引用本文： 馮海明, 趙曄, 馬建興, 敬濤, 李斌, 王成, 蔣鵬. 不同手術方式對早期非小細胞肺癌患者術后肺功能影響的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(8): 949-958. doi: 10.7507/1672-2531.201703083 復制
肺葉切除并縱膈淋巴結清掃是手術治療早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準術式[1]，由于胸腔解剖的特殊性，傳統開胸手術創傷大、不利于術后恢復。電視胸腔鏡輔助手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）是一種全新理念的微創手術方式，可用于診斷性操作和肺周圍小結節的切除，與傳統開胸手術相比，具有切口小、創傷小、術后疼痛輕、療效好、恢復快等優勢[2-4]。近年來，隨著微創手術器械及手術方式的日趨成熟，VATS 手術在臨床應用范圍不斷擴大，并可用于肺葉切除并淋巴結清掃等復雜的治療性操作，目前已經成為患者及醫生廣為選擇和接受的術式。肺段切除術作為一種替代解剖性肺葉切除的手術方式，特別適于心肺功能有限而不適合擴大手術的患者[5, 6]，但需要依據腫瘤的大小、位置、術前第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）、胸膜粘連程度、肺裂發育及淋巴轉移等情況進行選擇[7]。考慮到 NSCLC 有術后復發的可能性，肺段切除仍然是一種具有爭議的手術方式，有研究顯示開胸或 VATS 下行肺段切除與肺葉切除的效果無明顯差異[7, 8]。本研究旨在比較肺段切除術與肺葉切除術、VATS 與傳統開胸術對早期 NSCLC 術后不同階段肺功能恢復的影響，為臨床手術方式選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 比較肺段切除術與肺葉切除術、VATS 與傳統開胸術對早期 NSCLC 患者術后不同階段肺功能恢復影響的研究。
1.1.2 研究對象 接受傳統開胸或 VATS 行肺葉或肺段切除的 NSCLC 患者，TNM 分期為 Ⅰ～Ⅱ 期，其種族、國籍、性別不限，未行放療或基因靶向治療。
1.1.3 干預措施 肺段切除術與肺葉切除術比較：試驗組行肺段切除術，對照組行肺葉切除術；VATS 與傳統開胸術比較：試驗組行 VATS 手術，對照組行傳統開胸術。
1.1.4 結局指標 術前與術后 3 月、術后 6 月的肺功能：① 第一秒用力呼氣量（FEV1）；② 用力肺活量（forced vital capacity，FVC）；③ FEV1/FVC 比值或第一秒用力呼氣率（FEV1%）；④ 用力肺活量預測值（FVC%）；⑤ 每分鐘最大通氣量（MVV）；⑥ 肺一氧化碳彌散率（DLCO%）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 晚期減瘤手術的研究；④ 無相關結局指標數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM 和 CNKI 數據庫，檢索時限均從建庫至 2016 年 10 月 1 日，搜集不同手術方式對早期 NSCLC 患者術后肺功能影響的臨床研究。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：lung neoplasms、pulmonary neoplasms、lung cancer、non-small cell lung cancer、resection、ectomy、pneumonectomy、segmentectomy、lobectomy、thoracotomy、video-assisted thoracoscopic surgery、VATS、respiratory physiological phenomena、lung function、pulmonary function、clinical study。中文檢索詞包括：肺癌、非小細胞肺癌、肺惡性腫瘤、肺腫瘤、肺結節、肺癌根治術、肺葉切除術、肺段切除術、開胸手術、胸腔鏡手術、肺功能、肺容量、肺容積等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，如果意見不一致，則征求第三方的意見討論解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員按照紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險，按照 Cochrane 