引用本文： 李柄輝, 孟繼明, 王朝陽, 鄭忠立, 訾豪, 陳少華, 曾憲濤, 任學群. 牙周病和胃癌發生風險相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(10): 1183-1187. doi: 10.7507/1672-2531.201703145 復制
胃癌是目前世界上發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一。據統計，全國 2012 年胃癌新發病例約 42.4 萬，居全國惡性腫瘤發病率第二位；胃癌死亡病例約 29.8 萬，居全國惡性腫瘤死亡率第三位[1]。有研究表明，胃癌與牙周病有共同的致病因素，如幽門螺桿菌感染等[2]。牙周病與胃癌之間的關系引起了很多學者關注，有研究表明牙周病可能增加胃癌發病風險[3, 4]，但也有研究顯示牙周病可能降低胃癌發病風險[5-7]。目前對牙周病和胃癌的關系尚無定論。因此，本研究采用 Meta 分析的方法探討牙周病和胃癌發生風險的相關性，并遵照 PRISMA 聲明進行報告[8]。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 病例-對照研究：病例組為臨床明確診斷的胃癌患者，對照組為正常人群。隊列研究：可能發生胃癌的人群。
1.1.3 暴露因素 牙周病患病情況。
1.1.4 結局指標 胃癌發病率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 研究涉及重復數據或所提供數據不完善者；③ 研究未提供比值比（odds ratio，OR）、危險比（risk ratio，RR）、風險比（hazard ratio，HR）及其 95%CI 數據，且無法通過文中提供的數據換算出以上數據者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集牙周病和胃癌發病風險相關的觀察性研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 1 月 31 日。此外，手工檢索追溯納入研究的參考文獻以獲取相關文獻。英文檢索詞包括：stomach、gastric、cardia、esophago、gastric junction、pyloric antrum、pylorus、neoplasm、carcinoma、cancer、tumor、periodontal diseases、paradontosis、paradontopathy、parodontopathy、parodontosis、periodontal、periodontium、periodontitis、periodontal attachment loss、periodontal pocket、alveolar bone loss、gum disease。中文檢索詞包括：胃癌、牙周病、牙周炎等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究人員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧討論解決。資料提取的主要信息包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、患者的年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究人員獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[9]對納入研究進行偏倚風險評價。NOS 共有 8 項條目，9 個給分點，滿分 9 顆星。若遇分歧，則雙方討論后決定；若無法解決，則由第三方協助。
1.5 統計分析
根據提取信息，整理校正后效應值（OR/RR/HR）及其 95%CI，計算校正后效應值的自然對數和標準誤（SE），并采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。在觀察性研究中，對于小概率事件的發生，可認為 OR 值非常接近 RR 值[10]，在隊列研究中，可將 HR 視為 RR 進行合并[11]。首先采用 Q 檢驗和 I2進行異質性檢驗[12]，若異質性較小（P>0.05 且I2<50%），采用固定效應模型進行分析；若異質性較大（P≤0.05 或 I2≥50%），采用隨機效應模型。計算合并后的效應值及其 95%CI，繪制森林圖，對可能出現的異質性來源行敏感性分析和亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初次檢索出 312 篇文獻，逐層篩選后，最終納入 5 個研究[3-7]（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=119）、EMbase（n=153）、CNKI（n=15）、WanFang Data（n=14）、VIP（n=3）、CBM（n=6）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
