引用本文： 馮海明, 趙曄, 李敏, 藺軍平, 張建華, 馬建興, 敬濤, 王成, 李斌, 蔣鵬. 抗 PD-1/PD-L1 單抗治療晚期非小細胞肺癌有效性和安全性的單組率的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(3): 322-333. doi: 10.7507/1672-2531.201705025 復制
肺癌是全球發病率和癌癥致死率最高的腫瘤之一[1, 2]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者約占 85%，且近 80% 者初診已處于晚期[3]，失去手術治療機會。盡管靶向治療及傳統治療手段為晚期 NSCLC 患者帶來了明顯的生存獲益，但疾病進展和耐藥成為限制現有治療手段應用和發展的重要問題[4, 5]。以往 NSCLC 被視為是非免疫源相關性腫瘤，但最近 5 年的研究指出，以異常免疫檢查點為中心的負性免疫調節在 NSCLC 的發生發展中扮演重要角色，免疫治療開始在腫瘤治療領域被廣泛應用，且隨著細胞生物學分子生物學及生物工程技術的發展，癌癥的免疫治療取得了重大突破。
在精準醫療大背景下，根據分子分型及免疫檢測點結果制定個體化治療方案成為 NSCLC 治療的重要措施和趨勢。程序性死亡因子 1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡因子 1 配體（programmed death-1 ligand，PD-L1）通過免疫逃逸、抑制免疫應答等機制參與 NSCLC 發生發展的研究備受青睞，相關抗腫瘤藥物相繼產生。抗 PD-1/PD-L1 單抗通過阻斷 PD-1/PD-L1 特異性結合，提高 T 細胞功能活性，維持其抗腫瘤能力，進而抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞死亡[6-8]。最早和治療相關的免疫檢查點是細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4），相關單克隆抗體用于治療黑色素瘤、腎腫瘤等實體腫瘤[9, 10]。之后，PD-1/PD-L1 免疫單克隆抗體相繼進入Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床研究[11]，其中 nivolumab 和 pembrolizumab 已被美國 FDA 批準用于非手術或手術治療后進展和 BRAF V600 突變陽性的晚期黑色素瘤[12]，2015 年美國 FDA 批準 nivolumab 用于接受鉑類一線化療后進展的 NSCLC 患者[13]，Pembrolizumab 隨后被推薦用于對鉑類、EGFR-TKI 等一線治療后進展的 NSCLC 患者二線用藥。雖然 2017 年美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）NSCLC 指南提出對于癌組織中 PD-L1 陽性表達>50% 以上的 NSCLC 患者，可考慮一線應用 PD-1/PD-L1 單抗治療[14]。但全球開展的關于免疫監測點相關抗體治療 NSCLC 的研究報告的療效差異較大，且大部分為無對照的二分類數據的單臂臨床研究。基于以上原因，此研究旨在對抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 的有效性和安全性單組率進行 Meta 分析，并進一步探索抗 PD-1/PD-L1 單抗的療效與組織病理、治療時限，PD-L1 表達和劑量的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
無對照、二分類數據的單臂臨床試驗。
1.1.2 研究對象
接受抗 PD-1/PD-L1 單抗治療的晚期非小細胞肺癌患者，其中患者的 ECOG 評分為 0～1 分，其種族、國籍、性別、病理結果、病程不限，且未行放療或基因靶向治療。
1.1.3 干預措施
采用抗 PD-1/PD-L1 單抗治療或聯合普通化療治療。
1.1.4 結局指標
有效性：① 總體客觀反應率（ORR）；② 1 年總生存率（OSR）；③ 1 年疾病無進展生存率（PFSR）。安全性：① 治療相關不良反應發生率（AEs）；② 3～5 級 AEs 發生率。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復報道的研究；③ 沒有報告相關結局指標或相關數據無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集抗 PD-1/PD-L1 治療晚期 NSCLC 的相關臨床試驗，檢索時限均為從建庫至 2017 年 8 月 1 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：nivolumab、ONO-4538、BMS-936558、opdivo、pembrolizumab、lambro-lizumab、MK-3475、MPDL3280A、atezolizumab、PD-1、PD-L1、non-small cell lung cancer。