系統評價員手冊針對隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的偏倚風險評價工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無明顯異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或采用 MetaAnalyst 軟件行敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 376 篇，經逐層篩選后，最終納入 25 個研究[9-33]，包括 22 個病例-對照研究[9-17, 19, 21, 23-33]和 3 個 RCT[18, 20, 22]，共 2 924 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（n=80）、PubMed（n=109）、The Cochrane Library（n=250）、CBM（n=422）、CNKI（n=515）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。22 個隊列研究[9-17, 19, 21, 23-33]采用 NOS 量表評價偏倚風險，評價結果見表 2。3 個研究[18, 20, 22]為 RCT，僅張衛強等[18]報告采用隨機數字表法，其余 3 個研究各條目皆為不清楚。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價（NOS）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肺段切除術與肺葉切除術比較
2.3.1.1 ΔFEV1% 共 11 個研究[10-13, 19, 23, 25-27, 31, 32]報告了手術前后 ΔFEV1%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，肺段切除術對手術前后 ΔFEV1% 的影響低于肺葉切除術，差異有統計學意義。敏感性分析結果提示，具有明顯陽性結果的 2 個研究[23, 27]及兩組樣本量差異較大的 2 個研究[10, 32]對合并結果的影響較大，剔除 4 個研究后異質性明顯減小。采用固定效應模型進行 Meta 分析的結果仍顯示肺段切除術對手術前后 ΔFEV1% 的影響低于肺葉切除術[MD=–0.03，95%CI（–0.03，–0.03），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
肺段切除術組與肺葉切除術組治療早期 NSCLC 對 ΔFEV1% 影響比較的 Meta 分析
2.3.1.2 ΔFVC% 共 6 個研究[10, 13, 23, 25-27]報告了手術前后 ΔFVC%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示肺段切除術對手術前后 ΔFVC% 的影響略低于肺葉切除術，差異有統計學意義。敏感性分析提示，剔除 2 個研究[10, 23]后異質性明顯減小（I2=15%，P=0.32），進一步行固定效應 Meta 分析仍顯示肺段切除術對手術前后 ΔFVC% 的影響低于肺葉切除術[MD=–0.09，95%CI（–0.11，–0.06），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
肺段切除術組與肺葉切除術組治療早期 NSCLC 對 ΔFVC% 影響比較的 Meta 分析
2.3.1.3 ΔFEV1 共 4 個研究[14, 15, 25, 32]報告了手術前后 ΔFEV1。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，肺段切除術對手術前后 ΔFEV1的影響與肺葉切除術相當。行敏感性分析剔除 1 個研究[32]后，異質性明顯減小，進一步行固定效應 Meta 分析提示差異仍無統計學意義[MD=0.01，95%CI（–0.10，0.11），P=0.92]（圖 4）。
圖4
肺段切除術組與肺葉切除術組治療早期 NSCLC 對 ΔFEV1 影響比較的 Meta 分析
2.3.2 VATS 與傳統開胸術比較
2.3.2.1 術前與術后 3 月 ΔFEV1 共 8 個研究[16, 18, 21, 24, 25, 29, 30, 33]報告了術前與術后 3 月 ΔFEV1。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示， VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–0.19，95%CI（–0.27，–0.10），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
