引用本文： 賀騰, 劉黎明, 曹汝, 孟俏俏. 多靶點酪氨酸激酶抑制劑聯合化療與單純化療比較治療晚期非小細胞肺癌療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(10): 1198-1204. doi: 10.7507/1672-2531.201701070 復制
近年來，我國乃至全世界的癌癥發病率均在逐年增加。陳萬青等[1]研究表明，2015 年我國腫瘤新發病例 429.2 萬，死亡病例 281.4 萬；其中肺癌位居首位，分別為 73.33 萬和 61.02 萬，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌種類的 70%～80%[2]。美國醫療保險監督、流行病學和最終結果（SEER）數據庫結果顯示，57% 的肺癌患者在初診時已發生了遠處轉移[3]。以鉑類為基礎的化療是目前晚期 NSCLC 患者治療的基石，雖然化療提高了 NSCLC 患者的生存時間，但是患者 5 年生存率仍不容樂觀。
近年來分子靶向類藥物大量應用于肺癌臨床治療，有研究結果顯示分子靶向藥物可延長患者的中位無疾病進展生存期（progression free survival，PFS），但并不能延長患者的中位生存期（overall survival，OS）[4]。此時多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）應運而生，理論上多靶點 TKIs 可同時作用于腫瘤細胞的多個靶點，對各靶點產生協同作用，進而較單靶點 TKIs 更有優勢[5]。TKIs 代表藥物包括凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、西地尼布（cediranib）、尼達尼布（nintedanib）等。臨床相關研究表明多靶點 TKIs 聯合化療可提高腫瘤反應率，延長患者 PFS，但目前 TKIs 與化療聯合應用的療效和安全性尚無定論。故本研究采用系統評價方法，搜集全世界已發表的多靶點 TKIs 聯合化療與單獨化療比較治療晚期 NSCLC 的隨機對照試驗進行 Meta 分析，評價多靶點 TKIs 聯合化療與單純化療治療晚期 NSCLC 患者的療效和安全性，為多靶點 TKIs 的臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），無論是否使用盲法。
1.1.2 研究對象 經病理學或細胞學檢查明確診斷為晚期 NSCLC 患者，性別、年齡、國籍和種族不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用多靶點 TKIs 聯合化療治療，對照組采用單純化療治療。
1.1.4 結局指標 ① PFS：從隨機入組到腫瘤發生進展或（因任何原因）死亡之間的時間；② OS：從隨機入組到患者（因任何原因）死亡的時間；③ 客觀緩解率（objective response rate，ORR）：腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和；④ 主要不良反應發生情況：包括中性粒細胞減少、貧血、血小板計數減少、腹瀉、疲勞、呼吸困難、高血壓和咳嗽。
1.1.5 排除標準 ① 研究對象為合并嚴重基礎疾病的 NSCLC 患者或合并其他惡性腫瘤；② 對于同一試驗在不同時期發表的文章，納入最新或資料最全的文章；如遇三臂試驗，則只提取研究相關指標；③ 對照組設立不明確或納入指標描述不全的文獻；④ 非英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed 和 EMBase 數據庫，搜集 TKIs 聯合化療與單純化療比較治療晚期 NSCLC 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 12 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中英文檢索詞采用多靶點 TKIs 藥物、凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、尼達尼布、非小細胞肺癌和化療。其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，必要時向有關專家和公司索要相關研究資料。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者平均年齡、性別和腫瘤分期等；③ 干預措施的具體方案等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[6]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。中位 PFS、中位 OS 采用風險比（hazard ratio，HR）為效應指標，ORR 及主要不良反應采用相對危險度（risk ratio，RR）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。