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則征求第三方的意見并討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括納入患者例數、組織病理類型；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 MINORS 條目評價納入研究的偏倚風險，每一條為 0～2 分，最高分為 16 分。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件行單個率的 Meta 分析，計算相應的率及標準誤，選擇率差（risk difference，RD）為效應指標，通過反方差法計算其合并效應量，此時 RD 及其標準誤與單個率的效應量及其標準誤等價。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采 χ2 檢驗和 I2 值評價各研究間的異質性大小。若各研究間無明顯異質性時，則采用固定效應模型進行數據分析，若各研究間存在異質性時，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并按異質性可能來源（是否為一線用藥、是否是聯合用藥、肺癌病理分型、PD-L1 表達）進行進行亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。設定 Meta 分析中，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 726 篇，逐層篩選后，最終納入 44 個研究[15-58]，包括 695 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 ORR
共納入 43 個研究[15-42, 44-58]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 為 22%［RD=0.22，95%CI（0.20，0.25），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 ORR 的單組率 Meta 分析
2.3.1.2 1 年 OSR
共納入 9 個研究[18, 23, 29, 32, 33, 35, 39, 46, 52]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 1 年 OSR 為 54%［RD=0.54，95%CI（0.46，0.63），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 1 年 OSR 的單組率 Meta 分析
2.3.1.3 1 年 PFSR
共納入 8 個研究[22, 23, 29, 32, 33, 35, 39, 52]。隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 1 年 PFSR 為 27%［RD=0.27，95%CI（0.20，0.33），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 1 年 PFSR 的單組率 Meta 分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 AEs 發生率
共納入 18 個研究[15, 16, 18, 24, 26, 27, 29, 36-39, 46, 47, 49, 50, 51, 54, 57]。隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 AEs 發生率為 61%［RD=0.61，95%CI（0.54，0.68），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者不良反應的單組率 Meta 分析
2.3.2.2 3～5 級 AEs 發生率
共納入 25 個研究[15-18, 22-24, 26, 27, 29, 32, 33, 35-39, 46, 49-52, 54, 57, 58]。隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 3～5 級 AEs 發生率為 13%［RD=0.13，95%CI（0.10，0.15），P<0.000 01］（圖 6）。
圖6
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 3～5 級不良反應的單組率 Meta 分析
2.3.3 亞組分析
2.3.3.1 不同治療方案的 ORR
