引用本文： 翁汭, 高天琦, 李繁林, 鐘成. 利福噴丁與利福平治療肺結核安全性比較的Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(11): 1291-1297. doi: 10.7507/1672-2531.201611096 復制
結核病是一種常見的慢性傳染性疾病，可影響多個臟器，以肺部結核感染率最高。利福平和利福噴丁是廣泛應用的兩種肺結核病治療藥物，是抗結核病的一線治療藥物[1]。大量的臨床試驗證明[2-4]，利福噴丁能夠快速促進患者康復，治療效果較利福平顯著。在安全性方面，兩者均存在不良反應，雖已有研究提示利福噴丁的安全性可能比利福平高，但目前尚無定論。因此，本研究采用 Meta 分析方法對利福噴丁與利福平治療肺結核的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）中的不良反應進行評價，以期為臨床提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
初治或復治的肺結核患者。排除孕婦、哺乳期婦女，嚴重肝、腎、心、眼等疾病，其他肺外結核；排除結核病合并塵肺、糖尿病、精神病及癲癇病患者等。
1.1.3 干預措施
利福噴丁組采用利福噴丁（L）、異煙肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗結核藥物聯合治療，簡稱 LHZE；利福平組采用利福平（R）、異煙肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗結核藥物聯合治療，簡稱 RHZE。
1.1.4 結局指標
① 皮疹發生率；② 白細胞下降發生率；③ 肝功能損害發生率；④ 胃腸道反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道或數據無法提取的文獻；③ 抗結核治療采取了其他干預措施的文獻；④ 摘要、會議論文、綜述等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集利福噴丁與利福平比較治療肺結核的不良反應的 RCT，文獻檢索時限截至 2017 年 9 月。中文檢索詞包括：利福噴丁、利福平、肺結核、不良反應、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：rifapentine、rifampicin、pulmonary tuberculosis、adverse effect、adverse reaction 等。根據不同數據庫特點采用相應檢索式進行檢索。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者根據制定好的納入與排除標準，獨立篩選文獻、提取數據并交叉核對，如遇分歧，由第三方決定。采用 NoteExpress 文獻管理軟件和 Excel 辦公軟件管理和提取研究資料。若納入文獻的數據不全，則與該文作者聯系獲取。數據提取內容包括：① 基本信息：第一作者、發表時間、患者例數；② 干預措施：劑量、療程、用法；③ 結局指標：皮疹發生率、白細胞下降發生率、肝功能損害發生率、胃腸道反應發生率等不良反應的類型和例數；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版本針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料使用相對危險度（RR）為效應分析統計量，區間估計采用 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 4 115 篇，經逐層篩選后，最終納入 26 個 RCT[1, 5-29]，共 3 624 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=586）、EMbase（n=258）、The Cochrane Library（n=17）、CBM（n=611）、CNKI（n=1 230）、VIP（n=890）、WanFang Data（n=523）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肝功能異常發生率
25 個 RCT 報告了肝功能異常發生率[1, 5-20, 22-29]，包括 3 502 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組肝功能異常不良反應發生率更低[RR=0.39，95%CI（0.32，0.47），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
利福噴丁與利福平治療肺結核患者肝功能損害發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 皮疹發生率
16 個 RCT 報告了皮疹發生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 22, 23, 25-29]，包括 2 649 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組皮疹的發生率更低[RR=0.24，95%CI（0.16，0.37），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
利福噴丁與利福平治療肺結核患者皮疹發生率比較的 Meta 分析
