引用本文： 史敬, 于子翔, 馬依彤, 楊毅寧, 馬翔, 李曉梅, 劉芬. 新一代藥物洗脫支架植入術后不同療程雙聯抗血小板治療有效性和安全性比較的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(8): 959-963. doi: 10.7507/1672-2531.201610042 復制
第一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES），包括西羅莫司 DES 和紫杉醇 DES，采用永久材料作涂層，會增加晚期血栓形成和內皮化不良風險。新一代藥物洗脫支架，包括百奧莫司洗脫支架、依維莫司洗脫支架和佐他莫司洗脫支架，采用新的抗血栓形成藥物和多聚物涂層，其生物相容性更好、支架梁更薄，從而加快了支架內皮化，降低了新生內膜過度增生、再狹窄率及晚期支架內血栓形成的發生率，且相對第一代藥物洗脫支架置入更方便、安全、有效，能明顯降低患者術后病死率。新一代藥物洗脫支架較第一代藥物洗脫支架可明顯減少支架內血栓發生率、心肌梗死發生率[1]，國內也有研究證實新一代生物可降解涂層 DES 的 1 年內靶病變失敗率不劣于永久涂層 DES[2]。2016 年中國經皮冠狀動脈介入治療指南對以下情況推薦置入新一代 DES：NSTE-ACS 患者[3, 4]、STEMI 直接 PCI 患者[5, 6]、冠心病合并糖尿病患者[7, 8]和冠心病合并慢性腎臟疾病患者[9, 10]。
雙聯抗血小板治療通常是指阿司匹林和 P2Y12 抑制劑（如氯吡格雷等）聯用，常規應用雙聯抗血小板治療可明顯降低支架內血栓形成。雖然過早停用雙聯抗血小板治療可增加心血管不良事件的發生[11, 12]，但另一方面長期雙聯抗血小板治療會增加患者出血風險[13]。鑒于目前對新一代藥物洗脫支架植入術后雙聯抗血小板治療的療程存在一定爭議，本研究搜集已發表的植入新一代藥物洗脫支架植入術后不同抗血小板療程的臨床試驗進行系統評價，以期對未來的臨床工作中提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 行經皮冠狀動脈介入治療植入新一代藥物洗脫支架的患者。
1.1.3 干預措施 不同療程雙聯抗血小板治療的相互比較，包括：6 個月、12 個月與 24 個月。
1.1.4 結局指標 ① 療效指標：心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率及支架內血栓發生率；② 安全指標：出血事件發生率（包括臨床可見出血，影像學診斷出血，血紅蛋白濃度下降<3 g/dL）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 數據不完整而無法利用或數據錯誤的文獻；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CBM、The Cochrane Library、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于新一代藥物洗脫支架植入術后雙聯抗血小板治療的研究，檢索時限均為建庫至 2015 年 4 月。中文檢索詞包括：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠狀動脈支架置入術、新一代藥物洗脫支架、雙聯抗血小板治療、氯吡格雷、阿司匹林；英文檢索詞包括：coronary heart disease、drug-eluting stents、dual antiplatelet therapy、clopidogrel、aspirin。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、作者、發表日期、文獻出處等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、不同雙聯抗血小板治療周期的患者基本信息等；③ 結局指標，包括心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率、支架內血栓形成率、出血事件發生率；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。由 2 位研究者按照 Cochrane 手冊推薦的關于 RCT 的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 152 篇，經逐層篩選后，最終納入 6 個 RCT[14-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 6 個月雙聯抗血小板治療 vs. 12 個月雙聯抗血小板治療
2.4.1.1 心肌梗死率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組心肌梗死發生率比較差異無統計學意義[OR=1.17，95%CI（0.51，1.84），P=0.48]（表 3）。
表3
Meta 分析結果匯總