15 個研究[20, 22-24, 34, 35, 43-45, 47, 50, 52-55]報告了 PD-1/PD-L1 單抗作為一線治療 NSCLC 的 ORR，隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 為 29%［RD=0.29，95%CI（0.23，0.34），P<0.000 01］。其中，6 個研究[22, 23, 43, 44, 50, 55]將 PD-1/PD-L1 單抗作為一線聯合治療，其 ORR 為 37%［RD=0.37，95%CI（0.25，0.49），P<0.000 01］，9 個研究[20, 24, 34, 35, 45, 47, 52-54]將 PD-1/PD-L1 單抗作為單藥治療，其 ORR 為 24%［RD=0.24，95%CI（0.20，0.28），P<0.000 01］，提示聯合用藥可能有望提高患者的 ORR（圖 7）。
17 個研究[15, 21, 25, 26, 29, 32-34, 36-38, 40, 41, 45, 46, 48, 56]報告了 PD-1/PD-L1 單抗作為二線治療的 ORR，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 是 18%［RD=0.18，95%CI（0.16，0.20），P<0.00001］。且 PD-1/PD-L1 單抗作為一線治療與二線治療的 ORR 差異有統計學意義（P<0.001），其中一線治療更優。
圖7
抗 PD-1/PD-L1 抗體一線治療 NSCLC 患者 ORR 的單組率 Meta 分析
2.3.3.2 鱗癌 vs.非鱗癌的 ORR
共納入 9 個研究[15, 16, 18, 19, 27, 28, 34, 35, 37]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：PD-1/PD-L1 單抗治療鱗癌和非鱗癌的 ORR 無統計學差異［RR=1.03，95%CI（0.78，1.37），P=0.83］。
2.3.3.3 PD-L1 表達與 ORR 的關系
共納入 11 個研究[22, 26, 28, 29, 31, 32, 34-36, 39, 41]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與 PD-L1 表達陰性組相比，陽性表達組的 ORR 更高［RR=2.04，95%CI（1.62，2.55），P<0.001］，其差異有統計學意義。
2.3.4 發表偏倚
通過對總體 ORR 制作漏斗圖觀察Meta 分析是否存在發表偏倚，結果顯示各研究分布不完全對稱，提示本研究可能存在發表偏倚。
圖8
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 ORR 的發表偏倚檢測結果
3 討論
PD-1 最初由日本學者 Ishida 等[59]于凋亡 T 細胞雜交瘤中發現，其為分子量 50～55 kD 的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族 B7-CD28 重要成員。在生理條件下，PD-1 通過 T 細胞表面受體 TCR（T cell receptor）識別抗原，通過調節外周組織中 T 細胞功能調控機體對外來或自身抗原的免疫應答，參與維持自身耐受活動，是重要的免疫抑制受體。PD-1 主要表達于活化的 T/B 細胞、自然殺傷細胞、單核細胞以及間充質干細胞[60]。PD-L1 作為 PD-1 的配體，在免疫反應的負性調控活動中起重要作用，PD-L1（B7-H1-CD274）是分子量為 40 kD 的細胞表面糖蛋白，主要表達于活化的 T/B 細胞、抗原提呈細胞（antigen presenting cell PC）、巨噬細胞、胎盤滋養層細胞、樹突狀細胞，造血細胞、腫瘤細胞和上皮細胞[61]。T 細胞表面受體 PD1 與配體 PD-L1 結合后，募集蛋白酪氨酸磷酸酶 1（src homology region 2 domain-containing phosphatase-1，SHP-1）和 SHP-2，致使磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B（PI3K-AKT）去磷酸化，以及 mTOR 和 ERK2 的活化，促進 CD4+Foxp3-T 細胞向 CD4+Foxp3+Tregs 分化，使 T/B 細胞參與的信號途徑激活受到抑制，最終抑制淋巴細胞增殖及細胞因子的產生，下調機體免疫應答[62, 63]。在健康機體中，免疫系統受到炎性病變或腫瘤而激活，產生強大清除和殺傷作用。PD-1/PD-L1 在腫瘤微環境的過度表達會異常強化免疫負性調節作用，促使腫瘤細胞逃逸淋巴細胞監視，形成免疫耐受，在不受機體防控的情況下發生、發展。