本次研究納入 1 個病例-對照研究[3]和 4 個隊列研究[4-7]。其中，來自美國的研究 2 個，來自瑞典、日本和中國各 1 個。納入研究對象年齡范圍在 20 歲至 75 歲之間，所有隊列研究隨訪時間范圍在 14～42 年。納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
本次 Meta 分析中有 3 個研究[4, 6, 7]報告了校正后的效應值 HR 及其 95%CI，2 個研究[3, 5]報告了校正后的 OR 值及其 95%CI。從表 1 中可知，胃癌在人群中的發病率很低，因此在本 Meta 分析中，將 OR 值和 HR 值視為 RR 值進行效應量合并。固定效應模型 Meta 分析結果表明，牙周病與胃癌之間無相關性[RR=0.99，95%CI（0.83，1.19），P=0.93]（圖 2）。
圖2
牙周病與胃癌發生風險相關性的 Meta 分析結果
2.4 亞組分析
按照不同研究類型、種族和效應值類型進行亞組分析，結果均顯示牙周病與胃癌發生風險無相關性（表 2）。
表2
牙周病與胃癌發生風險相關性的 Meta 分析的亞組分析結果
2.5 敏感性分析
敏感性分析結果顯示，逐一剔除納入研究后，Meta 分析結果未發生顯著性改變，見表 3。
表3
敏感性分析結果
3 討論
本次研究共納入 5 個觀察性研究，研究人數共計 223 928 人，每個研究 NOS 評分均為 6 分及以上。基于固定效應模型的 Meta 分析結果顯示，牙周病和胃癌無明顯相關性。進行敏感性分析的結果提示 Meta 分析結果較為穩健；亞組分析結果與總體結果相同。
近年來的研究發現，牙周病與全身諸多疾病有一定的相關性，其可能機制是牙周病引起的感染和炎癥刺激反應[13]。有研究表明癌癥發生、發展的本質是慢性炎癥長期刺激下導致的細胞突變[14]。目前認為，牙齒表面的菌斑是牙周病的始動因子，齦紫質單胞菌、具核梭桿菌、牙周梭桿菌等可疑致病菌可與幽門螺桿菌在口腔中共生[15, 16]。而胃癌的發生與很多因素有關，如：幽門螺桿菌感染[17]、鹽的攝入量增加[18]、吸煙[19]以及飲酒[20]等，均會增加胃癌發生的風險。近幾十年來，已有大量證據證明幽門螺桿菌是胃癌的一種危險因素。早在 1989 年，有研究者從牙菌斑中分離培養出幽門螺桿菌[21]，此后越來越多的研究者在口腔的不同部位檢測到幽門螺桿菌，證明了幽門螺桿菌普遍存在于口腔，并且有研究表明牙周病和幽門螺桿菌感染有一定的相關性[2]，因此牙周病和胃癌發生風險之間可能存在一定的聯系。此外，牙周炎引起的感染和慢性炎癥刺激，會導致體內炎癥介質產生，如白細胞介素家族（IL）的 IL-1、IL-8，以及環氧化酶-2 等等，誘導細胞基因突變，激活原癌基因，抑制抑癌基因的表達[22]，最終導致胃癌的發生。因此幽門螺桿菌可能是牙周病與胃癌之間一個重要的中間環節。
本研究的局限性：① 納入的研究較少；流行病學調查只能分析牙周病和胃癌發病率可能存在關聯性，但無法闡述二者之間的因果關系，關于二者是否具有關聯性以及其中起作用的因素是什么，只能通過長時間的隊列研究和基礎研究來證實；② 病例-對照研究在胃癌診斷前不能進行暴露，這種局限性可以部分解釋亞組分析中病例-對照研究和隊列研究的不同結果；③ 所有研究校正的混雜因素不一致。大多數研究校正了主要混雜因素（例如，年齡、性別、教育程度、吸煙和飲酒狀況），少數研究校正了職業和身體質量指數，沒有研究校正碳水化合物的攝入量；③ 每項研究對牙周病的診斷標準不同。因此，針對這些局限性，未來應開展更多的隊列研究和相關基礎研究來驗證二者之間的關聯性及可能的關聯機制，此外，在以后的研究中，研究者應選擇一個統一的標準，對暴露因素、結局標準、校正因素等情況進行更嚴格控制。
總之，牙周病患者的胃癌發生風險未見顯著增加。但由于目前關于牙周病和胃癌發生風險相關性的研究較少，因此，在未來的臨床工作中，需要根據相對統一的標準，開展更多的臨床研究，來評估牙周病和胃癌的發生風險之間的聯系。