2.4.1.2 全因死亡率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組全因死亡率比較差異無統計學意義[OR=0.74，95%CI（0.42，1.32），P=0.31]（表 3）。
2.4.1.3 中風發生率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組中風發生率比較差異無統計學意義[OR=1.33，95%CI（0.63，2.80），P=0.46]（表 3）。
2.4.1.4 支架內血栓形成率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組支架內血栓形成率比較差異無統計學意義[OR=1.85，95%CI（0.73，4.66），P=0.19]（表 3）。
2.4.1.5 出血事件發生率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組出血事件發生率低于 12 個月組，其差異有統計學意義[OR=0.48，95%CI（0.26，0.89），P=0.02]（表 3）。
2.4.2 12 個月雙聯抗血小板治療 vs. 24 個月雙聯抗血小板治療
2.4.2.1 心肌梗死率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組與 24 個月組心肌梗死發生率比較差異無統計學意義[OR=1.40，95%CI（0.86，2.26），P=0.17]（表 3）。
2.4.2.2 全因死亡率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組與 24 個月組全因死亡率比較差異無統計學意義[OR=0.81，95%CI（0.55，1.20），P=0.30]（表 3）。
2.4.2.3 中風發生率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組與 24 個月組中風發生率比較差異無統計學意義[OR=0.93，95%CI（0.54，1.61），P=0.81]（表 3）。
2.4.2.4 支架內血栓形成率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組支架內血栓形成率高于 24 個月組，其差異有統計學意義[OR=2.50，95%CI（1.13，5.61），P=0.02]（表 3）。
2.4.2.5 出血事件發生率 僅納入 1 個研究[17]。其結果顯示，12 個月組出血事件發生率低于 24 個月組，其差異有統計學意義[OR=0.25，95%CI（0.07，0.89），P=0.03]（表 3）。
3 討論
本研究結果顯示，新一代藥物洗脫支架植入術后 6 個月的雙聯抗血小板治療與 12 個月的雙聯抗血小板治療比較，其心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率、支架內血栓形成率均無明顯差異，其原因可能是新一代藥物洗脫支架在術后短期內就預防了動脈粥樣硬化發生，從而降低支架內再狹窄的發生率以及晚期、極晚期支架內血栓形成率。且 6 個月雙聯抗血小板治療與 12 個月治療相比，出血事件發生率明顯降低。但延長至 24 個月雙聯抗血小板治療與 12 個月治療相比，會明顯增加出血事件發生。以上結果提示縮短二代藥物洗脫支架植入術后雙聯抗血小板治療至 6 個月，能在不增加心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率、支架內血栓形成率的前提下明顯降低出血事件發生率，對存在胃十二描腸潰瘍史（包括慢性潰瘍、復發性潰瘍、胃腸道出血史）以及近期接受手術等情況的患者停用抗凝治療有指導意義。
本研究結果顯示，新一代藥物洗脫支架植入術后 12 個月與 24 個月的雙聯抗血小板治療組間在心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率方面均無統計學差異，其原因可能是新一代藥物洗脫支架植入后血管可快速、完全的內皮化，短期即達到治療目的，從而減少了長期隨訪過程中心肌梗死及中風的發生，有效降低了全因死亡率。12 個月雙聯抗血小板治療組支架內血栓發生率較 24 個月治療組略高，但 24 個月雙聯抗血小板治療組出血事件發生率明顯高于 12 個月治療組，這與長期應用阿司匹林導致出血的高發生率有關，故在臨床應用時，醫師應根據患者個體情況，衡量血栓發生和出血發生風險的大小，進行藥物療程的綜合判斷，同時在治療期間進行合理監測，以降低患者血栓再發生和出血風險。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚。② 部分研究的隨機分組、盲法實施等不明確，可能存在選擇偏倚、實施偏倚。
總之，植入新一代藥物洗脫支架后，患者服用 6 個月雙聯抗血小板療效與安全性不劣于 12 個月雙聯抗血小板治療。新一代藥物洗脫支架術后患者僅服用 6 個月的雙聯抗血小板治療可明顯降低出血事件發生率，而 24 個月雙聯抗血小板治療會明顯增加出血發生率，延長雙聯抗血小板治療療程并未明顯改善預后。受納入研究的數量和質量限制，本研究的結論需開展更多高質量研究予以驗證。