隨著 PD-1/PD-L1 信號通路的研究，免疫檢查點特異性阻斷劑的研究成為治療癌癥的另一個突破性措施。以 nivolumab、pembrolizumab 為代表的抗 PD-1 和抗-PD-L1 單克隆抗體 MPDL3280A 已經進入了臨床研究階段，并發現 NSCLC 患者能取得較好的生存獲益。2017 年 NCCN NSCLC 指南中首次增加 PD-1/PD-L1 相關治療內容，該指南指出：PD-1/PD-L1 治療原理為采用針對 PD-1/PD-L1 的單克隆抗體來終止當 PD-1 與腫瘤表面的 PD-L1 配體結合后產生的一系列免疫作用，抗 PD-L1 免疫組化檢測已成為篩選可能對免疫抑制有反應的 NSCLC 患者的手段，并指出 PD-1/PD-L1 的單克隆抗體療效很大程度上取決于 PD-L1 檢測的結果，如對于哌姆單抗為一線治療的指標為 PD-L1 表達陽性（≥50%）[14]。本研究結果顯示，與一線化療或 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑[64-66]相比，抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗體的 ORR、1 年 PFS 較低，AEs 發生率和 1 年 OSR 較高。這與 Zhu 等[67]的研究結果相似。亞組分析結果顯示，PD-L1 陽性和一線治療晚期 NSCLC 患者的 ORR 更高，說明 PD-L1 表達水平可能作為一種有效的生物標志物，這與 Weber[68]和 Fehrenbacher 等[69]的研究結果基本一致。
基于以上結果，免疫檢查點阻斷劑的研究為腫瘤的特異性治療創造了新的機會，成為腫瘤免疫治療領域的焦點，為許多腫瘤患者帶來生存的曙光，抗 PD-1/PD-L1 單抗單藥和聯合用藥在 NSCLC 三線、二線甚至是一線治療中均具有客觀的療效，然而其效果可能具有特異性，故沒有覆蓋大部分患者，同時治療的毒副反應及未知的特性亟待深層研究。除此之外，由于納入的研究均以單藥治療為主，但臨床實踐中，為了使癥患者的生存時間獲得最大值，常常不會采用單藥治療，而納入部分研究采用了聯合方案治療的結果也顯示出比單藥治療更好的療效。故以免疫治療為基礎聯合其他治療方案或許能夠在一定程度上提高患者的生存率。然而聯合治療也同時面臨重要的問題：如何篩選聯合治療的受益對象；如何確定一個能夠預測聯合治療效果的標志物；如何制定用藥時序及相互作用；如何選擇聯合藥物劑量及處理由此而產生的不良反應；如何確定研究終點；是否需要根據免疫治療特性制定實體瘤療效評價標準等。這均將是未來研究的重要課題。
本研究的局限性：首先，納入研究間存在一定的異質性，解釋結果時需要謹慎；其次，PD-1/PD-L1單抗治療可能與腫瘤組織類型、性別、地域分布、吸煙量、EGFR-TKI 突變等因素相關，由于數據有限及研究階段所致，暫未對這些因素及長期獲益指標作進一步分層分析；第三，由于本研究僅納入單臂研究，其研究結果的解釋和推廣需要結合臨床實際情況。
總之，抗 PD-1/PD-L1 單抗在進展期 NSCLC 患者具有一定的效果和安全性，可作為臨床潛在的治療措施，但相關的檢測方法、聯合方案、治療劑量、用藥周期、不良反應及療效評估等還有待進一步更高質量、更大樣本的臨床研究加以證實。
肺癌是全球發病率和癌癥致死率最高的腫瘤之一[1, 2]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者約占 85%，且近 80% 者初診已處于晚期[3]，失去手術治療機會。盡管靶向治療及傳統治療手段為晚期 NSCLC 患者帶來了明顯的生存獲益，但疾病進展和耐藥成為限制現有治療手段應用和發展的重要問題[4, 5]。以往 NSCLC 被視為是非免疫源相關性腫瘤，但最近 5 年的研究指出，以異常免疫檢查點為中心的負性免疫調節在 NSCLC 的發生發展中扮演重要角色，免疫治療開始在腫瘤治療領域被廣泛應用，且隨著細胞生物學分子生物學及生物工程技術的發展，癌癥的免疫治療取得了重大突破。
在精準醫療大背景下，根據分子分型及免疫檢測點結果制定個體化治療方案成為 NSCLC 治療的重要措施和趨勢。程序性死亡因子 1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡因子 1 配體（programmed death-1 ligand，PD-L1）通過免疫逃逸、抑制免疫應答等機制參與 NSCLC 發生發展的研究備受青睞，相關抗腫瘤藥物相繼產生。抗 PD-1/PD-L1 單抗通過阻斷 PD-1/PD-L1 特異性結合，提高 T 細胞功能活性，維持其抗腫瘤能力，進而抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞死亡[6-8]。最早和治療相關的免疫檢查點是細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4），相關單克隆抗體用于治療黑色素瘤、腎腫瘤等實體腫瘤[9, 10]。之后，PD-1/PD-L1 免疫單克隆抗體相繼進入Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床研究[11]，其中 nivolumab 和 pembrolizumab 已被美國 FDA 批準用于非手術或手術治療后進展和 BRAF V600 突變陽性的晚期黑色素瘤[12]，2015 年美國 FDA 批準 nivolumab 用于接受鉑類一線化療后進展的 NSCLC 患者[13]，Pembrolizumab 隨后被推薦用于對鉑類、EGFR-TKI 等一線治療后進展的 NSCLC 患者二線用藥。