2.3.3 白細胞下降發生率
16 個 RCT 報告了白細胞下降發生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 21-23, 26-29]，包括 2 575 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組白細胞下降的發生率更低[RR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
利福噴丁與利福平治療肺結核患者白細胞下降發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 胃腸道反應發生率
17 個 RCT 報告了胃腸道反應發生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 19, 21-23, 24, 25, 27, 29]，包括 2 587 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組胃腸道不良反應發生率更低[OR=0.46，95%CI（0.37，0.57），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
利福噴丁與利福平治療肺結核患者胃腸道反應發生率比較的 Meta 分析
3 討論
肺結核是臨床上的常見病。利福噴丁與利福平均是臨床上治療肺結核的常用藥物，其有效性及安全性存在一定差異。利福噴丁是利福平的環戊基衍生物，半衰期為 11 h，是利福平的 4～5 倍，對結核分枝桿菌，尤其對生長期結核桿菌殺菌作用強，能聚集于巨噬細胞及結核菌體內，在細胞內濃度可達細胞外的 5 倍[30]，從而有效發揮利福霉素母核基團的殺菌作用。多項臨床研究表明[2-4]，利福噴丁能夠更快地促進患者的康復，治療效果較利福平顯著，并且也提及利福噴丁能夠減輕患者的不良反應，但結論尚未得到共識。本文采用 Meta 分析的方法，對已發表的文獻進行分析，結果表明：與利福平組相比，利福噴丁組肝功能異常、皮疹、白細胞下降和胃腸道反應等不良反應均較低，兩組差異有統計學意義。這表明利福噴丁治療肺結核能夠有效減輕患者不良反應，對保證患者的治療效果，降低毒副作用對患者的損害，提高患者健康水平有重要意義。
本 Meta 分析局限性：① 本研究為安全性評價，但僅納入了 RCT，且部分中文 RCT 的質量較低，可能影響結果的準確性和穩定性，需長期、大樣本的不良反應報告和監測結果證實本研究結果的真實性；② 只檢索了已公開發表文獻，未對灰色文獻進行檢索，可能存在遺漏；③ 受納入研究的數據限制，未能對不同年齡段的患者進行分層分析。
當前證據表明，與利福平相比，利福噴丁治療肺結核能有效減輕患者的不良反應，降低藥物對患者健康的損害。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
結核病是一種常見的慢性傳染性疾病，可影響多個臟器，以肺部結核感染率最高。利福平和利福噴丁是廣泛應用的兩種肺結核病治療藥物，是抗結核病的一線治療藥物[1]。大量的臨床試驗證明[2-4]，利福噴丁能夠快速促進患者康復，治療效果較利福平顯著。在安全性方面，兩者均存在不良反應，雖已有研究提示利福噴丁的安全性可能比利福平高，但目前尚無定論。因此，本研究采用 Meta 分析方法對利福噴丁與利福平治療肺結核的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）中的不良反應進行評價，以期為臨床提供更可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用盲法。
1.1.2 研究對象
初治或復治的肺結核患者。排除孕婦、哺乳期婦女，嚴重肝、腎、心、眼等疾病，其他肺外結核；排除結核病合并塵肺、糖尿病、精神病及癲癇病患者等。
1.1.3 干預措施
利福噴丁組采用利福噴丁（L）、異煙肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗結核藥物聯合治療，簡稱 LHZE；利福平組采用利福平（R）、異煙肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）抗結核藥物聯合治療，簡稱 RHZE。
1.1.4 結局指標
① 皮疹發生率；② 白細胞下降發生率；③ 肝功能損害發生率；④ 胃腸道反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復報道或數據無法提取的文獻；③ 抗結核治療采取了其他干預措施的文獻；④ 摘要、會議論文、綜述等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集利福噴丁與利福平比較治療肺結核的不良反應的 RCT，文獻檢索時限截至 2017 年 9 月。中文檢索詞包括：利福噴丁、利福平、肺結核、不良反應、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：rifapentine、rifampicin、pulmonary tuberculosis、adverse effect、adverse reaction 等。根據不同數據庫特點采用相應檢索式進行檢索。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者根據制定好的納入與排除標準，獨立篩選文獻、提取數據并交叉核對，如遇分歧，由第三方決定。