VATS 組與傳統開胸術組治療早期 NSCLC 術前與術后 3 月 ΔFEV1 比較的 Meta 分析
2.3.2.2 術前與術后 3 月 ΔFVC 共 5 個研究[24, 25, 29, 30, 33]報告了術前與術后 3 月 ΔFVC。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示 ，VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–0.20，95%CI（–0.37，–0.03），P=0.02]（圖 6）。
圖6
VATS 組與傳統開胸術組治療早期 NSCLC 術前與術后 3 月 ΔFVC 比較的 Meta 分析
2.3.2.3 術前與術后 3 月 ΔFEV1% 共 5 個研究[9, 18, 24, 25, 33]報告了術前與術后 3 月 ΔFEV1%。固定效應模型 Meta 分析結果顯示， VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–0.03，95%CI（–0.06，–0.01），P=0.02]（圖 7）。
圖7
VATS 組與傳統開胸術組治療早期 NSCLC 術前與術后 3 月 ΔFEV1% 比較的 Meta 分析
2.3.2.4 術前與術后 3 月 ΔDLCO% 共 3 個研究[18, 21, 25]報告了術前與術后 3 月 ΔDLCO%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間的差異無統計學意義[MD=–0.04，95%CI（–0.09，0.02），P=0.16]（表 3）。
表3
VATS 組與傳統開胸術組比較肺功能指標變化的 Meta 分析結果
2.3.2.5 術前與術后 6 月 ΔMVV 共 3 個研究[20, 25, 28]報告了術前與術后 6 月 ΔMVV。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示， VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–5.95，95%CI（–10.38，–1.52），P=0.008]（表 3）。
2.3.2.6 術前與術后 6 月 ΔFEV1% 共 3 個研究[20, 25, 33] 報告了術前與術后 6 月 ΔFEV1%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間的差異無統計學意義[MD=–0.02，95%CI（–0.06，0.02），P=0.32]（表 3）。
2.3.2.7 術前與術后 6 月 ΔFEV1 共 4 個研究[20, 25, 28, 33]報告了術前與術后 6 月 ΔFEV1。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間的差異無統計學意義[MD=1.13，95%CI（–0.92，3.18），P=0.28]（表 3）。
3 討論
在醫療大數據和精準醫療的背景下，隨著診斷技術、診斷水平的提高和醫療理念的深入，越來越多的早期肺癌被發現，早期手術切除是諸多治療方式中最常見措施[34]。基于保護肺功能的理由，美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦胸腔鏡肺葉切除術為可切除肺癌的標準術式。而對于 IA 期肺癌患者而言，胸腔鏡肺段切除術不僅提高了術后患者生活質量，還有望進一步減少肺功能損失。但左、右肺共計 20 個肺段，不同部位的肺段切除，其治療效果可能存在差異。Juhl 等[35]通過比較患者手術前后肺功能改變發現，每切除一個肺段，肺功能降低 5.26%，提示每個肺段占有固定比例的肺功能。也有研究提示，肺段切除的手術指征需依照腫瘤部位而定[36]。然而，肺段切除對肺功能保護的作用一直存在爭議，另一研究比較了肺段切除和肺葉切除對肺功能的影響，結果發現肺段切除的 FVC 和 FEV1 術后恢復值、放射性肺容積和重量的恢復值均沒有統計學差異，提示肺段切除在保護肺功能方面并沒有優勢[8]。
肺癌患者的術前肺功能可能正常，也可能由于年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、并發癥和伴隨疾病等因素影響而減退。術后由于手術破壞了胸壁的動力平衡，引起縱隔擺動和反常呼吸；術側動靜脈血分流增加，影響 V/Q 和血液攜氧能力；呼吸面積減少、切口疼痛致呼吸道分泌物增多潴留并不易咳出；開胸手術中肋骨切除致胸壁軟化及隔神經損傷等原因不可避免造成肺功能減退。其主要表現為限制性通氣功能障礙、彌散功能減退、低氧血癥、運動心肺功能減退[37, 38]。從本質來說，不同手術方式是術后肺功能減退的主要原因，所以改變手術方式有望保護肺功能，促進術后肺功能恢復。
