引用本文： 蔡盈盈, 汪漢, 鄧玨琳, 田鵬, 岳冀蓉, 張磊. 系統性硬化癥患者左心舒張功能變化的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(10): 1188-1197. doi: 10.7507/1672-2531.201611035 復制
系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一類病因不明的自身免疫性疾病，累及包括心臟在內的多個臟器[1]。在 SSc 合并心臟受累的患者中，病理結構表現為心肌纖維化、心臟自主神經功能紊亂、小冠脈血管或心臟外周小血管受累，晚期患者表現為心包積液、房性或室性心律失常、傳導系統受損、心瓣膜受損（較少見）、心肌缺血、心肌肥厚和心衰[2]。近年來，許多研究提示 SSc 患者一旦出現心衰癥狀，病情進展加速后較難控制，死亡率較高[3-5]，所以對 SSc 患者的心衰進行及時診斷并積極控制尤為重要。
在心臟病變早期，臨床癥狀常首先出現左心舒張功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）。近來，已有許多關于 SSc 患者合并 LVDD 的研究進行了報道[6-10]。一些流行病學研究發現 LVDD 常出現在 SSc 患者疾病的早期階段[11, 12]。LVDD 主要表現為左心室的擴展性下降、舒張功能受損、舒張期充盈異常，往往通過影像學，如經胸廓的心臟彩超（via trans-thoracic echocardiography，TTE）來診斷。TTE 包括 M 型超聲心動圖、二維超聲心動圖、多普勒超聲心動圖和組織多普勒心臟超聲（tissue doppler imaging，TDI）[13, 14]。但目前臨床對 SSc 患者 LVDD 的發生率是否增加仍無定論。本文采用 Meta 分析的方法，評價 SSc 與 LVDD 的關系，以期為臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 研究 SSc 與 LVDD 相關性的臨床對照研究，不論回顧性或前瞻性研究，包括：病例-對照研究、隊列研究和隨機對照試驗。
1.1.2 研究對象 符合美國風濕學會（American college of rheumatology，ACR）1980 年診斷標準的患者。
1.1.3 暴露因素 病例組為 SSc 患者；對照組為未患 SSc 的人群。
1.1.4 結局指標 ① M 型超聲心動圖和二維超聲心動圖檢測指標：左心房直徑（left atrial，LA）、左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）、左室后壁舒張末厚度（posterior wall，PW）、室間隔舒張末厚度（interventricular septal，IVS）、左心室舒張末直徑、肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）、左心射血分數（ejection faction，EF）；② 多普勒超聲心動圖檢測指標：經二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E）值、經二尖瓣舒張晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A）值、E/A 比值、二尖瓣減速時間（deceleration Time，DT）、左心室等容舒張時間（isovolumetric relaxation time，IVRT）；③ TDI 檢測指標：經二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E’）值、經二尖瓣舒張晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A’）值、E/E’比值、E’/A’比值、左心室等容舒張時間（isovolumetric relaxation time，IVRT’）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 不能獲取全文的文獻；④ 兩組設計不合理或無相關指標的文獻。
1.2 文獻檢索策略
本研究遵循觀察性研究系統評價指南的標準[15]。計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集比較系統性硬化癥患者與對照組心臟超聲指標的研究。考慮心臟彩超結果的可靠性，檢索時限均為 1990 年 1 月至 2016 年 6 月。文獻語種限定為中文和英文。中文檢索詞包括：系統性硬化、硬皮病、左心功能不全、心衰、肺動脈高壓、心臟超聲等；英文檢索詞包括：systemic sclerosis、scleroderma、cardiac function、heart failure、heart function、diastolic function、diastolic dysfunction 等。另外，追溯納入文獻的參考文獻和查找灰色文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過協調解決，必要時由第三方裁決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的例數、患者的年齡、患病時間等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隨機對照試驗采用 Cochrane 5.0 版手冊推薦的針對 RCT 的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。