雖然 2017 年美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）NSCLC 指南提出對于癌組織中 PD-L1 陽性表達>50% 以上的 NSCLC 患者，可考慮一線應用 PD-1/PD-L1 單抗治療[14]。但全球開展的關于免疫監測點相關抗體治療 NSCLC 的研究報告的療效差異較大，且大部分為無對照的二分類數據的單臂臨床研究。基于以上原因，此研究旨在對抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 的有效性和安全性單組率進行 Meta 分析，并進一步探索抗 PD-1/PD-L1 單抗的療效與組織病理、治療時限，PD-L1 表達和劑量的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
無對照、二分類數據的單臂臨床試驗。
1.1.2 研究對象
接受抗 PD-1/PD-L1 單抗治療的晚期非小細胞肺癌患者，其中患者的 ECOG 評分為 0～1 分，其種族、國籍、性別、病理結果、病程不限，且未行放療或基因靶向治療。
1.1.3 干預措施
采用抗 PD-1/PD-L1 單抗治療或聯合普通化療治療。
1.1.4 結局指標
有效性：① 總體客觀反應率（ORR）；② 1 年總生存率（OSR）；③ 1 年疾病無進展生存率（PFSR）。安全性：① 治療相關不良反應發生率（AEs）；② 3～5 級 AEs 發生率。
1.1.5 排除標準
① 非英文文獻；② 重復報道的研究；③ 沒有報告相關結局指標或相關數據無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集抗 PD-1/PD-L1 治療晚期 NSCLC 的相關臨床試驗，檢索時限均為從建庫至 2017 年 8 月 1 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：nivolumab、ONO-4538、BMS-936558、opdivo、pembrolizumab、lambro-lizumab、MK-3475、MPDL3280A、atezolizumab、PD-1、PD-L1、non-small cell lung cancer。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則征求第三方的意見并討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括納入患者例數、組織病理類型；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 MINORS 條目評價納入研究的偏倚風險，每一條為 0～2 分，最高分為 16 分。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件行單個率的 Meta 分析，計算相應的率及標準誤，選擇率差（risk difference，RD）為效應指標，通過反方差法計算其合并效應量，此時 RD 及其標準誤與單個率的效應量及其標準誤等價。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采 χ2 檢驗和 I2 值評價各研究間的異質性大小。若各研究間無明顯異質性時，則采用固定效應模型進行數據分析，若各研究間存在異質性時，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并按異質性可能來源（是否為一線用藥、是否是聯合用藥、肺癌病理分型、PD-L1 表達）進行進行亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。設定 Meta 分析中，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 726 篇，逐層篩選后，最終納入 44 個研究[15-58]，包括 695 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 ORR
共納入 43 個研究[15-42, 44-58]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 為 22%［RD=0.22，95%CI（0.20，0.25），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 ORR 的單組率 Meta 分析
2.3.1.2 1 年 OSR
共納入 9 個研究[18, 23, 29, 32, 33, 35, 39, 46, 52]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 1 年 OSR 為 54%［RD=0.54，95%CI（0.46，0.63），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 1 年 OSR 的單組率 Meta 分析
