引用本文： 李承羽, 張曉雨, 唐瀟旖, 李敏, 楊欣宇, 商洪才. 瓜蔞皮注射液聯合常規用藥治療心絞痛的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(9): 1072-1078. doi: 10.7507/1672-2531.201703032 復制
隨著社會經濟發展，人口老齡化加速，我國心血管病的發病率和死亡率逐年上升[1]，其中心絞痛（angina pectoris，AP）因增加急性心梗和猝死風險而得到廣泛重視。有研究顯示，2008 年美國心絞痛患者已達 900 萬[2]，我國 5 省老年人群心絞痛患病率為 7.1%[3]。心絞痛治療以抗心肌缺血為主要原則，應用抗血小板類、β 受體阻滯劑、腎素血管緊張素抑制劑等藥物[4]。上述治療方法雖已被證明能有效緩解癥狀，但有些藥物由于長期應用產生了抗藥性，反而會增加心血管病患者不良事件的發生[5, 6]。近年來，包括中醫在內的補充替代療法在冠心病人群中應用廣泛，希望能夠彌補西藥治療的不足[7]。中藥注射劑作為傳統湯劑與現代科學技術的結合產物，在心絞痛的臨床治療中取得了較好療效，彌補了西藥治療心絞痛的不足[8, 9]。
瓜蔞皮注射液，又名新通注射液，主要成分為瓜蔞皮提取液。瓜蔞始載于《神農本草經》具有清熱化痰、寬胸散結、潤燥滑腸等功效。其果皮（瓜蔞皮）長于清熱化痰、寬胸理氣。瓜蔞皮注射液作為較早上市的中藥注射液之一，對冠心病心絞痛療效明顯。現代藥理實驗研究證實，瓜蔞皮注射液具有擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量、對抗垂體后葉素所致的急性心肌缺血、有顯著保護心肌缺血后再灌注損傷的作用。瓜蔞皮所含生物堿，可以減少心肌游離脂肪酸的堆積，抗血小板聚集，從而抑制血栓的形成[10]。中藥注射劑相比于傳統中藥劑型有作用迅速、療效確切等優點，但同時又是不良反應發生率較高的缺點[11]。目前對于瓜蔞皮注射液治療心絞痛的療效和安全性尚無定論。因此，需要針對瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛的療效和安全性進行系統評價，以期對未來的臨床工作中提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT），不限定發表語言、發表時間、發表形式及是否采用盲法。
1.1.2 研究對象 納入符合國內外公認冠心病心絞痛診斷標準的患者，如 WHO、國際心臟病學會、美國心臟病學會和心臟協會、中華醫學會心血管病學分會等協會發布的關于冠心病心絞痛的診斷標準[12-16]，包括胸痛癥狀、心電圖檢查等。不受心絞痛類型的限制，包括穩定型心絞痛及不穩定心絞痛。納入患者種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施 對照組為常規治療；試驗組在常規治療的基礎上聯用瓜蔞皮注射液，治療時間≥7 天，劑量及給藥途徑不限。常規治療包括抗血小板類、抗凝藥、硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腎素血管緊張素醛固酮抑制劑、調脂及穩定斑塊等藥物，合并其他疾病者給予對癥治療藥物。
1.1.4 結局指標 主要結局指標：① 心絞痛癥狀療效（根據心絞痛的發作次數、疼痛程度、持續時間等癥狀改善評定有效和無效）。療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[17]。顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發作次數和持續時間減少≥80%；有效：心絞痛發作次數和持續時間減少 50%～80%；無效：心絞痛發作次數和持續時間減少<50%或惡化。② 心電圖療效：包括靜息心電圖和動態心電圖。靜息心電圖療效標準如下，顯效：靜息心電圖原有缺血性 ST 段恢復正常或恢復≥0.1 mV，或缺血性倒置 T 波變為直立；有效：靜息心電圖缺血性 ST 段恢復≥0.05 mV，或主要導聯 T 波變淺≥50%，或由平坦轉為直立；無效：靜息心電圖與治療前相比無明顯改善或惡化。動態心電圖療效為 24 小時動態心電圖下記錄的心肌缺血時間。次要結局指標：① 機體凝血功能的生化指標（血小板最大聚集率、纖維蛋白原）；② 血脂水平（甘油三酯、血清總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）；③ 不良反應發生情況。
1.1.5 排除標準 ① 通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者；② 重復發表的文獻；③ 干預措施包含其他中藥注射液者；④ 不能提取干預措施及結局指標等相關信息，或結局指標為復合結局指標者；⑤ 數據異常、基線不可比者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CBM、CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library（2017 年 2 期）和 Web of Science 數據庫，搜集關于瓜蔞皮注射液聯合常規用藥治療心絞痛的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 2 月 20 日。