隊列研究或病例對照研究采用 Newcastle-Ottawa 量表進行評分[16]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。療效效應量采用區間估計和假設檢驗，二分類變量例如：性別、年齡、患病率等采用比值比（OR）表示；連續性變量例如：E 值、A 值等心臟彩超的指標結果采用均數差（MD）表示，當連續性變量的單位不同時，采用標準化均數差（SMD）表示。區間估計均采用 95% 可信區間（CI），假設檢驗采用 u 檢驗，用 Z 值和 P 值表示，當 P≤0.05 時表示兩組差異有統計學意義。
采用 χ2 檢驗分析納入研究的異質性，當 P<0.1 時，說明研究間存在異質性。同時結合I2 判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；如存在異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 257 篇，經過逐層篩選，最后納入 22 個研究[17-20, 22-24, 26-36, 38-40, 54]，均為病例-對照研究，共納入 1 872 例入選者，其中 1 146 例為 SSc 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=120）、EMbase（n=113）、The Cochrane Library（n=0）、CNKI（n=11）、WanFang Data（n=13）、CBM（n=0）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 LA 值 共納入 7 個研究[17, 20, 22, 23, 33, 40, 54]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 LA 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=1.43，95%CI（0.11，2.76），P=0.03]（圖 2）。
圖2
系統性硬化癥病例組與對照組 LA 值比較的 Meta 分析
2.4.2 PAP 值 共納入 8 個研究[18, 19, 23, 27, 28, 33, 38, 54]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 PAP 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=11.35，95%CI（6.08，16.6），P<0.001]（圖 3）。
圖3
系統性硬化癥病例組與對照組 PAP 值比較的 Meta 分析
2.4.3 IVRT 值 共納入 9 個研究[17, 30-32, 34-36, 38, 40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 IVRT 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=10.40，95%CI（4.04，16.77），P=0.001]（圖 4）。
圖4
系統性硬化癥病例組與對照組 IVRT 比較的 Meta 分析
2.4.4 A 值 共納入 16 個研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 A 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=0.11，95%CI（0.07，0.15），P<0.000 01]，見表 3。
2.4.5 DT 值 共納入 12 個研究[17, 22, 23, 26, 30, 32-36, 38, 40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 DT 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=8.04，95%CI（2.66，13.42），P=0.003]，見表 3。
2.4.6 E/E’ 值 共納入 6 個研究[19, 22, 23, 27, 32, 33]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 E/E’ 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=2.08，95%CI（0.19，3.96），P=0.03]，見表 3。
2.4.7 IVRT’ 值 共納入 4 個研究[23, 32, 33, 39]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 IVRT’ 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=7.32，95%CI（2.88，11.76），P=0.001]，見表 3。