本研究分析了不同手術方式對術后肺功能的影響，結果提示肺段切除對術后肺功能的保護作用與肺葉切除相差不大。ΔFEV1% 和 ΔFVC% 雖有統計意義上的差異，但可能不具有臨床意義，可認為肺段切除對術后肺功能的保護作用與肺葉切除水平相當，支持 Suzuki 等[8]的結果。本 Meta 分析納入研究大部分未對所切除肺段或肺葉數量、部位進行明確的分層分析，這可能是導致兩種手術方式最終評價結果相當的一個重要因素。同時，我們發現 VATS 對術后 3 月的通氣功能更具有保護作用，但對彌散功能的保護作用不確切，可認為 VATS 更有利于短期肺通氣功能的恢復，而對反映氣血交換的換氣功能恢復作用不明確。而 VATS 對比傳統開胸術方式基本都是針對早期肺癌標準的肺葉切除，所以出于對肺組織的保護理念，兩種術式切除的肺組織體積相同，呼吸面積減少相似，故參與氣血交換的肺組織功能水平相當。我們還發現 VATS 對術后≥6 月的最大通氣功能更具有保護作用，對 FEV1 和 FVC 的保護作用與傳統開胸組無差異。最大通氣量反映一定的肺貯備功能，取決于胸壁完整性和呼吸肌力量，呼吸道通暢度及肺組織彈性，在基線水平無差異的情況下，兩種術式對術后 6 月最大通氣功能的影響直接取決于腫瘤局部復發或浸潤程度，而對 FEV1 和 FVC 的影響取決于胸廓的順應和肋間肌等呼吸肌的恢復程度。而兩種術式在 FEV1 和 FVC 方面的差異無統計學意義，說明兩組胸廓的順應和肋間肌的恢復相當。
本研究的局限性：對本研究的各項指標進行合并分析時，異質性分析顯示各研究結果間存在較大異質性。此 Meta 分析雖然納入較多的研究，但對各單獨指標合并分析時所納入的研究較少，不易行 Meta 回歸分析，且各研究在人群特征分布、腫瘤組織學類型，手術切除部位及數量、肺功能檢查方法未做分層分析或詳細說明，使得尋找異質性來源較為困難。導致異質性的可能原因包括：① 納入研究的樣本量大小不同；② 手術操作者個人經驗和技術水平差異；③ 人群特征分布差異；④ NSCLC 患者腫瘤組織學分類不同；⑤ 肺功能檢查方法不同及其他不可知或不可預測的因素。因術后肺功能的恢復也可能與手術根治程度（術后復發或轉移）、淋巴結清掃與否、患者營養狀態、地域分布、吸煙量、EGFR-TKI 突變、伴隨疾病等因素相關。由于數據有限，本研究未對這些因素及長期功能指標作進一步分層分析，故要想獲得確鑿的證據尚需擴大樣本，進行長期隨訪研究。
綜上所述，肺段切除術治療早期 NSCLC 對術后肺功能的保護作用優于肺葉切除術。VATS 對術后 3 個月和 6 個月的通氣功能保護作用更好。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
肺葉切除并縱膈淋巴結清掃是手術治療早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準術式[1]，由于胸腔解剖的特殊性，傳統開胸手術創傷大、不利于術后恢復。電視胸腔鏡輔助手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）是一種全新理念的微創手術方式，可用于診斷性操作和肺周圍小結節的切除，與傳統開胸手術相比，具有切口小、創傷小、術后疼痛輕、療效好、恢復快等優勢[2-4]。近年來，隨著微創手術器械及手術方式的日趨成熟，VATS 手術在臨床應用范圍不斷擴大，并可用于肺葉切除并淋巴結清掃等復雜的治療性操作，目前已經成為患者及醫生廣為選擇和接受的術式。肺段切除術作為一種替代解剖性肺葉切除的手術方式，特別適于心肺功能有限而不適合擴大手術的患者[5, 6]，但需要依據腫瘤的大小、位置、術前第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，FEV1）、胸膜粘連程度、肺裂發育及淋巴轉移等情況進行選擇[7]。考慮到 NSCLC 有術后復發的可能性，肺段切除仍然是一種具有爭議的手術方式，有研究顯示開胸或 VATS 下行肺段切除與肺葉切除的效果無明顯差異[7, 8]。本研究旨在比較肺段切除術與肺葉切除術、VATS 與傳統開胸術對早期 NSCLC 術后不同階段肺功能恢復的影響，為臨床手術方式選擇提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 比較肺段切除術與肺葉切除術、VATS 與傳統開胸術對早期 NSCLC 患者術后不同階段肺功能恢復影響的研究。
1.1.2 研究對象 接受傳統開胸或 VATS 行肺葉或肺段切除的 NSCLC 患者，TNM 分期為 Ⅰ～Ⅱ 期，其種族、國籍、性別不限，未行放療或基因靶向治療。
1.1.3 干預措施 肺段切除術與肺葉切除術比較：試驗組行肺段切除術，對照組行肺葉切除術；VATS 與傳統開胸術比較：試驗組行 VATS 手術，對照組行傳統開胸術。
