引用本文： 成大欣, 劉懿, 徐麗然, 于清清, 趙四海. 干擾素治療兒童乙型病毒性肝炎有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(11): 1298-1304. doi: 10.7507/1672-2531.201704051 復制
在嬰幼兒和青少年時期感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），最終發展成為慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的機會遠遠大于成人。母嬰傳播是嬰幼兒感染的最主要原因之一。由于兒童免疫系統正在發育之中，垂直或圍產期感染 HBV 的患者，往往發展成體內高病毒載量的 HBeAg 陽性患兒[1-5]。兒童感染 HBV 后，少部分也可以發展為肝硬化和原發性肝癌[3]。我國乙型肝炎感染率較高，8 歲以下兒童中，HBsAg 陽性率約為 1.5%，加之人口基數大，防治任務十分艱巨[4, 5]。兒童乙型肝炎的防治措施主要包括：教育 HBV 攜帶父母，防范給子女傳播 HBV；對已感染患者定期檢測體內病毒活動動態，主要包括病毒復制情況；采取抗病毒治療，定期監測肝功能。目前，針對兒童乙型肝炎的治療藥物還很有限，主要為普通干擾素（≥2 歲）以及核苷酸類似物拉米夫定（≥2 歲）、恩替卡韋（≥2 歲）、阿德福韋（≥12 歲）和泰諾福韋（≥12 歲）。但就實際應用來看，基于干擾素療法的抗病毒方案應用較為廣泛，但相關療效和安全性的結論并不統一。本研究系統評價干擾素治療兒童乙型病毒性肝炎的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為 CHB 的兒童（年齡≤18 歲）患者，其國籍、種族、年齡、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組用干擾素治療；對照組為安慰劑或常規保肝治療。
1.1.4 結局指標
根據《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》，療效評價指標主要包括：① 病毒學應答率，指血清 HBV-DNA 檢測不到（PCR 法）或低于檢測下限（完全病毒學應答），或較基線下降≥2 log10 IU/mL（部分病毒學應答）；② HBeAg 清除，指經治療后血清 HBeAg 檢測不到；③ HBeAg 血清轉換，指 HBeAg 消失并且產生了 HBeAb；④ HBsAg 清除或 HBsAg 血清轉換；⑤ 谷丙轉氨酶（ALT）復常率。
1.1.5 排除標準
① HCV、HDV 和人免疫缺陷病毒等共同感染患者；② 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集干擾素治療兒童乙型病毒性肝炎的療效與安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2016 年 12 月。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：乙型肝炎、乙肝病毒、干擾素、兒童、青少年等；英文檢索詞包括：hepatitis B、hepatitis B virus、interferon、children、teens 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻和提取資料。提取的信息主要包含：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡、干擾素類型（α-2a 或者 α-2b）、利巴韋林用量、隨訪周期等；③ 干預措施、結局指標及偏倚風險評價所需信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究員按照 Cochrane 系統評價員手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料使用相對危險度（RR）為效應分析統計量，區間估計采用 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。采用倒漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 698 篇，經逐層篩選，最終納入 12 個 RCT[6-17]，共 723 例患兒。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=1 064）、EMbase（n=380）、The Cochrane Library（n=3）、CNKI（n=124）、WanFang Data（n=127）
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 隨訪早期（<12 個月）的分析結果
2.3.1.1 病毒學應答率
共納入 8 個 RCT[6-8, 11, 13-15, 17]，包括 586 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組病毒學應答率優于對照組[RR=2.82，95%CI（1.98，4.02），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
干擾素組和對照組病毒學應答率比較的 Meta 分析（隨訪<12 個月）
2.3.1.2 HBeAg 清除率