此外追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合方式。中文檢索關鍵詞包括：瓜蔞皮、栝樓皮、注射液、注射劑、針劑、新通、心絞痛、心痛、胸痹、冠心病。英文檢索關鍵詞包括：trichosanthes kirilowii maxim、pericarpium trichosanthis、gualou、angina pectoris、stenocardia、angor pectoris、chest pain、myocardial ischemia、coronary heart disease。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[18]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 282 篇，經逐層篩選后，最終納入 10 個 RCT[19-28]，共 1 004 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及其結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻具體如下：CNKI（n=145）、WanFang Data（n=36）、VIP（n=56）、CBM（n=24）、PubMed（n=9）、The Cochrane Library（n=1）、Web of Science（n=11）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心絞痛癥狀療效 共納入 7 個 RCT[19, 20, 22-24, 26, 28]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，瓜蔞皮注射液+常規治療組療效優于常規治療組，其差異具有統計學意義[RR=1.24，95%CI（1.15，1.33），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
瓜蔞皮注射液+常規治療與常規治療心絞痛癥狀療效比較的 Meta 分析
2.3.2 靜息心電圖療效 共納入 5 個 RCT[19, 23, 24, 26, 28]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，相對于常規治療組，瓜蔞皮注射液+常規治療組療效更優，其差異具有統計學意義[RR=1.30，95%CI（1.15，1.45），P<0.000 1]（圖 3）。
圖3
瓜蔞皮注射液+常規治療與常規治療靜息心電圖療效比較的 Meta 分析
2.3.3 動態心電圖療效 僅納入 2 個 RCT[21, 23]。史永堂等[21][MD=–10.33，95%CI（–12.73，–7.93），P<0.000 1]和張衛三等[23][MD=–19.44，95%CI（–29.97，–8.91），P=0.003]的研究均顯示瓜蔞皮注射液+常規治療優于常規治療。
2.3.4 血小板最大聚集率 共納入 3 個 RCT[20, 25, 27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，瓜蔞皮注射液+常規治療組的血小板最大聚集率低于常規治療組，其差異具有統計學意義[MD=–9.59，95%CI（–10.53，–8.65），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
瓜蔞皮注射液+常規治療與常規治療血小板最大聚集率比較的 Meta 分析
2.3.5 纖維蛋白原 僅納入 1 個 RCT[23]，其結果顯示兩組差異無統計學意義[MD=–0.51，95%CI（–1.09，0.07），P=0.08]。
2.3.6 甘油三酯 僅納入 2 個 RCT[21, 22]，兩個研究結果均認為瓜蔞皮注射液+常規治療組優于常規治療組。
2.3.7 血清總膽固醇 僅納入 2 個 RCT[21, 22]。史永堂等[21]的結果認為兩組差異無統計學意義[MD=–0.14，95%CI（–0.55，0.27），P=0.50]；而姜丹等[22] 的結果認為瓜蔞皮注射液+常規治療組優于常規治療組，其差異具有統計學意義[MD=–1.09，95%CI（–1.55，–0.63），P<0.000 01]。因此尚無充足證據證明聯合應用瓜蔞皮注射液在降低血清膽固醇方面優于常規治療。
2.3.8 低密度脂蛋白 僅納入 2 個 RCT[21, 22]。兩個研究結果均顯示兩組差異無統計學意義。
2.3.9 高密度脂蛋白 僅納入 1 個 RCT[21]。結果顯示瓜蔞皮注射液+常規治療組優于常規治療組，其差異具有統計學意義[MD=0.34，95%CI（0.23，0.45），P<0.000 01]。
2.3.10 不良反應 5 個研究[21, 22, 24, 26, 28]中，試驗組與對照組均未出現不良反應。另有 1 個研究報告試驗組出現 1 例皮膚瘙癢、2 例顏面潮紅[19]；對照組未出現不良反應。1 個研究報告試驗組出現 2 例輕度胃部不適，對照組出現 4 例輕度惡心[20]。1 個研究報告試驗組與對照組部分病例出現頭痛[23]。1 個研究試驗組和對照組分別出現 4 例惡心、燒心、反酸[27]。總體來說，瓜蔞皮注射液聯合常規治療不良反應發生較少，且程度輕，患者均可耐受而未影響治療。
3 討論
