引用本文： 王拴旺, 楊海寧, 林建壽, 嚴利燕, 陳國瑞, 陳榮吉. 腹腔鏡與開腹手術治療肝細胞癌療效和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(10): 1174-1182. doi: 10.7507/1672-2531.201606101 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤，導致全世界每年 50 萬人死亡[1-5]。其治療以外科手術為主。有系統評價結果顯示，外科手術較頸動脈化療栓塞[6]及射頻消融術[7]對 HCC 患者的遠期結局更好。目前，肝切除的外科手術主要包括開腹切除（open hepatectomy，OH）和腹腔鏡切除（laparoscopic hepatectomy，LH）。1991 年 Reich 等[8]首次應用 LH 切除肝臟邊緣的良性腫瘤，揭開了 LH 肝切除的序幕。1993 年 Wayand 等[9]首次嘗試了應用 LH 治療肝臟惡性腫瘤。1994 年周偉平等[10]報道了我國首例腹腔鏡肝右葉下段的肝癌切除術，開啟了我國 LH 治療肝臟腫瘤的開端。1996 年李朝龍等[11]完成了 4 例 LH 肝腫瘤切除術，為我國 LH 的進一步發展積累了實踐經驗。近年來，蔡秀軍等[12]、劉榮等[13, 14]對高難度肝臟腫瘤 LH 手術的開展與探索，使我國的 LH 治療水平有了實質性的飛躍。迄今為止，LH 已取得了一定的成績，有研究認為，LH 相對于 OH 治療 HCC 具有潛在的優越性[15, 16]。雖然已有系統評價[17]關注 LH 和 OH 治療 HCC 的有效性和安全性，但由于僅納入了中文研究，其參考價值有限。因此，本研究采用 Meta 分析方法，系統評價 LH 和 OH 治療 HCC 的有效性和安全性，以期為臨床醫師和患者治療方式的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 LH 和 OH 治療 HCC 的病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 已確診為 HCC 的患者。國家、種族、年齡不限。
1.1.3 干預措施 病例組：采用 LH 治療；對照組：采用 OH 治療。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標 ① 手術時間；② 術中出血量；③ 術后并發癥發生率；④ 術后住院天數；⑤ 術后復發率；⑥ 術后 1、3、5 年總生存率；⑦ 術后 1、3、5 年腫瘤特異性生存率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據缺失或無法使用，聯系原作者也未能獲得者；④ NOS 評分<7 分。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關 LH 和 OH 治療 HCC 的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2015 年 12 月。英文檢索詞包括：laparoscopic、laparoscopic hepatic resection、hepatocellular carcinoma、liver surgery、HCC 和 laparoscopy；中文檢索詞包括：肝細胞癌、腹腔鏡肝切除和開腹肝切除等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或者咨詢第三方。若數據不完整，通過聯系作者予以補充。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、樣本量、臨床分期、結局指標及偏倚風險評價的相關內容等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[18]獨立評價納入病例-對照研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用優勢比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。此外，采用 Egger 檢驗的方法進行發表偏倚檢測。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 235 篇，經過逐層篩選，最終納入 28 個病例-對照研究[19-46]，共計 1 908 例患者，其中 LH 組 777 例（40.7%），OH 組 1 131 例（59.3%）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=536）、EMbase（n=233）、The Cochrane Library（n=189）、CBM（n=102）、WanFang Data（n=69）、CNKI（n=106）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 手術時間 共納入 18 個研究[20, 22-26, 28, 29, 32, 33, 35-37, 39-41, 44, 46]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組手術時間差異無統計學意義[MD=–2.07，95%CI（–12.78，8.63），P=0.70]（圖 2）。
圖2
腹腔鏡組和開腹手術組手術時間比較的 Meta 分析