第一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES），包括西羅莫司 DES 和紫杉醇 DES，采用永久材料作涂層，會增加晚期血栓形成和內皮化不良風險。新一代藥物洗脫支架，包括百奧莫司洗脫支架、依維莫司洗脫支架和佐他莫司洗脫支架，采用新的抗血栓形成藥物和多聚物涂層，其生物相容性更好、支架梁更薄，從而加快了支架內皮化，降低了新生內膜過度增生、再狹窄率及晚期支架內血栓形成的發生率，且相對第一代藥物洗脫支架置入更方便、安全、有效，能明顯降低患者術后病死率。新一代藥物洗脫支架較第一代藥物洗脫支架可明顯減少支架內血栓發生率、心肌梗死發生率[1]，國內也有研究證實新一代生物可降解涂層 DES 的 1 年內靶病變失敗率不劣于永久涂層 DES[2]。2016 年中國經皮冠狀動脈介入治療指南對以下情況推薦置入新一代 DES：NSTE-ACS 患者[3, 4]、STEMI 直接 PCI 患者[5, 6]、冠心病合并糖尿病患者[7, 8]和冠心病合并慢性腎臟疾病患者[9, 10]。
雙聯抗血小板治療通常是指阿司匹林和 P2Y12 抑制劑（如氯吡格雷等）聯用，常規應用雙聯抗血小板治療可明顯降低支架內血栓形成。雖然過早停用雙聯抗血小板治療可增加心血管不良事件的發生[11, 12]，但另一方面長期雙聯抗血小板治療會增加患者出血風險[13]。鑒于目前對新一代藥物洗脫支架植入術后雙聯抗血小板治療的療程存在一定爭議，本研究搜集已發表的植入新一代藥物洗脫支架植入術后不同抗血小板療程的臨床試驗進行系統評價，以期對未來的臨床工作中提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 行經皮冠狀動脈介入治療植入新一代藥物洗脫支架的患者。
1.1.3 干預措施 不同療程雙聯抗血小板治療的相互比較，包括：6 個月、12 個月與 24 個月。
1.1.4 結局指標 ① 療效指標：心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率及支架內血栓發生率；② 安全指標：出血事件發生率（包括臨床可見出血，影像學診斷出血，血紅蛋白濃度下降<3 g/dL）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 數據不完整而無法利用或數據錯誤的文獻；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CBM、The Cochrane Library、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于新一代藥物洗脫支架植入術后雙聯抗血小板治療的研究，檢索時限均為建庫至 2015 年 4 月。中文檢索詞包括：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠狀動脈支架置入術、新一代藥物洗脫支架、雙聯抗血小板治療、氯吡格雷、阿司匹林；英文檢索詞包括：coronary heart disease、drug-eluting stents、dual antiplatelet therapy、clopidogrel、aspirin。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由 2 名評價員獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括題目、作者、發表日期、文獻出處等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、不同雙聯抗血小板治療周期的患者基本信息等；③ 結局指標，包括心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率、支架內血栓形成率、出血事件發生率；④ 偏倚風險評價的關鍵要素。由 2 位研究者按照 Cochrane 手冊推薦的關于 RCT 的偏倚風險評價工具對納入研究的偏倚風險進行評價。
1.4 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 152 篇，經逐層篩選后，最終納入 6 個 RCT[14-19]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 6 個月雙聯抗血小板治療 vs. 12 個月雙聯抗血小板治療
2.4.1.1 心肌梗死率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組心肌梗死發生率比較差異無統計學意義[OR=1.17，95%CI（0.51，1.84），P=0.48]（表 3）。
表3
Meta 分析結果匯總
2.4.1.2 全因死亡率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組全因死亡率比較差異無統計學意義[OR=0.74，95%CI（0.42，1.32），P=0.31]（表 3）。