1.1.4 結局指標 術前與術后 3 月、術后 6 月的肺功能：① 第一秒用力呼氣量（FEV1）；② 用力肺活量（forced vital capacity，FVC）；③ FEV1/FVC 比值或第一秒用力呼氣率（FEV1%）；④ 用力肺活量預測值（FVC%）；⑤ 每分鐘最大通氣量（MVV）；⑥ 肺一氧化碳彌散率（DLCO%）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 晚期減瘤手術的研究；④ 無相關結局指標數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM 和 CNKI 數據庫，檢索時限均從建庫至 2016 年 10 月 1 日，搜集不同手術方式對早期 NSCLC 患者術后肺功能影響的臨床研究。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：lung neoplasms、pulmonary neoplasms、lung cancer、non-small cell lung cancer、resection、ectomy、pneumonectomy、segmentectomy、lobectomy、thoracotomy、video-assisted thoracoscopic surgery、VATS、respiratory physiological phenomena、lung function、pulmonary function、clinical study。中文檢索詞包括：肺癌、非小細胞肺癌、肺惡性腫瘤、肺腫瘤、肺結節、肺癌根治術、肺葉切除術、肺段切除術、開胸手術、胸腔鏡手術、肺功能、肺容量、肺容積等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，如果意見不一致，則征求第三方的意見討論解決。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員按照紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險，按照 Cochrane 系統評價員手冊針對隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的偏倚風險評價工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無明顯異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或采用 MetaAnalyst 軟件行敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 376 篇，經逐層篩選后，最終納入 25 個研究[9-33]，包括 22 個病例-對照研究[9-17, 19, 21, 23-33]和 3 個 RCT[18, 20, 22]，共 2 924 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（n=80）、PubMed（n=109）、The Cochrane Library（n=250）、CBM（n=422）、CNKI（n=515）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。22 個隊列研究[9-17, 19, 21, 23-33]采用 NOS 量表評價偏倚風險，評價結果見表 2。3 個研究[18, 20, 22]為 RCT，僅張衛強等[18]報告采用隨機數字表法，其余 3 個研究各條目皆為不清楚。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價（NOS）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 肺段切除術與肺葉切除術比較
2.3.1.1 ΔFEV1% 共 11 個研究[10-13, 19, 23, 25-27, 31, 32]報告了手術前后 ΔFEV1%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，肺段切除術對手術前后 ΔFEV1% 的影響低于肺葉切除術，差異有統計學意義。敏感性分析結果提示，具有明顯陽性結果的 2 個研究[23, 27]及兩組樣本量差異較大的 2 個研究[10, 32]對合并結果的影響較大，剔除 4 個研究后異質性明顯減小。采用固定效應模型進行 Meta 分析的結果仍顯示肺段切除術對手術前后 ΔFEV1% 的影響低于肺葉切除術[MD=–0.03，95%CI（–0.03，–0.03），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