2.4.8 LVMI 值 共納入 4 個研究[26, 29, 32, 38]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 LVMI 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=3.80，95%CI（1.08，6.52），P=0.006]，見表 3。
2.4.9 E 值 共納入 16 個研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 E 值低于對照組，其差異有統計學意義[MD=–0.03，95%CI（–0.05，–0.01），P=0.000 3]，見表 3。
2.4.10 E/A 值 共納入 18 個研究[17-20, 22, 23, 26, 28-36, 39, 40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 E/A 值低于對照組，其差異有統計學意義[MD=–0.24，95%CI（–0.32，–0.15），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
系統性硬化癥病例組與對照組 E/A 值比較的 Meta 分析
2.4.11 其他指標 SSc 患者和對照組相比，在 LVEF、IVSD、IVS、PW、A’和 E’/A’比值方面，差異均無統計學意義。在所有納入的研究中，除了 6 個研究[26, 30, 31, 35, 39, 40]，其余研究均是按照年齡和性別配對進行研究。僅納入配對研究的 Meta 分析結果顯示，所有指標的結果均與原 Meta 分析結果相一致，說明本 Meta 分析結果穩定性較好（表 3）。
2.5 發表偏倚
對兩組 E/A 值這一結局指標進行發表偏倚分析見圖 6，結果顯示無發表偏倚。
圖6
兩組 E/A 值比較的漏斗圖
3 討論
本研究檢索了國內外關于 SSc 患者心臟功能的研究。Meta 分析結果顯示 SSc 患者較易出現 LVDD，與非 SSc 患者比較，體現在 IVRT、IVRT’、A、E/E’較高和 E、E’、E/A 較低。本研究同時提示 SSc 患者的 DT、LA、LVMI 和 PAP 升高。目前，SSc 患者與 LVDD 之間的具體發病機制仍不明確。可能與如下三種機制有關系：① 炎癥：炎癥是動脈粥樣硬化的重要組成部分。有研究提示 SSc 患者的炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白介素-6 和 C 反應蛋白均比正常人群高[40]。慢性炎癥可能會加速 SSc 患者心血管疾病的病情進展，是 SSc 患者較易出現 LVDD 的可能潛在原因。② 心臟微循環功能紊亂：有組織學研究表明心肌壞死帶和散在片狀的纖維化與心外膜冠狀動脈狹窄沒有關系[41]。同時，一些試驗對心肌灌注進行了評估，提供出可逆性缺血的證據[42-44]。所以，在 SSc 疾病早期，心臟微循環功能紊亂可能是心臟病變的重要發病原因，同樣可能對 LVDD 的發生起到重要作用。③ 心肌纖維化：心肌纖維化是 SSc 患者中心肌受累的特征性改變。心肌纖維化一般會影響雙側心室，導致心室重量增加，室壁活動度下降，影響舒張期心室壁的舒張能力[3, 45]。
本系統評價結果也包含了一些不常用于提示左心室舒張功能的心臟彩超指標（如：LA、LVMI 和 PAP）。本研究提示和對照組相比，SSc 患者 LA 值更高。一些研究顯示 LA 值和房顫有相關性[46]。但目前尚無研究表明 SSc 患者的心房纖顫發病率是否更高。同時，SSc 患者的左心室質量指數較高，這可能與炎癥反應導致肌肉變硬有關[47]。有研究表明 SSc 患者左心室質量指數與 TDI 測量的 E'值呈負相關，并較對照組增高，說明 SSc 患者左心功能有減退[48]。關于 SSc 患者的 LVMI 情況需要更多使用核磁共振成像的研究來確認。另外，本研究顯示 SSc 患者的 PAP 值較高。肺動脈高壓是 SSc 患者的主要致死原因[49, 50]，且同時容易合并心臟的損傷。目前研究發現，SSc 患者很容易同時出現心臟病變和肺動脈高壓兩種并發癥[51, 52]。盡管心外膜冠狀動脈形態正常，但同時出現心臟病變和肺動脈高壓的患者常伴隨左心充盈受損。目前沒有研究證實伴有肺動脈高壓的 SSc 患者較不伴有肺動脈高壓的 SSc 患者有較高的 LVDD 發生率，需要更多的研究進一步確定肺動脈高壓是否為 LVDD 的又一發病原因。
在本研究中，女性患者占總人數的 86%。有流行病學研究顯示，SSc 患者中女性人數是男性的 3 倍[53]。但是在普通人群中，男性心力衰竭的發生率較女性更高，這可能與女性雌性激素分泌較多有一定關系[54]，所以在本研究中，雖然女性占大多數，但性別的差異對結果并無影響。
本系統評價納入的 22 個研究的地點有 20 個在歐洲，只有 2 個來自亞洲，納入病例種族不詳，平均年齡 53.4 歲，因此在歐洲中年患者中有較好的代表性。納入研究的平均患病時間是 8.97 年，大部分是 5 年以上，提示患病時間較長的人群較易出現 LVDD。
本系統評價仍有一些不足之處：① 病例-對照研究可能存在選擇性偏倚；② 因僅納入中、英文文獻，可能存在偏倚；③ 納入的大部分研究樣本量小、質量偏低，研究之間的臨床異質性和統計學異質性較大；④ SSc 分為限制性 SSc 和彌漫性 SSc，本研究是針對所有 SSc 患者進行評估，結果有一定偏倚；⑤ 在臨床實踐中，LVDD 的診斷是基于多個心臟彩超的指標綜合評估的，但本研究納入的原始研究均通過某幾個左心舒張功能的指標異常來診斷 LVDD，可能影響結果的準確性。
