治療下的臨床效果。其結果顯示，在 MTA 或氫氧化鈣治療術后 3 月、6 月、12 月、24 月和大于 24 月的成功率方面，二者差異均無統計學意義。
本研究局限性：① 納入研究中，2 個研究的分配隱藏和 3 個研究的盲法未進行具體描述，可能存在選擇性偏倚；② 1 個研究的失訪退出率為 25%，失訪率過高可能因為治療的不良反應或療效不佳而致，但原文并未對此進行解釋；③ 2 個研究對結果的解釋并不恰當，但我們直接對原文數據進行 Meta 分析，并未采用原始研究的結果解釋；④ 關于 MTA 的 RCT 數量和納入人群的樣本量均較少，故本次 Meta 分析結果可能存在較大偏倚，降低了結論的可信度。
當前證據顯示，MTA 與氫氧化鈣在齲源性露髓年輕恒磨牙部分活髓切斷術中近期和遠期臨床療效相當。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