肺段切除術組與肺葉切除術組治療早期 NSCLC 對 ΔFEV1% 影響比較的 Meta 分析
2.3.1.2 ΔFVC% 共 6 個研究[10, 13, 23, 25-27]報告了手術前后 ΔFVC%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示肺段切除術對手術前后 ΔFVC% 的影響略低于肺葉切除術，差異有統計學意義。敏感性分析提示，剔除 2 個研究[10, 23]后異質性明顯減小（I2=15%，P=0.32），進一步行固定效應 Meta 分析仍顯示肺段切除術對手術前后 ΔFVC% 的影響低于肺葉切除術[MD=–0.09，95%CI（–0.11，–0.06），P<0.000 01]（圖 3）。
圖3
肺段切除術組與肺葉切除術組治療早期 NSCLC 對 ΔFVC% 影響比較的 Meta 分析
2.3.1.3 ΔFEV1 共 4 個研究[14, 15, 25, 32]報告了手術前后 ΔFEV1。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，肺段切除術對手術前后 ΔFEV1的影響與肺葉切除術相當。行敏感性分析剔除 1 個研究[32]后，異質性明顯減小，進一步行固定效應 Meta 分析提示差異仍無統計學意義[MD=0.01，95%CI（–0.10，0.11），P=0.92]（圖 4）。
圖4
肺段切除術組與肺葉切除術組治療早期 NSCLC 對 ΔFEV1 影響比較的 Meta 分析
2.3.2 VATS 與傳統開胸術比較
2.3.2.1 術前與術后 3 月 ΔFEV1 共 8 個研究[16, 18, 21, 24, 25, 29, 30, 33]報告了術前與術后 3 月 ΔFEV1。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示， VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–0.19，95%CI（–0.27，–0.10），P<0.000 01]（圖 5）。
圖5
VATS 組與傳統開胸術組治療早期 NSCLC 術前與術后 3 月 ΔFEV1 比較的 Meta 分析
2.3.2.2 術前與術后 3 月 ΔFVC 共 5 個研究[24, 25, 29, 30, 33]報告了術前與術后 3 月 ΔFVC。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示 ，VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–0.20，95%CI（–0.37，–0.03），P=0.02]（圖 6）。
圖6
VATS 組與傳統開胸術組治療早期 NSCLC 術前與術后 3 月 ΔFVC 比較的 Meta 分析
2.3.2.3 術前與術后 3 月 ΔFEV1% 共 5 個研究[9, 18, 24, 25, 33]報告了術前與術后 3 月 ΔFEV1%。固定效應模型 Meta 分析結果顯示， VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–0.03，95%CI（–0.06，–0.01），P=0.02]（圖 7）。
圖7
VATS 組與傳統開胸術組治療早期 NSCLC 術前與術后 3 月 ΔFEV1% 比較的 Meta 分析
2.3.2.4 術前與術后 3 月 ΔDLCO% 共 3 個研究[18, 21, 25]報告了術前與術后 3 月 ΔDLCO%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間的差異無統計學意義[MD=–0.04，95%CI（–0.09，0.02），P=0.16]（表 3）。
表3
VATS 組與傳統開胸術組比較肺功能指標變化的 Meta 分析結果
2.3.2.5 術前與術后 6 月 ΔMVV 共 3 個研究[20, 25, 28]報告了術前與術后 6 月 ΔMVV。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示， VATS 組優于傳統開胸術組[MD=–5.95，95%CI（–10.38，–1.52），P=0.008]（表 3）。
2.3.2.6 術前與術后 6 月 ΔFEV1% 共 3 個研究[20, 25, 33] 報告了術前與術后 6 月 ΔFEV1%。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間的差異無統計學意義[MD=–0.02，95%CI（–0.06，0.02），P=0.32]（表 3）。