綜上所述，系統性硬化癥患者更易出現左心功能不全。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一類病因不明的自身免疫性疾病，累及包括心臟在內的多個臟器[1]。在 SSc 合并心臟受累的患者中，病理結構表現為心肌纖維化、心臟自主神經功能紊亂、小冠脈血管或心臟外周小血管受累，晚期患者表現為心包積液、房性或室性心律失常、傳導系統受損、心瓣膜受損（較少見）、心肌缺血、心肌肥厚和心衰[2]。近年來，許多研究提示 SSc 患者一旦出現心衰癥狀，病情進展加速后較難控制，死亡率較高[3-5]，所以對 SSc 患者的心衰進行及時診斷并積極控制尤為重要。
在心臟病變早期，臨床癥狀常首先出現左心舒張功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）。近來，已有許多關于 SSc 患者合并 LVDD 的研究進行了報道[6-10]。一些流行病學研究發現 LVDD 常出現在 SSc 患者疾病的早期階段[11, 12]。LVDD 主要表現為左心室的擴展性下降、舒張功能受損、舒張期充盈異常，往往通過影像學，如經胸廓的心臟彩超（via trans-thoracic echocardiography，TTE）來診斷。TTE 包括 M 型超聲心動圖、二維超聲心動圖、多普勒超聲心動圖和組織多普勒心臟超聲（tissue doppler imaging，TDI）[13, 14]。但目前臨床對 SSc 患者 LVDD 的發生率是否增加仍無定論。本文采用 Meta 分析的方法，評價 SSc 與 LVDD 的關系，以期為臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 研究 SSc 與 LVDD 相關性的臨床對照研究，不論回顧性或前瞻性研究，包括：病例-對照研究、隊列研究和隨機對照試驗。
1.1.2 研究對象 符合美國風濕學會（American college of rheumatology，ACR）1980 年診斷標準的患者。
1.1.3 暴露因素 病例組為 SSc 患者；對照組為未患 SSc 的人群。
1.1.4 結局指標 ① M 型超聲心動圖和二維超聲心動圖檢測指標：左心房直徑（left atrial，LA）、左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）、左室后壁舒張末厚度（posterior wall，PW）、室間隔舒張末厚度（interventricular septal，IVS）、左心室舒張末直徑、肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）、左心射血分數（ejection faction，EF）；② 多普勒超聲心動圖檢測指標：經二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E）值、經二尖瓣舒張晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A）值、E/A 比值、二尖瓣減速時間（deceleration Time，DT）、左心室等容舒張時間（isovolumetric relaxation time，IVRT）；③ TDI 檢測指標：經二尖瓣早期快速充盈的充盈峰（trans-mitral early filling peak velocity，E’）值、經二尖瓣舒張晚期充盈的充盈峰（trans-mitral late filling peak velocity，A’）值、E/E’比值、E’/A’比值、左心室等容舒張時間（isovolumetric relaxation time，IVRT’）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 不能獲取全文的文獻；④ 兩組設計不合理或無相關指標的文獻。
1.2 文獻檢索策略
本研究遵循觀察性研究系統評價指南的標準[15]。計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集比較系統性硬化癥患者與對照組心臟超聲指標的研究。考慮心臟彩超結果的可靠性，檢索時限均為 1990 年 1 月至 2016 年 6 月。文獻語種限定為中文和英文。中文檢索詞包括：系統性硬化、硬皮病、左心功能不全、心衰、肺動脈高壓、心臟超聲等；英文檢索詞包括：systemic sclerosis、scleroderma、cardiac function、heart failure、heart function、diastolic function、diastolic dysfunction 等。另外，追溯納入文獻的參考文獻和查找灰色文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過協調解決，必要時由第三方裁決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的例數、患者的年齡、患病時間等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隨機對照試驗采用 Cochrane 5.0 版手冊推薦的針對 RCT 的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。隊列研究或病例對照研究采用 Newcastle-Ottawa 量表進行評分[16]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。療效效應量采用區間估計和假設檢驗，二分類變量例如：性別、年齡、患病率等采用比值比（OR）表示；連續性變量例如：E 值、A 值等心臟彩超的指標結果采用均數差（MD）表示，當連續性變量的單位不同時，采用標準化均數差（SMD）表示。區間估計均采用 95% 可信區間（CI），假設檢驗采用 u 檢驗，用 Z 值和 P 值表示，當 P≤0.05 時表示兩組差異有統計學意義。