2.3.2 術中出血量 共納入 17 個研究[19, 20, 22, 24-26, 28, 29, 33, 35-37, 39, 41, 44-46]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：LH 組術中出血量較 OH 組平均少 34.2 mL，差異有統計學意義[MD=–163.23，95%CI（–239.19，–87.26），P<0.000 1]（圖 3）。
圖3
腹腔鏡組和開腹手術組術中出血量比較的 Meta 分析
2.3.3 術后并發癥 共納入 17 個研究[19, 20, 22, 24, 26-33, 35-38, 40]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：LH 組術后并發癥發生率較 OH 組低，其差異有統計學意義[OR=0.35，95%CI（0.26，0.48），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
腹腔鏡組和開腹手術組術后并發癥比較的 Meta 分析
2.3.4 住院時間 共納入 21 個研究[19-20, 22-30, 33, 36, 37, 39-42, 44-46]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：LH 組住院時間較 OH 組更短，其差異有統計學意義[MD=–4.18，95%CI（–5.08，–3.29），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
腹腔鏡組和開腹手術組住院時間比較的 Meta 分析
2.3.5 術后復發率 共納入 7 個研究[19, 23-28]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組術后復發率差異無統計學意義[OR=0.95，95%CI（0.63，1.42），P=0.80]（圖 6）。
圖6
腹腔鏡組和開腹手術組術后復發率比較的 Meta 分析
2.3.6 術后總生存率 LH 組和 OH 組相比，術后 1 年總生存率[OR=0.97，95%CI（0.55，1.41），P=0.87]和 3 年總生存率[OR=1.27，95%CI（0.93，1.74），P=0.13]均無統計學意義。但兩組在 5 年總生存率[OR=1.65，95%CI（1.23，2.19），P=0.000 7]方面差異有統計學意義（表 3）。
表3
腹腔鏡組和開腹手術組術后 1 年、3 年和 5 年總生存率比較的 Meta 分析結果
2.3.7 腫瘤特異性生存率 結果見表 4。LH 組與 OH 組相比，1 年腫瘤特異性生存率[OR=1.22，95%CI（0.82，1.81），P=0.33]和 3 年腫瘤特異性生存率[OR=1.31，95%CI（0.98，1.76），P=0.07]均無統計學意義。但 LH 組 5 年腫瘤特異性生存率更高，差異有統計學意義[OR=1.51，95%CI（1.12，2.03），P=0.006]。
表4
腹腔鏡組和開腹手術組術后腫瘤特異性生存率比較的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
采用 Egger 檢驗方法對住院時間、術后復發率、出血量、1 年、3 年、5 年總生存率、腫瘤特異性生存率等重要結局指標進行了發表偏倚檢測，檢測結果顯示 P 值均大于 0.05，提示上述結局指標存在嚴重發表偏倚的可能性小。
3 討論
有研究認為 LH 比傳統 OH 治療 HCC 及改善其預后具有潛在的優越性[47, 48]，但仍缺乏足夠證據。本系統評價納入多個國家和地區 28 個病例-對照研究，對 LH 和 OH 治療 HCC 的安全性、有效性和遠期療效進行 Meta 分析。本研究納入病例以病變直徑小于 50 mm、肝功能在 Child B 級以上為主，其結果顯示，LH 組相比 OH 組的手術時間平均少 5.65 分鐘，但兩組差異并無統計學意義，這與 Fancellu 等[49]和 Li 等[50]的研究結果基本一致。在總體生存時間和腫瘤特異性生存率方面，Pang 等[51]和 Parks 等[52]研究發現兩組間差異無統計學意義，但是未對短期和長期結局指標進行分層分析。本研究則彌補了該缺陷，亞組分析結果顯示兩組患者的 1 年和 3 年的總生存率和腫瘤特異性生存率雖無統計學差異，但 LH 組患者的 5 年總生存率和 5 年腫瘤特異性生存率比 OH 組更好，差異有統計學意義，提示 LH 的遠期療效更好。
在術中出血量方面，本研究發現 LH 組平均比 OH 組的術中出血量少 34 mL，這與 Yao 等[53]和 Yin 等[54]發表的系統評價結果一致，也符合微創技術減少對機體血管組織的損傷，從而縮短手術時間和術中出血量的理論[55]。但從臨床實踐的角度看，考慮到患者病情的嚴重程度以及臨床醫生的手術操作熟練程度等因素，術中出血量差異小于 50 mL 并不能說明 LH 組優于 OH 組。
有研究發現 LH 技術能避免腹腔臟器的暴露、減少體液蒸發、電解質和蛋白質丟失及細菌感染，從而減少住院時間和術后并發癥，有利于術后患者恢復[56]。本研究結果也顯示，LH 相比 OH，確實能夠減少術后并發癥發生、縮短住院時間。
本研究的局限性：① 本研究納入的原始研究均為非隨機對照試驗，潛在偏倚的可能性更大，證據的總體質量較低；② 由于不同研究兩組患者的基線情況不完全相同，可能對結果的可靠性產生影響。