2.4.1.3 中風發生率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組中風發生率比較差異無統計學意義[OR=1.33，95%CI（0.63，2.80），P=0.46]（表 3）。
2.4.1.4 支架內血栓形成率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組與 12 個月組支架內血栓形成率比較差異無統計學意義[OR=1.85，95%CI（0.73，4.66），P=0.19]（表 3）。
2.4.1.5 出血事件發生率 共納入 3 個研究[14-16]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，6 個月組出血事件發生率低于 12 個月組，其差異有統計學意義[OR=0.48，95%CI（0.26，0.89），P=0.02]（表 3）。
2.4.2 12 個月雙聯抗血小板治療 vs. 24 個月雙聯抗血小板治療
2.4.2.1 心肌梗死率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組與 24 個月組心肌梗死發生率比較差異無統計學意義[OR=1.40，95%CI（0.86，2.26），P=0.17]（表 3）。
2.4.2.2 全因死亡率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組與 24 個月組全因死亡率比較差異無統計學意義[OR=0.81，95%CI（0.55，1.20），P=0.30]（表 3）。
2.4.2.3 中風發生率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組與 24 個月組中風發生率比較差異無統計學意義[OR=0.93，95%CI（0.54，1.61），P=0.81]（表 3）。
2.4.2.4 支架內血栓形成率 共納入 3 個研究[17-19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，12 個月組支架內血栓形成率高于 24 個月組，其差異有統計學意義[OR=2.50，95%CI（1.13，5.61），P=0.02]（表 3）。
2.4.2.5 出血事件發生率 僅納入 1 個研究[17]。其結果顯示，12 個月組出血事件發生率低于 24 個月組，其差異有統計學意義[OR=0.25，95%CI（0.07，0.89），P=0.03]（表 3）。
3 討論
本研究結果顯示，新一代藥物洗脫支架植入術后 6 個月的雙聯抗血小板治療與 12 個月的雙聯抗血小板治療比較，其心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率、支架內血栓形成率均無明顯差異，其原因可能是新一代藥物洗脫支架在術后短期內就預防了動脈粥樣硬化發生，從而降低支架內再狹窄的發生率以及晚期、極晚期支架內血栓形成率。且 6 個月雙聯抗血小板治療與 12 個月治療相比，出血事件發生率明顯降低。但延長至 24 個月雙聯抗血小板治療與 12 個月治療相比，會明顯增加出血事件發生。以上結果提示縮短二代藥物洗脫支架植入術后雙聯抗血小板治療至 6 個月，能在不增加心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率、支架內血栓形成率的前提下明顯降低出血事件發生率，對存在胃十二描腸潰瘍史（包括慢性潰瘍、復發性潰瘍、胃腸道出血史）以及近期接受手術等情況的患者停用抗凝治療有指導意義。
本研究結果顯示，新一代藥物洗脫支架植入術后 12 個月與 24 個月的雙聯抗血小板治療組間在心肌梗死發生率、全因死亡率、中風發生率方面均無統計學差異，其原因可能是新一代藥物洗脫支架植入后血管可快速、完全的內皮化，短期即達到治療目的，從而減少了長期隨訪過程中心肌梗死及中風的發生，有效降低了全因死亡率。12 個月雙聯抗血小板治療組支架內血栓發生率較 24 個月治療組略高，但 24 個月雙聯抗血小板治療組出血事件發生率明顯高于 12 個月治療組，這與長期應用阿司匹林導致出血的高發生率有關，故在臨床應用時，醫師應根據患者個體情況，衡量血栓發生和出血發生風險的大小，進行藥物療程的綜合判斷，同時在治療期間進行合理監測，以降低患者血栓再發生和出血風險。
本研究的局限性：① 僅納入中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚。② 部分研究的隨機分組、盲法實施等不明確，可能存在選擇偏倚、實施偏倚。
總之，植入新一代藥物洗脫支架后，患者服用 6 個月雙聯抗血小板療效與安全性不劣于 12 個月雙聯抗血小板治療。新一代藥物洗脫支架術后患者僅服用 6 個月的雙聯抗血小板治療可明顯降低出血事件發生率，而 24 個月雙聯抗血小板治療會明顯增加出血發生率，延長雙聯抗血小板治療療程并未明顯改善預后。受納入研究的數量和質量限制，本研究的結論需開展更多高質量研究予以驗證。