采用漏斗圖進行發表偏倚的分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 207 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個 RCT[7-18]，包括 6 559 例患者，其中 TKIs 聯合化療治療組 3 255 例，單獨化療組 3 304 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入的 12 個 RCT 中，Heyman 等[17, 18]在 2007、2008 年發表的 2 個 RCT 均為三臂試驗，我們只納入了與本研究相關的數據。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 中位 PFS 共納入 12 個 RCT[7-18]。固定效應模型分析顯示，TKIs 聯合化療組患者中位 PFS 更長，兩組差異有統計學意義[HR=0.86，95%CI（0.81，0.91），P<0.001]（圖 2）。
圖2
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 中位無疾病進展生存期的 Meta 分析
2.4.2 中位 OS 共納入 12 個 RCT[7-18]。隨機效應模型分析顯示，兩組差異無統計學意義[HR=0.91，95%CI（0.82，1.00），P=0.06]（圖 3）。
圖3
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 中位生存期的 Meta 分析
2.4.3 ORR 共 12 個 RCT[7-18]。隨機效應模型分析顯示，TKIs 聯合化療組患者的客觀緩解率更高，兩組差異有統計學意義[HR=1.43，95%CI（1.20，1.70），P<0.001]（圖 4）。
圖4
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 客觀緩解率的 Meta 分析
2.4.4 主要不良反應 結果見表 3。
表3
不良反應的 Meta 分析結果匯總表
2.4.5 發表偏倚 以中位 OS 為指標繪制漏斗圖，結果顯示漏斗圖基本對稱，提示潛在發表偏倚的可能性較小（圖 5）。
圖5
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 中位生存期的發表偏倚
3 討論
肺癌是我國發病率最高的癌癥之一，其中非小細胞肺癌占大多數，且發現時多為晚期。以鉑類為基礎的一線化療方案未能進一步提高患者生存期，傳統治療方法已達瓶頸期。近年來，分子靶向藥物大量應用于臨床，極大的延長了患者中位 PFS，展現出了廣闊的應用前景。但是單一應用分子靶向藥物，并未能延長患者中位 OS。所以有學者提出將分子靶向藥物聯合化療應用于晚期 NSCLC 患者，提高患者生活質量，延長患者生存時間。
TKIs 作為分子靶向藥物中的一種，可同時作用于腫瘤細胞的多個靶點包括 VEGFR、PDGFR、FGF 等信號通路，對各靶點產生協同作用[5]。相比于單靶點酪氨酸激酶抑制劑在療效及患者耐受性方面具有優勢[19]。2007 年 Heyman 等[17, 18]先后開展的 2 項隨機安慰劑對照的臨床研究分別比較凡德他尼聯合多西他賽或卡鉑加紫杉醇在晚期 NSCLC 患者中的療效，結果表明聯合治療可延長患者中位 PFS，且不良反應可接受，但 OS 未見明顯獲益。這一結果與本次 Meta 分析結果一致。本次研究結果顯示 TKIs 聯合化療組與單純化療組在中位生存時間方面差異無統計學意義，這可能是因 TKIs 聯合化療組對不同類型患者的療效不同所致。如 Gridelli 等[20]對老年晚期 NSCLC 患者的亞組分析顯示對于 EGFR 基因拷貝數增加或突變的患者，凡德他尼聯合化療使患者 OS 明顯獲益。而 Dy 等[13]開展的一項納入 87 例晚期 NSCLC 患者的 RCT 結果表明，西地尼布聯合吉西他濱與吉西他濱單藥化療在中位 PFS、中位 OS 和 ORR 方面雖然無差異，但亞組分析結果顯示卵泡抑素（follistatin）水平高的患者，中位 OS 改善明顯，而相反白細胞介素-8（IL-8）和血小板衍生生長因子（PDGF-BB）水平高的患者中位 OS 反而更短。目前大多數臨床試驗并未進行相關靶點及驅動基因檢測，這給臨床醫生選擇帶來了困擾，也限制了聯合用藥的進一步應用。
在不良反應發生情況方面，本研究結果顯示 TKIs 聯合化療組的中性粒細胞減少發生率、血小板減少發生率、腹瀉發生率、高血壓發生率均高于單純化療組，而貧血發生率低于單純化療組。這與 Xiao 等[21]的研究結果相近，TKIs 聯合化療組的不良反應率對患者來說仍可接受。
本次 Meta 分析納入的 12 個研究均為英文文獻且文獻質量較高，研究結果較為可靠，但仍存在以下局限性：① 納入的文獻中有 3 個明確描述盲法，9 個明確描述分配隱藏，但全部納入研究均未描述其他偏倚來源；② 納入研究的文獻結局指標不盡相同，可能對合并結果產生影響；③ 納入研究的文獻基線不一致，可能產生偏倚；④ 納入文獻的數據仍有限，不能針對不同患者類型進行亞組分析，合并結果可能存在混雜因素。