2.3.1.3 1 年 PFSR
共納入 8 個研究[22, 23, 29, 32, 33, 35, 39, 52]。隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 1 年 PFSR 為 27%［RD=0.27，95%CI（0.20，0.33），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 1 年 PFSR 的單組率 Meta 分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 AEs 發生率
共納入 18 個研究[15, 16, 18, 24, 26, 27, 29, 36-39, 46, 47, 49, 50, 51, 54, 57]。隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 AEs 發生率為 61%［RD=0.61，95%CI（0.54，0.68），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者不良反應的單組率 Meta 分析
2.3.2.2 3～5 級 AEs 發生率
共納入 25 個研究[15-18, 22-24, 26, 27, 29, 32, 33, 35-39, 46, 49-52, 54, 57, 58]。隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 3～5 級 AEs 發生率為 13%［RD=0.13，95%CI（0.10，0.15），P<0.000 01］（圖 6）。
圖6
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 3～5 級不良反應的單組率 Meta 分析
2.3.3 亞組分析
2.3.3.1 不同治療方案的 ORR
15 個研究[20, 22-24, 34, 35, 43-45, 47, 50, 52-55]報告了 PD-1/PD-L1 單抗作為一線治療 NSCLC 的 ORR，隨機效應模式 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 為 29%［RD=0.29，95%CI（0.23，0.34），P<0.000 01］。其中，6 個研究[22, 23, 43, 44, 50, 55]將 PD-1/PD-L1 單抗作為一線聯合治療，其 ORR 為 37%［RD=0.37，95%CI（0.25，0.49），P<0.000 01］，9 個研究[20, 24, 34, 35, 45, 47, 52-54]將 PD-1/PD-L1 單抗作為單藥治療，其 ORR 為 24%［RD=0.24，95%CI（0.20，0.28），P<0.000 01］，提示聯合用藥可能有望提高患者的 ORR（圖 7）。
17 個研究[15, 21, 25, 26, 29, 32-34, 36-38, 40, 41, 45, 46, 48, 56]報告了 PD-1/PD-L1 單抗作為二線治療的 ORR，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 是 18%［RD=0.18，95%CI（0.16，0.20），P<0.00001］。且 PD-1/PD-L1 單抗作為一線治療與二線治療的 ORR 差異有統計學意義（P<0.001），其中一線治療更優。
圖7
抗 PD-1/PD-L1 抗體一線治療 NSCLC 患者 ORR 的單組率 Meta 分析
2.3.3.2 鱗癌 vs.非鱗癌的 ORR
共納入 9 個研究[15, 16, 18, 19, 27, 28, 34, 35, 37]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：PD-1/PD-L1 單抗治療鱗癌和非鱗癌的 ORR 無統計學差異［RR=1.03，95%CI（0.78，1.37），P=0.83］。
2.3.3.3 PD-L1 表達與 ORR 的關系
共納入 11 個研究[22, 26, 28, 29, 31, 32, 34-36, 39, 41]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與 PD-L1 表達陰性組相比，陽性表達組的 ORR 更高［RR=2.04，95%CI（1.62，2.55），P<0.001］，其差異有統計學意義。
2.3.4 發表偏倚
通過對總體 ORR 制作漏斗圖觀察Meta 分析是否存在發表偏倚，結果顯示各研究分布不完全對稱，提示本研究可能存在發表偏倚。
圖8
抗 PD-1/PD-L1 抗體治療 NSCLC 患者 ORR 的發表偏倚檢測結果
3 討論