2.3.2.7 術前與術后 6 月 ΔFEV1 共 4 個研究[20, 25, 28, 33]報告了術前與術后 6 月 ΔFEV1。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組間的差異無統計學意義[MD=1.13，95%CI（–0.92，3.18），P=0.28]（表 3）。
3 討論
在醫療大數據和精準醫療的背景下，隨著診斷技術、診斷水平的提高和醫療理念的深入，越來越多的早期肺癌被發現，早期手術切除是諸多治療方式中最常見措施[34]。基于保護肺功能的理由，美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦胸腔鏡肺葉切除術為可切除肺癌的標準術式。而對于 IA 期肺癌患者而言，胸腔鏡肺段切除術不僅提高了術后患者生活質量，還有望進一步減少肺功能損失。但左、右肺共計 20 個肺段，不同部位的肺段切除，其治療效果可能存在差異。Juhl 等[35]通過比較患者手術前后肺功能改變發現，每切除一個肺段，肺功能降低 5.26%，提示每個肺段占有固定比例的肺功能。也有研究提示，肺段切除的手術指征需依照腫瘤部位而定[36]。然而，肺段切除對肺功能保護的作用一直存在爭議，另一研究比較了肺段切除和肺葉切除對肺功能的影響，結果發現肺段切除的 FVC 和 FEV1 術后恢復值、放射性肺容積和重量的恢復值均沒有統計學差異，提示肺段切除在保護肺功能方面并沒有優勢[8]。
肺癌患者的術前肺功能可能正常，也可能由于年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、并發癥和伴隨疾病等因素影響而減退。術后由于手術破壞了胸壁的動力平衡，引起縱隔擺動和反常呼吸；術側動靜脈血分流增加，影響 V/Q 和血液攜氧能力；呼吸面積減少、切口疼痛致呼吸道分泌物增多潴留并不易咳出；開胸手術中肋骨切除致胸壁軟化及隔神經損傷等原因不可避免造成肺功能減退。其主要表現為限制性通氣功能障礙、彌散功能減退、低氧血癥、運動心肺功能減退[37, 38]。從本質來說，不同手術方式是術后肺功能減退的主要原因，所以改變手術方式有望保護肺功能，促進術后肺功能恢復。
本研究分析了不同手術方式對術后肺功能的影響，結果提示肺段切除對術后肺功能的保護作用與肺葉切除相差不大。ΔFEV1% 和 ΔFVC% 雖有統計意義上的差異，但可能不具有臨床意義，可認為肺段切除對術后肺功能的保護作用與肺葉切除水平相當，支持 Suzuki 等[8]的結果。本 Meta 分析納入研究大部分未對所切除肺段或肺葉數量、部位進行明確的分層分析，這可能是導致兩種手術方式最終評價結果相當的一個重要因素。同時，我們發現 VATS 對術后 3 月的通氣功能更具有保護作用，但對彌散功能的保護作用不確切，可認為 VATS 更有利于短期肺通氣功能的恢復，而對反映氣血交換的換氣功能恢復作用不明確。而 VATS 對比傳統開胸術方式基本都是針對早期肺癌標準的肺葉切除，所以出于對肺組織的保護理念，兩種術式切除的肺組織體積相同，呼吸面積減少相似，故參與氣血交換的肺組織功能水平相當。我們還發現 VATS 對術后≥6 月的最大通氣功能更具有保護作用，對 FEV1 和 FVC 的保護作用與傳統開胸組無差異。最大通氣量反映一定的肺貯備功能，取決于胸壁完整性和呼吸肌力量，呼吸道通暢度及肺組織彈性，在基線水平無差異的情況下，兩種術式對術后 6 月最大通氣功能的影響直接取決于腫瘤局部復發或浸潤程度，而對 FEV1 和 FVC 的影響取決于胸廓的順應和肋間肌等呼吸肌的恢復程度。而兩種術式在 FEV1 和 FVC 方面的差異無統計學意義，說明兩組胸廓的順應和肋間肌的恢復相當。
本研究的局限性：對本研究的各項指標進行合并分析時，異質性分析顯示各研究結果間存在較大異質性。此 Meta 分析雖然納入較多的研究，但對各單獨指標合并分析時所納入的研究較少，不易行 Meta 回歸分析，且各研究在人群特征分布、腫瘤組織學類型，手術切除部位及數量、肺功能檢查方法未做分層分析或詳細說明，使得尋找異質性來源較為困難。導致異質性的可能原因包括：① 納入研究的樣本量大小不同；② 手術操作者個人經驗和技術水平差異；③ 人群特征分布差異；④ NSCLC 患者腫瘤組織學分類不同；⑤ 肺功能檢查方法不同及其他不可知或不可預測的因素。因術后肺功能的恢復也可能與手術根治程度（術后復發或轉移）、淋巴結清掃與否、患者營養狀態、地域分布、吸煙量、EGFR-TKI 突變、伴隨疾病等因素相關。由于數據有限，本研究未對這些因素及長期功能指標作進一步分層分析，故要想獲得確鑿的證據尚需擴大樣本，進行長期隨訪研究。
綜上所述，肺段切除術治療早期 NSCLC 對術后肺功能的保護作用優于肺葉切除術。VATS 對術后 3 個月和 6 個月的通氣功能保護作用更好。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