綜上所述，與單純化療相比，TKIs 聯合化療可以延長患者中位無進展生存期和客觀緩解率，可作為晚期 NSCLC 患者的一種治療手段。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
近年來，我國乃至全世界的癌癥發病率均在逐年增加。陳萬青等[1]研究表明，2015 年我國腫瘤新發病例 429.2 萬，死亡病例 281.4 萬；其中肺癌位居首位，分別為 73.33 萬和 61.02 萬，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌種類的 70%～80%[2]。美國醫療保險監督、流行病學和最終結果（SEER）數據庫結果顯示，57% 的肺癌患者在初診時已發生了遠處轉移[3]。以鉑類為基礎的化療是目前晚期 NSCLC 患者治療的基石，雖然化療提高了 NSCLC 患者的生存時間，但是患者 5 年生存率仍不容樂觀。
近年來分子靶向類藥物大量應用于肺癌臨床治療，有研究結果顯示分子靶向藥物可延長患者的中位無疾病進展生存期（progression free survival，PFS），但并不能延長患者的中位生存期（overall survival，OS）[4]。此時多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）應運而生，理論上多靶點 TKIs 可同時作用于腫瘤細胞的多個靶點，對各靶點產生協同作用，進而較單靶點 TKIs 更有優勢[5]。TKIs 代表藥物包括凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、西地尼布（cediranib）、尼達尼布（nintedanib）等。臨床相關研究表明多靶點 TKIs 聯合化療可提高腫瘤反應率，延長患者 PFS，但目前 TKIs 與化療聯合應用的療效和安全性尚無定論。故本研究采用系統評價方法，搜集全世界已發表的多靶點 TKIs 聯合化療與單獨化療比較治療晚期 NSCLC 的隨機對照試驗進行 Meta 分析，評價多靶點 TKIs 聯合化療與單純化療治療晚期 NSCLC 患者的療效和安全性，為多靶點 TKIs 的臨床應用提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），無論是否使用盲法。
1.1.2 研究對象 經病理學或細胞學檢查明確診斷為晚期 NSCLC 患者，性別、年齡、國籍和種族不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用多靶點 TKIs 聯合化療治療，對照組采用單純化療治療。
1.1.4 結局指標 ① PFS：從隨機入組到腫瘤發生進展或（因任何原因）死亡之間的時間；② OS：從隨機入組到患者（因任何原因）死亡的時間；③ 客觀緩解率（objective response rate，ORR）：腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和；④ 主要不良反應發生情況：包括中性粒細胞減少、貧血、血小板計數減少、腹瀉、疲勞、呼吸困難、高血壓和咳嗽。
1.1.5 排除標準 ① 研究對象為合并嚴重基礎疾病的 NSCLC 患者或合并其他惡性腫瘤；② 對于同一試驗在不同時期發表的文章，納入最新或資料最全的文章；如遇三臂試驗，則只提取研究相關指標；③ 對照組設立不明確或納入指標描述不全的文獻；④ 非英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed 和 EMBase 數據庫，搜集 TKIs 聯合化療與單純化療比較治療晚期 NSCLC 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 12 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中英文檢索詞采用多靶點 TKIs 藥物、凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、尼達尼布、非小細胞肺癌和化療。其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，必要時向有關專家和公司索要相關研究資料。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者平均年齡、性別和腫瘤分期等；③ 干預措施的具體方案等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[6]評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。中位 PFS、中位 OS 采用風險比（hazard ratio，HR）為效應指標，ORR 及主要不良反應采用相對危險度（risk ratio，RR）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。