PD-1 最初由日本學者 Ishida 等[59]于凋亡 T 細胞雜交瘤中發現，其為分子量 50～55 kD 的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族 B7-CD28 重要成員。在生理條件下，PD-1 通過 T 細胞表面受體 TCR（T cell receptor）識別抗原，通過調節外周組織中 T 細胞功能調控機體對外來或自身抗原的免疫應答，參與維持自身耐受活動，是重要的免疫抑制受體。PD-1 主要表達于活化的 T/B 細胞、自然殺傷細胞、單核細胞以及間充質干細胞[60]。PD-L1 作為 PD-1 的配體，在免疫反應的負性調控活動中起重要作用，PD-L1（B7-H1-CD274）是分子量為 40 kD 的細胞表面糖蛋白，主要表達于活化的 T/B 細胞、抗原提呈細胞（antigen presenting cell PC）、巨噬細胞、胎盤滋養層細胞、樹突狀細胞，造血細胞、腫瘤細胞和上皮細胞[61]。T 細胞表面受體 PD1 與配體 PD-L1 結合后，募集蛋白酪氨酸磷酸酶 1（src homology region 2 domain-containing phosphatase-1，SHP-1）和 SHP-2，致使磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B（PI3K-AKT）去磷酸化，以及 mTOR 和 ERK2 的活化，促進 CD4+Foxp3-T 細胞向 CD4+Foxp3+Tregs 分化，使 T/B 細胞參與的信號途徑激活受到抑制，最終抑制淋巴細胞增殖及細胞因子的產生，下調機體免疫應答[62, 63]。在健康機體中，免疫系統受到炎性病變或腫瘤而激活，產生強大清除和殺傷作用。PD-1/PD-L1 在腫瘤微環境的過度表達會異常強化免疫負性調節作用，促使腫瘤細胞逃逸淋巴細胞監視，形成免疫耐受，在不受機體防控的情況下發生、發展。
隨著 PD-1/PD-L1 信號通路的研究，免疫檢查點特異性阻斷劑的研究成為治療癌癥的另一個突破性措施。以 nivolumab、pembrolizumab 為代表的抗 PD-1 和抗-PD-L1 單克隆抗體 MPDL3280A 已經進入了臨床研究階段，并發現 NSCLC 患者能取得較好的生存獲益。2017 年 NCCN NSCLC 指南中首次增加 PD-1/PD-L1 相關治療內容，該指南指出：PD-1/PD-L1 治療原理為采用針對 PD-1/PD-L1 的單克隆抗體來終止當 PD-1 與腫瘤表面的 PD-L1 配體結合后產生的一系列免疫作用，抗 PD-L1 免疫組化檢測已成為篩選可能對免疫抑制有反應的 NSCLC 患者的手段，并指出 PD-1/PD-L1 的單克隆抗體療效很大程度上取決于 PD-L1 檢測的結果，如對于哌姆單抗為一線治療的指標為 PD-L1 表達陽性（≥50%）[14]。本研究結果顯示，與一線化療或 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑[64-66]相比，抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗體的 ORR、1 年 PFS 較低，AEs 發生率和 1 年 OSR 較高。這與 Zhu 等[67]的研究結果相似。亞組分析結果顯示，PD-L1 陽性和一線治療晚期 NSCLC 患者的 ORR 更高，說明 PD-L1 表達水平可能作為一種有效的生物標志物，這與 Weber[68]和 Fehrenbacher 等[69]的研究結果基本一致。
基于以上結果，免疫檢查點阻斷劑的研究為腫瘤的特異性治療創造了新的機會，成為腫瘤免疫治療領域的焦點，為許多腫瘤患者帶來生存的曙光，抗 PD-1/PD-L1 單抗單藥和聯合用藥在 NSCLC 三線、二線甚至是一線治療中均具有客觀的療效，然而其效果可能具有特異性，故沒有覆蓋大部分患者，同時治療的毒副反應及未知的特性亟待深層研究。除此之外，由于納入的研究均以單藥治療為主，但臨床實踐中，為了使癥患者的生存時間獲得最大值，常常不會采用單藥治療，而納入部分研究采用了聯合方案治療的結果也顯示出比單藥治療更好的療效。故以免疫治療為基礎聯合其他治療方案或許能夠在一定程度上提高患者的生存率。然而聯合治療也同時面臨重要的問題：如何篩選聯合治療的受益對象；如何確定一個能夠預測聯合治療效果的標志物；如何制定用藥時序及相互作用；如何選擇聯合藥物劑量及處理由此而產生的不良反應；如何確定研究終點；是否需要根據免疫治療特性制定實體瘤療效評價標準等。這均將是未來研究的重要課題。
本研究的局限性：首先，納入研究間存在一定的異質性，解釋結果時需要謹慎；其次，PD-1/PD-L1單抗治療可能與腫瘤組織類型、性別、地域分布、吸煙量、EGFR-TKI 突變等因素相關，由于數據有限及研究階段所致，暫未對這些因素及長期獲益指標作進一步分層分析；第三，由于本研究僅納入單臂研究，其研究結果的解釋和推廣需要結合臨床實際情況。
總之，抗 PD-1/PD-L1 單抗在進展期 NSCLC 患者具有一定的效果和安全性，可作為臨床潛在的治療措施，但相關的檢測方法、聯合方案、治療劑量、用藥周期、不良反應及療效評估等還有待進一步更高質量、更大樣本的臨床研究加以證實。