綜上所述，LH 比 OH 治療肝細胞癌具有更好療效和安全性，LH 有望成為肝細胞癌患者的首選治療方案。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤，導致全世界每年 50 萬人死亡[1-5]。其治療以外科手術為主。有系統評價結果顯示，外科手術較頸動脈化療栓塞[6]及射頻消融術[7]對 HCC 患者的遠期結局更好。目前，肝切除的外科手術主要包括開腹切除（open hepatectomy，OH）和腹腔鏡切除（laparoscopic hepatectomy，LH）。1991 年 Reich 等[8]首次應用 LH 切除肝臟邊緣的良性腫瘤，揭開了 LH 肝切除的序幕。1993 年 Wayand 等[9]首次嘗試了應用 LH 治療肝臟惡性腫瘤。1994 年周偉平等[10]報道了我國首例腹腔鏡肝右葉下段的肝癌切除術，開啟了我國 LH 治療肝臟腫瘤的開端。1996 年李朝龍等[11]完成了 4 例 LH 肝腫瘤切除術，為我國 LH 的進一步發展積累了實踐經驗。近年來，蔡秀軍等[12]、劉榮等[13, 14]對高難度肝臟腫瘤 LH 手術的開展與探索，使我國的 LH 治療水平有了實質性的飛躍。迄今為止，LH 已取得了一定的成績，有研究認為，LH 相對于 OH 治療 HCC 具有潛在的優越性[15, 16]。雖然已有系統評價[17]關注 LH 和 OH 治療 HCC 的有效性和安全性，但由于僅納入了中文研究，其參考價值有限。因此，本研究采用 Meta 分析方法，系統評價 LH 和 OH 治療 HCC 的有效性和安全性，以期為臨床醫師和患者治療方式的選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 LH 和 OH 治療 HCC 的病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 已確診為 HCC 的患者。國家、種族、年齡不限。
1.1.3 干預措施 病例組：采用 LH 治療；對照組：采用 OH 治療。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標 ① 手術時間；② 術中出血量；③ 術后并發癥發生率；④ 術后住院天數；⑤ 術后復發率；⑥ 術后 1、3、5 年總生存率；⑦ 術后 1、3、5 年腫瘤特異性生存率。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 數據缺失或無法使用，聯系原作者也未能獲得者；④ NOS 評分<7 分。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集有關 LH 和 OH 治療 HCC 的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2015 年 12 月。英文檢索詞包括：laparoscopic、laparoscopic hepatic resection、hepatocellular carcinoma、liver surgery、HCC 和 laparoscopy；中文檢索詞包括：肝細胞癌、腹腔鏡肝切除和開腹肝切除等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或者咨詢第三方。若數據不完整，通過聯系作者予以補充。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、樣本量、臨床分期、結局指標及偏倚風險評價的相關內容等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[18]獨立評價納入病例-對照研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用優勢比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性分析采用 χ2 檢驗（檢驗水準設為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。此外，采用 Egger 檢驗的方法進行發表偏倚檢測。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 235 篇，經過逐層篩選，最終納入 28 個病例-對照研究[19-46]，共計 1 908 例患者，其中 LH 組 777 例（40.7%），OH 組 1 131 例（59.3%）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=536）、EMbase（n=233）、The Cochrane Library（n=189）、CBM（n=102）、WanFang Data（n=69）、CNKI（n=106）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 手術時間 共納入 18 個研究[20, 22-26, 28, 29, 32, 33, 35-37, 39-41, 44, 46]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組手術時間差異無統計學意義[MD=–2.07，95%CI（–12.78，8.63），P=0.70]（圖 2）。
圖2
腹腔鏡組和開腹手術組手術時間比較的 Meta 分析