采用漏斗圖進行發表偏倚的分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 207 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個 RCT[7-18]，包括 6 559 例患者，其中 TKIs 聯合化療治療組 3 255 例，單獨化療組 3 304 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入的 12 個 RCT 中，Heyman 等[17, 18]在 2007、2008 年發表的 2 個 RCT 均為三臂試驗，我們只納入了與本研究相關的數據。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 中位 PFS 共納入 12 個 RCT[7-18]。固定效應模型分析顯示，TKIs 聯合化療組患者中位 PFS 更長，兩組差異有統計學意義[HR=0.86，95%CI（0.81，0.91），P<0.001]（圖 2）。
圖2
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 中位無疾病進展生存期的 Meta 分析
2.4.2 中位 OS 共納入 12 個 RCT[7-18]。隨機效應模型分析顯示，兩組差異無統計學意義[HR=0.91，95%CI（0.82，1.00），P=0.06]（圖 3）。
圖3
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 中位生存期的 Meta 分析
2.4.3 ORR 共 12 個 RCT[7-18]。隨機效應模型分析顯示，TKIs 聯合化療組患者的客觀緩解率更高，兩組差異有統計學意義[HR=1.43，95%CI（1.20，1.70），P<0.001]（圖 4）。
圖4
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 客觀緩解率的 Meta 分析
2.4.4 主要不良反應 結果見表 3。
表3
不良反應的 Meta 分析結果匯總表
2.4.5 發表偏倚 以中位 OS 為指標繪制漏斗圖，結果顯示漏斗圖基本對稱，提示潛在發表偏倚的可能性較小（圖 5）。
圖5
TKIs 聯合化療與單純化療比較治療 NSCLC 中位生存期的發表偏倚
3 討論
肺癌是我國發病率最高的癌癥之一，其中非小細胞肺癌占大多數，且發現時多為晚期。以鉑類為基礎的一線化療方案未能進一步提高患者生存期，傳統治療方法已達瓶頸期。近年來，分子靶向藥物大量應用于臨床，極大的延長了患者中位 PFS，展現出了廣闊的應用前景。但是單一應用分子靶向藥物，并未能延長患者中位 OS。所以有學者提出將分子靶向藥物聯合化療應用于晚期 NSCLC 患者，提高患者生活質量，延長患者生存時間。
TKIs 作為分子靶向藥物中的一種，可同時作用于腫瘤細胞的多個靶點包括 VEGFR、PDGFR、FGF 等信號通路，對各靶點產生協同作用[5]。相比于單靶點酪氨酸激酶抑制劑在療效及患者耐受性方面具有優勢[19]。2007 年 Heyman 等[17, 18]先后開展的 2 項隨機安慰劑對照的臨床研究分別比較凡德他尼聯合多西他賽或卡鉑加紫杉醇在晚期 NSCLC 患者中的療效，結果表明聯合治療可延長患者中位 PFS，且不良反應可接受，但 OS 未見明顯獲益。這一結果與本次 Meta 分析結果一致。本次研究結果顯示 TKIs 聯合化療組與單純化療組在中位生存時間方面差異無統計學意義，這可能是因 TKIs 聯合化療組對不同類型患者的療效不同所致。如 Gridelli 等[20]對老年晚期 NSCLC 患者的亞組分析顯示對于 EGFR 基因拷貝數增加或突變的患者，凡德他尼聯合化療使患者 OS 明顯獲益。而 Dy 等[13]開展的一項納入 87 例晚期 NSCLC 患者的 RCT 結果表明，西地尼布聯合吉西他濱與吉西他濱單藥化療在中位 PFS、中位 OS 和 ORR 方面雖然無差異，但亞組分析結果顯示卵泡抑素（follistatin）水平高的患者，中位 OS 改善明顯，而相反白細胞介素-8（IL-8）和血小板衍生生長因子（PDGF-BB）水平高的患者中位 OS 反而更短。目前大多數臨床試驗并未進行相關靶點及驅動基因檢測，這給臨床醫生選擇帶來了困擾，也限制了聯合用藥的進一步應用。
在不良反應發生情況方面，本研究結果顯示 TKIs 聯合化療組的中性粒細胞減少發生率、血小板減少發生率、腹瀉發生率、高血壓發生率均高于單純化療組，而貧血發生率低于單純化療組。這與 Xiao 等[21]的研究結果相近，TKIs 聯合化療組的不良反應率對患者來說仍可接受。
本次 Meta 分析納入的 12 個研究均為英文文獻且文獻質量較高，研究結果較為可靠，但仍存在以下局限性：① 納入的文獻中有 3 個明確描述盲法，9 個明確描述分配隱藏，但全部納入研究均未描述其他偏倚來源；② 納入研究的文獻結局指標不盡相同，可能對合并結果產生影響；③ 納入研究的文獻基線不一致，可能產生偏倚；④ 納入文獻的數據仍有限，不能針對不同患者類型進行亞組分析，合并結果可能存在混雜因素。
綜上所述，與單純化療相比，TKIs 聯合化療可以延長患者中位無進展生存期和客觀緩解率，可作為晚期 NSCLC 患者的一種治療手段。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