共納入 8 個 RCT[6-8, 11, 12, 14, 15, 17]，包括 577 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組 HBeAg 清除率優于對照組[RR=3.02，95%CI（1.95，4.67），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
干擾素組和對照組 HBeAg 清除率比較的 Meta 分析（隨訪<12 個月）
2.3.1.3 ALT 復常率
共納入 7 個 RCT[6, 7, 11, 12, 14, 15, 17]，包括 511 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組 ALT 復常率優于對照組[RR=1.42，95%CI（1.19，1.70），P=0.000 1]（圖 4）。
圖4
干擾素組和對照組 ALT 復常率比較的 Meta 分析（隨訪<12 個月）
2.3.1.4 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除率
在這兩個指標上，由于納入研究較少[8, 14]，未進行合并分析。但 2 個納入研究分別顯示干擾素組的 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除率更高。
2.3.2 長期隨訪（>12 個月）的分析結果
2.3.2.1 病毒學應答率
共納入 6 個 RCT[6, 8-10, 13, 16]，包括 278 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組病毒學應答率優于對照組[RR=1.75，95%CI（1.18，2.60），P=0.006]（圖 5）。
圖5
干擾素組和對照組病毒學應答率比較的 Meta 分析（隨訪>12 個月）
2.3.2.2 HBeAg 清除率
共納入 6 個 RCT[6, 8-10, 12, 16]，包括 266 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組 HBeAg 清除率優于對照組[RR=2.17，95%CI（1.28，3.65），P=0.004]（圖 6）。
圖6
干擾素組和對照組 HBeAg 清除率比較的 Meta 分析（隨訪>12 個月）
2.3.2.3 其他
在 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除率這兩個指標上，由于納入研究較少[8-10, 16]未進行合并分析。但單個研究結果均顯示干擾素治療也有利于 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除。在肝功能恢復上，僅納入 1 篇文獻[16]，未發現干擾素治療使肝功受益。
2.4 安全性分析
納入研究報道的不良反應包括發熱、寒戰、肌肉和關節痛、頭痛和乏力、中性粒細胞和血小板減少、紫癜、脫發和肝臟功能受損等，多在治療早期出現。少部分患兒因為不耐受而提前中止治療。沒有研究報告出現了嚴重的不良反應。
2.5 發表偏倚
對病毒學應答率（隨訪<12 個月）繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析發現，納入研究左右分布基本對稱，說明存在的發表偏倚可能性較小（圖 7）。
圖7
干擾素組與對照組病毒學應答率（隨訪<12 個月）比較的漏斗圖
3 討論
乙型肝炎是一個全球性的重要公共衛生問題。雖然乙肝疫苗的普及和應用在一定程度上減少了乙型肝炎的發生率，但由于現有感染人口基數大，且慢性化后很難完全根除，該疾病的防治任務仍然很重。目前用于乙型肝炎防治的藥物主要有干擾素類、核苷酸類似物類和傳統醫藥等。對兒童患者，應用的藥物主要有普通干擾素、拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋和泰諾福韋，其中干擾素的應用范圍更廣[1-3]。本研究系統評價了干擾素用于兒童乙型肝炎防治的療效和安全性，Meta 分析結果顯示，干擾素在病毒學應答率、HBeAg 清除率和 ALT 復常率等指標改善上明顯優于對照組。在 HBeAg 血清轉換、HBsAg 清除和 HBsAg 血清轉換等指標上，目前證據不能給出明確結論。
目前應用于兒童的抗病毒藥物更新和進展要落后于成人患者。雖然本文研究顯示干擾素治療兒童乙型肝炎的療效確切，且所有患兒耐受性尚可接受，但病毒抑制情況并不令人十分滿意。患兒僅有 30% 左右的病毒學應答率，與成人基本接近[18]，但目前對于成人患者，普通干擾素、阿德福韋和拉米夫定等藥物已基本退出一線用藥行列[2]。聚乙二醇干擾素，也稱為長效干擾素，已在成人患者普遍應用多年[18]，其體內作用時間更長，維持有效藥物濃度時間更久，病毒學應答率在 60% 左右[18]。在其他抗病毒指標上，聚乙二醇干擾素也同樣優于普通干擾素[18]。可喜的是，聚乙二醇干擾素用于兒童患者的 3 期臨床試驗正在進行，相信在不遠的將來會為兒童乙型肝炎患者帶來福音[2]。
本研究的局限性：① 納入研究的偏倚風險評價結果不理想，多數研究未描述具體隨機方法、是否采用盲法及分配方案的隱藏，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性較大，影響了結果的可靠性；② 納入研究的干擾素使用類型和劑量不完全一致，對照組的干預措施也不盡相同，但由于研究數較少，無法進行亞組分析，可能影響結果的臨床適用性；③ 本研究只納入公開發表的文獻和中、英文文獻，可能漏掉陰性結果的研究和其他語種發表的研究，存在潛在發表偏倚的可能性。