2.3.2 術中出血量 共納入 17 個研究[19, 20, 22, 24-26, 28, 29, 33, 35-37, 39, 41, 44-46]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：LH 組術中出血量較 OH 組平均少 34.2 mL，差異有統計學意義[MD=–163.23，95%CI（–239.19，–87.26），P<0.000 1]（圖 3）。
圖3
腹腔鏡組和開腹手術組術中出血量比較的 Meta 分析
2.3.3 術后并發癥 共納入 17 個研究[19, 20, 22, 24, 26-33, 35-38, 40]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：LH 組術后并發癥發生率較 OH 組低，其差異有統計學意義[OR=0.35，95%CI（0.26，0.48），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
腹腔鏡組和開腹手術組術后并發癥比較的 Meta 分析
2.3.4 住院時間 共納入 21 個研究[19-20, 22-30, 33, 36, 37, 39-42, 44-46]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：LH 組住院時間較 OH 組更短，其差異有統計學意義[MD=–4.18，95%CI（–5.08，–3.29），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
腹腔鏡組和開腹手術組住院時間比較的 Meta 分析
2.3.5 術后復發率 共納入 7 個研究[19, 23-28]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組術后復發率差異無統計學意義[OR=0.95，95%CI（0.63，1.42），P=0.80]（圖 6）。
圖6
腹腔鏡組和開腹手術組術后復發率比較的 Meta 分析
2.3.6 術后總生存率 LH 組和 OH 組相比，術后 1 年總生存率[OR=0.97，95%CI（0.55，1.41），P=0.87]和 3 年總生存率[OR=1.27，95%CI（0.93，1.74），P=0.13]均無統計學意義。但兩組在 5 年總生存率[OR=1.65，95%CI（1.23，2.19），P=0.000 7]方面差異有統計學意義（表 3）。
表3
腹腔鏡組和開腹手術組術后 1 年、3 年和 5 年總生存率比較的 Meta 分析結果
2.3.7 腫瘤特異性生存率 結果見表 4。LH 組與 OH 組相比，1 年腫瘤特異性生存率[OR=1.22，95%CI（0.82，1.81），P=0.33]和 3 年腫瘤特異性生存率[OR=1.31，95%CI（0.98，1.76），P=0.07]均無統計學意義。但 LH 組 5 年腫瘤特異性生存率更高，差異有統計學意義[OR=1.51，95%CI（1.12，2.03），P=0.006]。
表4
腹腔鏡組和開腹手術組術后腫瘤特異性生存率比較的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
采用 Egger 檢驗方法對住院時間、術后復發率、出血量、1 年、3 年、5 年總生存率、腫瘤特異性生存率等重要結局指標進行了發表偏倚檢測，檢測結果顯示 P 值均大于 0.05，提示上述結局指標存在嚴重發表偏倚的可能性小。
3 討論
有研究認為 LH 比傳統 OH 治療 HCC 及改善其預后具有潛在的優越性[47, 48]，但仍缺乏足夠證據。本系統評價納入多個國家和地區 28 個病例-對照研究，對 LH 和 OH 治療 HCC 的安全性、有效性和遠期療效進行 Meta 分析。本研究納入病例以病變直徑小于 50 mm、肝功能在 Child B 級以上為主，其結果顯示，LH 組相比 OH 組的手術時間平均少 5.65 分鐘，但兩組差異并無統計學意義，這與 Fancellu 等[49]和 Li 等[50]的研究結果基本一致。在總體生存時間和腫瘤特異性生存率方面，Pang 等[51]和 Parks 等[52]研究發現兩組間差異無統計學意義，但是未對短期和長期結局指標進行分層分析。本研究則彌補了該缺陷，亞組分析結果顯示兩組患者的 1 年和 3 年的總生存率和腫瘤特異性生存率雖無統計學差異，但 LH 組患者的 5 年總生存率和 5 年腫瘤特異性生存率比 OH 組更好，差異有統計學意義，提示 LH 的遠期療效更好。
在術中出血量方面，本研究發現 LH 組平均比 OH 組的術中出血量少 34 mL，這與 Yao 等[53]和 Yin 等[54]發表的系統評價結果一致，也符合微創技術減少對機體血管組織的損傷，從而縮短手術時間和術中出血量的理論[55]。但從臨床實踐的角度看，考慮到患者病情的嚴重程度以及臨床醫生的手術操作熟練程度等因素，術中出血量差異小于 50 mL 并不能說明 LH 組優于 OH 組。
有研究發現 LH 技術能避免腹腔臟器的暴露、減少體液蒸發、電解質和蛋白質丟失及細菌感染，從而減少住院時間和術后并發癥，有利于術后患者恢復[56]。本研究結果也顯示，LH 相比 OH，確實能夠減少術后并發癥發生、縮短住院時間。
本研究的局限性：① 本研究納入的原始研究均為非隨機對照試驗，潛在偏倚的可能性更大，證據的總體質量較低；② 由于不同研究兩組患者的基線情況不完全相同，可能對結果的可靠性產生影響。
綜上所述，LH 比 OH 治療肝細胞癌具有更好療效和安全性，LH 有望成為肝細胞癌患者的首選治療方案。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