采用 NoteExpress 文獻管理軟件和 Excel 辦公軟件管理和提取研究資料。若納入文獻的數據不全，則與該文作者聯系獲取。數據提取內容包括：① 基本信息：第一作者、發表時間、患者例數；② 干預措施：劑量、療程、用法；③ 結局指標：皮疹發生率、白細胞下降發生率、肝功能損害發生率、胃腸道反應發生率等不良反應的類型和例數；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者根據 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版本針對 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料使用相對危險度（RR）為效應分析統計量，區間估計采用 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 4 115 篇，經逐層篩選后，最終納入 26 個 RCT[1, 5-29]，共 3 624 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=586）、EMbase（n=258）、The Cochrane Library（n=17）、CBM（n=611）、CNKI（n=1 230）、VIP（n=890）、WanFang Data（n=523）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肝功能異常發生率
25 個 RCT 報告了肝功能異常發生率[1, 5-20, 22-29]，包括 3 502 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組肝功能異常不良反應發生率更低[RR=0.39，95%CI（0.32，0.47），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
利福噴丁與利福平治療肺結核患者肝功能損害發生率比較的 Meta 分析
2.3.2 皮疹發生率
16 個 RCT 報告了皮疹發生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 22, 23, 25-29]，包括 2 649 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組皮疹的發生率更低[RR=0.24，95%CI（0.16，0.37），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
利福噴丁與利福平治療肺結核患者皮疹發生率比較的 Meta 分析
2.3.3 白細胞下降發生率
16 個 RCT 報告了白細胞下降發生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 21-23, 26-29]，包括 2 575 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組白細胞下降的發生率更低[RR=0.41，95%CI（0.31，0.54），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
利福噴丁與利福平治療肺結核患者白細胞下降發生率比較的 Meta 分析
2.3.4 胃腸道反應發生率
17 個 RCT 報告了胃腸道反應發生率[5, 8, 10, 12-16, 18, 19, 21-23, 24, 25, 27, 29]，包括 2 587 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，利福噴丁組比利福平組胃腸道不良反應發生率更低[OR=0.46，95%CI（0.37，0.57），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
利福噴丁與利福平治療肺結核患者胃腸道反應發生率比較的 Meta 分析
3 討論
肺結核是臨床上的常見病。利福噴丁與利福平均是臨床上治療肺結核的常用藥物，其有效性及安全性存在一定差異。利福噴丁是利福平的環戊基衍生物，半衰期為 11 h，是利福平的 4～5 倍，對結核分枝桿菌，尤其對生長期結核桿菌殺菌作用強，能聚集于巨噬細胞及結核菌體內，在細胞內濃度可達細胞外的 5 倍[30]，從而有效發揮利福霉素母核基團的殺菌作用。多項臨床研究表明[2-4]，利福噴丁能夠更快地促進患者的康復，治療效果較利福平顯著，并且也提及利福噴丁能夠減輕患者的不良反應，但結論尚未得到共識。本文采用 Meta 分析的方法，對已發表的文獻進行分析，結果表明：與利福平組相比，利福噴丁組肝功能異常、皮疹、白細胞下降和胃腸道反應等不良反應均較低，兩組差異有統計學意義。這表明利福噴丁治療肺結核能夠有效減輕患者不良反應，對保證患者的治療效果，降低毒副作用對患者的損害，提高患者健康水平有重要意義。
本 Meta 分析局限性：① 本研究為安全性評價，但僅納入了 RCT，且部分中文 RCT 的質量較低，可能影響結果的準確性和穩定性，需長期、大樣本的不良反應報告和監測結果證實本研究結果的真實性；② 只檢索了已公開發表文獻，未對灰色文獻進行檢索，可能存在遺漏；③ 受納入研究的數據限制，未能對不同年齡段的患者進行分層分析。
當前證據表明，與利福平相比，利福噴丁治療肺結核能有效減輕患者的不良反應，降低藥物對患者健康的損害。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