胃癌是目前世界上發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一。據統計，全國 2012 年胃癌新發病例約 42.4 萬，居全國惡性腫瘤發病率第二位；胃癌死亡病例約 29.8 萬，居全國惡性腫瘤死亡率第三位[1]。有研究表明，胃癌與牙周病有共同的致病因素，如幽門螺桿菌感染等[2]。牙周病與胃癌之間的關系引起了很多學者關注，有研究表明牙周病可能增加胃癌發病風險[3, 4]，但也有研究顯示牙周病可能降低胃癌發病風險[5-7]。目前對牙周病和胃癌的關系尚無定論。因此，本研究采用 Meta 分析的方法探討牙周病和胃癌發生風險的相關性，并遵照 PRISMA 聲明進行報告[8]。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隊列研究和病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 病例-對照研究：病例組為臨床明確診斷的胃癌患者，對照組為正常人群。隊列研究：可能發生胃癌的人群。
1.1.3 暴露因素 牙周病患病情況。
1.1.4 結局指標 胃癌發病率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 研究涉及重復數據或所提供數據不完善者；③ 研究未提供比值比（odds ratio，OR）、危險比（risk ratio，RR）、風險比（hazard ratio，HR）及其 95%CI 數據，且無法通過文中提供的數據換算出以上數據者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集牙周病和胃癌發病風險相關的觀察性研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 1 月 31 日。此外，手工檢索追溯納入研究的參考文獻以獲取相關文獻。英文檢索詞包括：stomach、gastric、cardia、esophago、gastric junction、pyloric antrum、pylorus、neoplasm、carcinoma、cancer、tumor、periodontal diseases、paradontosis、paradontopathy、parodontopathy、parodontosis、periodontal、periodontium、periodontitis、periodontal attachment loss、periodontal pocket、alveolar bone loss、gum disease。中文檢索詞包括：胃癌、牙周病、牙周炎等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由兩名研究人員獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧討論解決。資料提取的主要信息包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、患者的年齡、性別等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究人員獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[9]對納入研究進行偏倚風險評價。NOS 共有 8 項條目，9 個給分點，滿分 9 顆星。若遇分歧，則雙方討論后決定；若無法解決，則由第三方協助。
1.5 統計分析
根據提取信息，整理校正后效應值（OR/RR/HR）及其 95%CI，計算校正后效應值的自然對數和標準誤（SE），并采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。在觀察性研究中，對于小概率事件的發生，可認為 OR 值非常接近 RR 值[10]，在隊列研究中，可將 HR 視為 RR 進行合并[11]。首先采用 Q 檢驗和 I2進行異質性檢驗[12]，若異質性較小（P>0.05 且I2<50%），采用固定效應模型進行分析；若異質性較大（P≤0.05 或 I2≥50%），采用隨機效應模型。計算合并后的效應值及其 95%CI，繪制森林圖，對可能出現的異質性來源行敏感性分析和亞組分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初次檢索出 312 篇文獻，逐層篩選后，最終納入 5 個研究[3-7]（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=119）、EMbase（n=153）、CNKI（n=15）、WanFang Data（n=14）、VIP（n=3）、CBM（n=6）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