本次系統評價結果顯示，瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案，較常規治療在改善心絞痛癥狀、心電圖表現方面表現略佳。但由于納入的 10 個 RCT 均未研究報告患者的心血管死亡率或全因死亡率[19-28]，故無法得知聯合治療是否能改善患者該項終點結局指標。在改善凝血功能指標方面，瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案有較好抗血小板聚集作用，但在降低纖維蛋白原方面，尚無充足證據表明其優于常規治療。在改善血脂指標方面，僅有 2 個研究[21, 22]報告了血脂指標，而其中僅有 1 個研究報告[21]了高密度脂蛋白，其結果表明，瓜蔞皮注射液聯合常規治療，僅在改善部分血脂指標（如甘油三酯、高密度脂蛋白）優于常規西藥治療，而在血清總膽固醇、低密度脂蛋白方面，尚未有足夠證據表明瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案優于常規治療。另外，針對改善血清總膽固醇指標，2 個納入研究的結果不一致，分析可能和 2 個研究的納入人群的中醫證型不同有關，雖然均納入不穩定心絞痛患者，姜丹等[22]納入的患者全部為痰濁血瘀證型，史永堂等[21]納入患者未對中醫證型進行判別。瓜蔞皮注射液應用中不良反應主要有頭暈、皮膚瘙癢、顏面潮紅，但總體而言，瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案不良反應發生較少，且程度較輕，患者均可耐受，臨床應用安全性較好。
雖然近年來已發表 1 篇評價瓜蔞皮注射液療效的 Meta 分析，但是其納入文獻的干預措施復雜不一，其中不乏聯用其他中藥注射劑作為干預措施[29]。而本研究納入研究的干預措施均為瓜蔞皮注射液聯合常規西藥治療與常規西藥治療對照，研究間同質性較好，偏倚風險更小，評價結果更準確。
近年來有關評價中醫藥療效的系統評價日益增多，這對于推動中醫藥療效評價上很有幫助，但系統評價結果均顯示納入研究的偏倚風險較大，這也反應出中醫藥原始研究質量上的不足[30]。因此，在今后的研究中應盡可能完善方法學設計，詳細報告隨機分配及分配序列的隱藏、病例脫落及退出情況，并對患者或療效評價者采用盲法，同時應盡量避免使用主觀的復合結局指標，加強出院后隨訪以及報告重要的終點事件以評價瓜蔞皮注射液的遠期效果。另外，將來的臨床試驗應更多探索瓜蔞皮注射液針對不同中醫證型的心絞痛患者的療效，充分發揚中國傳統醫學理論特色，為臨床精確用藥提供方向。
本研究的局限性：① 納入研究的質量普遍較低，缺乏多中心、大樣本的隨機臨床試驗，研究納入文獻樣本量小。② 部分研究未采用正確的隨機分配和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚。③ 心絞痛癥狀療效的評價中，主觀因素的影響較大，可能存在其他偏倚。④ 受原始資料的限制，我們無法對死亡率、動態心電圖療效、纖維蛋白原、血脂、不同種類的不良反應等方面進行 Meta 分析。⑤ 由于納入文獻均為中文文獻，樣本量較小，也可能導致結果存在偏倚。
瓜蔞皮注射液聯合常規治療與常規治療相比，可更好地改善心絞痛癥狀及心電圖指標，但由于納入文獻質量普遍較低，證據強度不足，上述結論仍需要通過多中心、大樣本、雙盲隨機對照試驗研究提供高級別證據予以驗證。
隨著社會經濟發展，人口老齡化加速，我國心血管病的發病率和死亡率逐年上升[1]，其中心絞痛（angina pectoris，AP）因增加急性心梗和猝死風險而得到廣泛重視。有研究顯示，2008 年美國心絞痛患者已達 900 萬[2]，我國 5 省老年人群心絞痛患病率為 7.1%[3]。心絞痛治療以抗心肌缺血為主要原則，應用抗血小板類、β 受體阻滯劑、腎素血管緊張素抑制劑等藥物[4]。上述治療方法雖已被證明能有效緩解癥狀，但有些藥物由于長期應用產生了抗藥性，反而會增加心血管病患者不良事件的發生[5, 6]。近年來，包括中醫在內的補充替代療法在冠心病人群中應用廣泛，希望能夠彌補西藥治療的不足[7]。中藥注射劑作為傳統湯劑與現代科學技術的結合產物，在心絞痛的臨床治療中取得了較好療效，彌補了西藥治療心絞痛的不足[8, 9]。
瓜蔞皮注射液，又名新通注射液，主要成分為瓜蔞皮提取液。瓜蔞始載于《神農本草經》具有清熱化痰、寬胸散結、潤燥滑腸等功效。其果皮（瓜蔞皮）長于清熱化痰、寬胸理氣。瓜蔞皮注射液作為較早上市的中藥注射液之一，對冠心病心絞痛療效明顯。現代藥理實驗研究證實，瓜蔞皮注射液具有擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量、對抗垂體后葉素所致的急性心肌缺血、有顯著保護心肌缺血后再灌注損傷的作用。瓜蔞皮所含生物堿，可以減少心肌游離脂肪酸的堆積，抗血小板聚集，從而抑制血栓的形成[10]。中藥注射劑相比于傳統中藥劑型有作用迅速、療效確切等優點，但同時又是不良反應發生率較高的缺點[11]。目前對于瓜蔞皮注射液治療心絞痛的療效和安全性尚無定論。因此，需要針對瓜蔞皮注射液治療冠心病心絞痛的療效和安全性進行系統評價，以期對未來的臨床工作中提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT），不限定發表語言、發表時間、發表形式及是否采用盲法。