采用 χ2 檢驗分析納入研究的異質性，當 P<0.1 時，說明研究間存在異質性。同時結合I2 判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；如存在異質性，則進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 257 篇，經過逐層篩選，最后納入 22 個研究[17-20, 22-24, 26-36, 38-40, 54]，均為病例-對照研究，共納入 1 872 例入選者，其中 1 146 例為 SSc 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=120）、EMbase（n=113）、The Cochrane Library（n=0）、CNKI（n=11）、WanFang Data（n=13）、CBM（n=0）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 LA 值 共納入 7 個研究[17, 20, 22, 23, 33, 40, 54]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 LA 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=1.43，95%CI（0.11，2.76），P=0.03]（圖 2）。
圖2
系統性硬化癥病例組與對照組 LA 值比較的 Meta 分析
2.4.2 PAP 值 共納入 8 個研究[18, 19, 23, 27, 28, 33, 38, 54]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 PAP 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=11.35，95%CI（6.08，16.6），P<0.001]（圖 3）。
圖3
系統性硬化癥病例組與對照組 PAP 值比較的 Meta 分析
2.4.3 IVRT 值 共納入 9 個研究[17, 30-32, 34-36, 38, 40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 IVRT 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=10.40，95%CI（4.04，16.77），P=0.001]（圖 4）。
圖4
系統性硬化癥病例組與對照組 IVRT 比較的 Meta 分析
2.4.4 A 值 共納入 16 個研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 A 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=0.11，95%CI（0.07，0.15），P<0.000 01]，見表 3。
2.4.5 DT 值 共納入 12 個研究[17, 22, 23, 26, 30, 32-36, 38, 40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 DT 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=8.04，95%CI（2.66，13.42），P=0.003]，見表 3。
2.4.6 E/E’ 值 共納入 6 個研究[19, 22, 23, 27, 32, 33]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 E/E’ 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=2.08，95%CI（0.19，3.96），P=0.03]，見表 3。
2.4.7 IVRT’ 值 共納入 4 個研究[23, 32, 33, 39]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 IVRT’ 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=7.32，95%CI（2.88，11.76），P=0.001]，見表 3。
2.4.8 LVMI 值 共納入 4 個研究[26, 29, 32, 38]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 LVMI 值高于對照組，其差異有統計學意義[MD=3.80，95%CI（1.08，6.52），P=0.006]，見表 3。