本次研究納入 1 個病例-對照研究[3]和 4 個隊列研究[4-7]。其中，來自美國的研究 2 個，來自瑞典、日本和中國各 1 個。納入研究對象年齡范圍在 20 歲至 75 歲之間，所有隊列研究隨訪時間范圍在 14～42 年。納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
本次 Meta 分析中有 3 個研究[4, 6, 7]報告了校正后的效應值 HR 及其 95%CI，2 個研究[3, 5]報告了校正后的 OR 值及其 95%CI。從表 1 中可知，胃癌在人群中的發病率很低，因此在本 Meta 分析中，將 OR 值和 HR 值視為 RR 值進行效應量合并。固定效應模型 Meta 分析結果表明，牙周病與胃癌之間無相關性[RR=0.99，95%CI（0.83，1.19），P=0.93]（圖 2）。
圖2
牙周病與胃癌發生風險相關性的 Meta 分析結果
2.4 亞組分析
按照不同研究類型、種族和效應值類型進行亞組分析，結果均顯示牙周病與胃癌發生風險無相關性（表 2）。
表2
牙周病與胃癌發生風險相關性的 Meta 分析的亞組分析結果
2.5 敏感性分析
敏感性分析結果顯示，逐一剔除納入研究后，Meta 分析結果未發生顯著性改變，見表 3。
表3
敏感性分析結果
3 討論
本次研究共納入 5 個觀察性研究，研究人數共計 223 928 人，每個研究 NOS 評分均為 6 分及以上。基于固定效應模型的 Meta 分析結果顯示，牙周病和胃癌無明顯相關性。進行敏感性分析的結果提示 Meta 分析結果較為穩健；亞組分析結果與總體結果相同。
近年來的研究發現，牙周病與全身諸多疾病有一定的相關性，其可能機制是牙周病引起的感染和炎癥刺激反應[13]。有研究表明癌癥發生、發展的本質是慢性炎癥長期刺激下導致的細胞突變[14]。目前認為，牙齒表面的菌斑是牙周病的始動因子，齦紫質單胞菌、具核梭桿菌、牙周梭桿菌等可疑致病菌可與幽門螺桿菌在口腔中共生[15, 16]。而胃癌的發生與很多因素有關，如：幽門螺桿菌感染[17]、鹽的攝入量增加[18]、吸煙[19]以及飲酒[20]等，均會增加胃癌發生的風險。近幾十年來，已有大量證據證明幽門螺桿菌是胃癌的一種危險因素。早在 1989 年，有研究者從牙菌斑中分離培養出幽門螺桿菌[21]，此后越來越多的研究者在口腔的不同部位檢測到幽門螺桿菌，證明了幽門螺桿菌普遍存在于口腔，并且有研究表明牙周病和幽門螺桿菌感染有一定的相關性[2]，因此牙周病和胃癌發生風險之間可能存在一定的聯系。此外，牙周炎引起的感染和慢性炎癥刺激，會導致體內炎癥介質產生，如白細胞介素家族（IL）的 IL-1、IL-8，以及環氧化酶-2 等等，誘導細胞基因突變，激活原癌基因，抑制抑癌基因的表達[22]，最終導致胃癌的發生。因此幽門螺桿菌可能是牙周病與胃癌之間一個重要的中間環節。
本研究的局限性：① 納入的研究較少；流行病學調查只能分析牙周病和胃癌發病率可能存在關聯性，但無法闡述二者之間的因果關系，關于二者是否具有關聯性以及其中起作用的因素是什么，只能通過長時間的隊列研究和基礎研究來證實；② 病例-對照研究在胃癌診斷前不能進行暴露，這種局限性可以部分解釋亞組分析中病例-對照研究和隊列研究的不同結果；③ 所有研究校正的混雜因素不一致。大多數研究校正了主要混雜因素（例如，年齡、性別、教育程度、吸煙和飲酒狀況），少數研究校正了職業和身體質量指數，沒有研究校正碳水化合物的攝入量；③ 每項研究對牙周病的診斷標準不同。因此，針對這些局限性，未來應開展更多的隊列研究和相關基礎研究來驗證二者之間的關聯性及可能的關聯機制，此外，在以后的研究中，研究者應選擇一個統一的標準，對暴露因素、結局標準、校正因素等情況進行更嚴格控制。
總之，牙周病患者的胃癌發生風險未見顯著增加。但由于目前關于牙周病和胃癌發生風險相關性的研究較少，因此，在未來的臨床工作中，需要根據相對統一的標準，開展更多的臨床研究，來評估牙周病和胃癌的發生風險之間的聯系。