綜上所述，基于干擾素的抗病毒療法是治療兒童乙型病毒性肝炎的有效療法，其安全性良好。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
在嬰幼兒和青少年時期感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），最終發展成為慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的機會遠遠大于成人。母嬰傳播是嬰幼兒感染的最主要原因之一。由于兒童免疫系統正在發育之中，垂直或圍產期感染 HBV 的患者，往往發展成體內高病毒載量的 HBeAg 陽性患兒[1-5]。兒童感染 HBV 后，少部分也可以發展為肝硬化和原發性肝癌[3]。我國乙型肝炎感染率較高，8 歲以下兒童中，HBsAg 陽性率約為 1.5%，加之人口基數大，防治任務十分艱巨[4, 5]。兒童乙型肝炎的防治措施主要包括：教育 HBV 攜帶父母，防范給子女傳播 HBV；對已感染患者定期檢測體內病毒活動動態，主要包括病毒復制情況；采取抗病毒治療，定期監測肝功能。目前，針對兒童乙型肝炎的治療藥物還很有限，主要為普通干擾素（≥2 歲）以及核苷酸類似物拉米夫定（≥2 歲）、恩替卡韋（≥2 歲）、阿德福韋（≥12 歲）和泰諾福韋（≥12 歲）。但就實際應用來看，基于干擾素療法的抗病毒方案應用較為廣泛，但相關療效和安全性的結論并不統一。本研究系統評價干擾素治療兒童乙型病毒性肝炎的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床確診為 CHB 的兒童（年齡≤18 歲）患者，其國籍、種族、年齡、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組用干擾素治療；對照組為安慰劑或常規保肝治療。
1.1.4 結局指標
根據《慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）》，療效評價指標主要包括：① 病毒學應答率，指血清 HBV-DNA 檢測不到（PCR 法）或低于檢測下限（完全病毒學應答），或較基線下降≥2 log10 IU/mL（部分病毒學應答）；② HBeAg 清除，指經治療后血清 HBeAg 檢測不到；③ HBeAg 血清轉換，指 HBeAg 消失并且產生了 HBeAb；④ HBsAg 清除或 HBsAg 血清轉換；⑤ 谷丙轉氨酶（ALT）復常率。
1.1.5 排除標準
① HCV、HDV 和人免疫缺陷病毒等共同感染患者；② 重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集干擾素治療兒童乙型病毒性肝炎的療效與安全性的 RCT，檢索時限均從建庫至 2016 年 12 月。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式進行。中文檢索詞包括：乙型肝炎、乙肝病毒、干擾素、兒童、青少年等；英文檢索詞包括：hepatitis B、hepatitis B virus、interferon、children、teens 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻和提取資料。提取的信息主要包含：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、年齡、干擾素類型（α-2a 或者 α-2b）、利巴韋林用量、隨訪周期等；③ 干預措施、結局指標及偏倚風險評價所需信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究員按照 Cochrane 系統評價員手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料使用相對危險度（RR）為效應分析統計量，區間估計采用 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。采用倒漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 698 篇，經逐層篩選，最終納入 12 個 RCT[6-17]，共 723 例患兒。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=1 064）、EMbase（n=380）、The Cochrane Library（n=3）、CNKI（n=124）、WanFang Data（n=127）
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 隨訪早期（<12 個月）的分析結果
2.3.1.1 病毒學應答率
共納入 8 個 RCT[6-8, 11, 13-15, 17]，包括 586 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組病毒學應答率優于對照組[RR=2.82，95%CI（1.98，4.02），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
干擾素組和對照組病毒學應答率比較的 Meta 分析（隨訪<12 個月）
2.3.1.2 HBeAg 清除率