2.4.9 E 值 共納入 16 個研究[17, 19, 22, 23, 26, 29, 30-36, 38-40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 E 值低于對照組，其差異有統計學意義[MD=–0.03，95%CI（–0.05，–0.01），P=0.000 3]，見表 3。
2.4.10 E/A 值 共納入 18 個研究[17-20, 22, 23, 26, 28-36, 39, 40]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，SSc 患者 E/A 值低于對照組，其差異有統計學意義[MD=–0.24，95%CI（–0.32，–0.15），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
系統性硬化癥病例組與對照組 E/A 值比較的 Meta 分析
2.4.11 其他指標 SSc 患者和對照組相比，在 LVEF、IVSD、IVS、PW、A’和 E’/A’比值方面，差異均無統計學意義。在所有納入的研究中，除了 6 個研究[26, 30, 31, 35, 39, 40]，其余研究均是按照年齡和性別配對進行研究。僅納入配對研究的 Meta 分析結果顯示，所有指標的結果均與原 Meta 分析結果相一致，說明本 Meta 分析結果穩定性較好（表 3）。
2.5 發表偏倚
對兩組 E/A 值這一結局指標進行發表偏倚分析見圖 6，結果顯示無發表偏倚。
圖6
兩組 E/A 值比較的漏斗圖
3 討論
本研究檢索了國內外關于 SSc 患者心臟功能的研究。Meta 分析結果顯示 SSc 患者較易出現 LVDD，與非 SSc 患者比較，體現在 IVRT、IVRT’、A、E/E’較高和 E、E’、E/A 較低。本研究同時提示 SSc 患者的 DT、LA、LVMI 和 PAP 升高。目前，SSc 患者與 LVDD 之間的具體發病機制仍不明確。可能與如下三種機制有關系：① 炎癥：炎癥是動脈粥樣硬化的重要組成部分。有研究提示 SSc 患者的炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白介素-6 和 C 反應蛋白均比正常人群高[40]。慢性炎癥可能會加速 SSc 患者心血管疾病的病情進展，是 SSc 患者較易出現 LVDD 的可能潛在原因。② 心臟微循環功能紊亂：有組織學研究表明心肌壞死帶和散在片狀的纖維化與心外膜冠狀動脈狹窄沒有關系[41]。同時，一些試驗對心肌灌注進行了評估，提供出可逆性缺血的證據[42-44]。所以，在 SSc 疾病早期，心臟微循環功能紊亂可能是心臟病變的重要發病原因，同樣可能對 LVDD 的發生起到重要作用。③ 心肌纖維化：心肌纖維化是 SSc 患者中心肌受累的特征性改變。心肌纖維化一般會影響雙側心室，導致心室重量增加，室壁活動度下降，影響舒張期心室壁的舒張能力[3, 45]。
本系統評價結果也包含了一些不常用于提示左心室舒張功能的心臟彩超指標（如：LA、LVMI 和 PAP）。本研究提示和對照組相比，SSc 患者 LA 值更高。一些研究顯示 LA 值和房顫有相關性[46]。但目前尚無研究表明 SSc 患者的心房纖顫發病率是否更高。同時，SSc 患者的左心室質量指數較高，這可能與炎癥反應導致肌肉變硬有關[47]。有研究表明 SSc 患者左心室質量指數與 TDI 測量的 E'值呈負相關，并較對照組增高，說明 SSc 患者左心功能有減退[48]。關于 SSc 患者的 LVMI 情況需要更多使用核磁共振成像的研究來確認。另外，本研究顯示 SSc 患者的 PAP 值較高。肺動脈高壓是 SSc 患者的主要致死原因[49, 50]，且同時容易合并心臟的損傷。目前研究發現，SSc 患者很容易同時出現心臟病變和肺動脈高壓兩種并發癥[51, 52]。盡管心外膜冠狀動脈形態正常，但同時出現心臟病變和肺動脈高壓的患者常伴隨左心充盈受損。目前沒有研究證實伴有肺動脈高壓的 SSc 患者較不伴有肺動脈高壓的 SSc 患者有較高的 LVDD 發生率，需要更多的研究進一步確定肺動脈高壓是否為 LVDD 的又一發病原因。
在本研究中，女性患者占總人數的 86%。有流行病學研究顯示，SSc 患者中女性人數是男性的 3 倍[53]。但是在普通人群中，男性心力衰竭的發生率較女性更高，這可能與女性雌性激素分泌較多有一定關系[54]，所以在本研究中，雖然女性占大多數，但性別的差異對結果并無影響。
本系統評價納入的 22 個研究的地點有 20 個在歐洲，只有 2 個來自亞洲，納入病例種族不詳，平均年齡 53.4 歲，因此在歐洲中年患者中有較好的代表性。納入研究的平均患病時間是 8.97 年，大部分是 5 年以上，提示患病時間較長的人群較易出現 LVDD。
本系統評價仍有一些不足之處：① 病例-對照研究可能存在選擇性偏倚；② 因僅納入中、英文文獻，可能存在偏倚；③ 納入的大部分研究樣本量小、質量偏低，研究之間的臨床異質性和統計學異質性較大；④ SSc 分為限制性 SSc 和彌漫性 SSc，本研究是針對所有 SSc 患者進行評估，結果有一定偏倚；⑤ 在臨床實踐中，LVDD 的診斷是基于多個心臟彩超的指標綜合評估的，但本研究納入的原始研究均通過某幾個左心舒張功能的指標異常來診斷 LVDD，可能影響結果的準確性。
綜上所述，系統性硬化癥患者更易出現左心功能不全。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