共納入 8 個 RCT[6-8, 11, 12, 14, 15, 17]，包括 577 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組 HBeAg 清除率優于對照組[RR=3.02，95%CI（1.95，4.67），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
干擾素組和對照組 HBeAg 清除率比較的 Meta 分析（隨訪<12 個月）
2.3.1.3 ALT 復常率
共納入 7 個 RCT[6, 7, 11, 12, 14, 15, 17]，包括 511 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組 ALT 復常率優于對照組[RR=1.42，95%CI（1.19，1.70），P=0.000 1]（圖 4）。
圖4
干擾素組和對照組 ALT 復常率比較的 Meta 分析（隨訪<12 個月）
2.3.1.4 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除率
在這兩個指標上，由于納入研究較少[8, 14]，未進行合并分析。但 2 個納入研究分別顯示干擾素組的 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除率更高。
2.3.2 長期隨訪（>12 個月）的分析結果
2.3.2.1 病毒學應答率
共納入 6 個 RCT[6, 8-10, 13, 16]，包括 278 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組病毒學應答率優于對照組[RR=1.75，95%CI（1.18，2.60），P=0.006]（圖 5）。
圖5
干擾素組和對照組病毒學應答率比較的 Meta 分析（隨訪>12 個月）
2.3.2.2 HBeAg 清除率
共納入 6 個 RCT[6, 8-10, 12, 16]，包括 266 例患兒。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：干擾素組 HBeAg 清除率優于對照組[RR=2.17，95%CI（1.28，3.65），P=0.004]（圖 6）。
圖6
干擾素組和對照組 HBeAg 清除率比較的 Meta 分析（隨訪>12 個月）
2.3.2.3 其他
在 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除率這兩個指標上，由于納入研究較少[8-10, 16]未進行合并分析。但單個研究結果均顯示干擾素治療也有利于 HBeAg 血清轉換和 HBsAg 清除。在肝功能恢復上，僅納入 1 篇文獻[16]，未發現干擾素治療使肝功受益。
2.4 安全性分析
納入研究報道的不良反應包括發熱、寒戰、肌肉和關節痛、頭痛和乏力、中性粒細胞和血小板減少、紫癜、脫發和肝臟功能受損等，多在治療早期出現。少部分患兒因為不耐受而提前中止治療。沒有研究報告出現了嚴重的不良反應。
2.5 發表偏倚
對病毒學應答率（隨訪<12 個月）繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析發現，納入研究左右分布基本對稱，說明存在的發表偏倚可能性較小（圖 7）。
圖7
干擾素組與對照組病毒學應答率（隨訪<12 個月）比較的漏斗圖
3 討論
乙型肝炎是一個全球性的重要公共衛生問題。雖然乙肝疫苗的普及和應用在一定程度上減少了乙型肝炎的發生率，但由于現有感染人口基數大，且慢性化后很難完全根除，該疾病的防治任務仍然很重。目前用于乙型肝炎防治的藥物主要有干擾素類、核苷酸類似物類和傳統醫藥等。對兒童患者，應用的藥物主要有普通干擾素、拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋和泰諾福韋，其中干擾素的應用范圍更廣[1-3]。本研究系統評價了干擾素用于兒童乙型肝炎防治的療效和安全性，Meta 分析結果顯示，干擾素在病毒學應答率、HBeAg 清除率和 ALT 復常率等指標改善上明顯優于對照組。在 HBeAg 血清轉換、HBsAg 清除和 HBsAg 血清轉換等指標上，目前證據不能給出明確結論。
目前應用于兒童的抗病毒藥物更新和進展要落后于成人患者。雖然本文研究顯示干擾素治療兒童乙型肝炎的療效確切，且所有患兒耐受性尚可接受，但病毒抑制情況并不令人十分滿意。患兒僅有 30% 左右的病毒學應答率，與成人基本接近[18]，但目前對于成人患者，普通干擾素、阿德福韋和拉米夫定等藥物已基本退出一線用藥行列[2]。聚乙二醇干擾素，也稱為長效干擾素，已在成人患者普遍應用多年[18]，其體內作用時間更長，維持有效藥物濃度時間更久，病毒學應答率在 60% 左右[18]。在其他抗病毒指標上，聚乙二醇干擾素也同樣優于普通干擾素[18]。可喜的是，聚乙二醇干擾素用于兒童患者的 3 期臨床試驗正在進行，相信在不遠的將來會為兒童乙型肝炎患者帶來福音[2]。
本研究的局限性：① 納入研究的偏倚風險評價結果不理想，多數研究未描述具體隨機方法、是否采用盲法及分配方案的隱藏，存在選擇性偏倚和實施偏倚的可能性較大，影響了結果的可靠性；② 納入研究的干擾素使用類型和劑量不完全一致，對照組的干預措施也不盡相同，但由于研究數較少，無法進行亞組分析，可能影響結果的臨床適用性；③ 本研究只納入公開發表的文獻和中、英文文獻，可能漏掉陰性結果的研究和其他語種發表的研究，存在潛在發表偏倚的可能性。
綜上所述，基于干擾素的抗病毒療法是治療兒童乙型病毒性肝炎的有效療法，其安全性良好。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