1.1.2 研究對象 納入符合國內外公認冠心病心絞痛診斷標準的患者，如 WHO、國際心臟病學會、美國心臟病學會和心臟協會、中華醫學會心血管病學分會等協會發布的關于冠心病心絞痛的診斷標準[12-16]，包括胸痛癥狀、心電圖檢查等。不受心絞痛類型的限制，包括穩定型心絞痛及不穩定心絞痛。納入患者種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施 對照組為常規治療；試驗組在常規治療的基礎上聯用瓜蔞皮注射液，治療時間≥7 天，劑量及給藥途徑不限。常規治療包括抗血小板類、抗凝藥、硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腎素血管緊張素醛固酮抑制劑、調脂及穩定斑塊等藥物，合并其他疾病者給予對癥治療藥物。
1.1.4 結局指標 主要結局指標：① 心絞痛癥狀療效（根據心絞痛的發作次數、疼痛程度、持續時間等癥狀改善評定有效和無效）。療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[17]。顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發作次數和持續時間減少≥80%；有效：心絞痛發作次數和持續時間減少 50%～80%；無效：心絞痛發作次數和持續時間減少<50%或惡化。② 心電圖療效：包括靜息心電圖和動態心電圖。靜息心電圖療效標準如下，顯效：靜息心電圖原有缺血性 ST 段恢復正常或恢復≥0.1 mV，或缺血性倒置 T 波變為直立；有效：靜息心電圖缺血性 ST 段恢復≥0.05 mV，或主要導聯 T 波變淺≥50%，或由平坦轉為直立；無效：靜息心電圖與治療前相比無明顯改善或惡化。動態心電圖療效為 24 小時動態心電圖下記錄的心肌缺血時間。次要結局指標：① 機體凝血功能的生化指標（血小板最大聚集率、纖維蛋白原）；② 血脂水平（甘油三酯、血清總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）；③ 不良反應發生情況。
1.1.5 排除標準 ① 通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者；② 重復發表的文獻；③ 干預措施包含其他中藥注射液者；④ 不能提取干預措施及結局指標等相關信息，或結局指標為復合結局指標者；⑤ 數據異常、基線不可比者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CBM、CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library（2017 年 2 期）和 Web of Science 數據庫，搜集關于瓜蔞皮注射液聯合常規用藥治療心絞痛的 RCT，檢索時限均從建庫至 2017 年 2 月 20 日。此外追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合方式。中文檢索關鍵詞包括：瓜蔞皮、栝樓皮、注射液、注射劑、針劑、新通、心絞痛、心痛、胸痹、冠心病。英文檢索關鍵詞包括：trichosanthes kirilowii maxim、pericarpium trichosanthis、gualou、angina pectoris、stenocardia、angor pectoris、chest pain、myocardial ischemia、coronary heart disease。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[18]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 282 篇，經逐層篩選后，最終納入 10 個 RCT[19-28]，共 1 004 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及其結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻具體如下：CNKI（n=145）、WanFang Data（n=36）、VIP（n=56）、CBM（n=24）、PubMed（n=9）、The Cochrane Library（n=1）、Web of Science（n=11）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心絞痛癥狀療效 共納入 7 個 RCT[19, 20, 22-24, 26, 28]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，瓜蔞皮注射液+常規治療組療效優于常規治療組，其差異具有統計學意義[RR=1.24，95%CI（1.15，1.33），P<0.000 01]（圖 2）。
圖2
瓜蔞皮注射液+常規治療與常規治療心絞痛癥狀療效比較的 Meta 分析
2.3.2 靜息心電圖療效 共納入 5 個 RCT[19, 23, 24, 26, 28]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，相對于常規治療組，瓜蔞皮注射液+常規治療組療效更優，其差異具有統計學意義[RR=1.30，95%CI（1.15，1.45），P<0.000 1]（圖 3）。
圖3
瓜蔞皮注射液+常規治療與常規治療靜息心電圖療效比較的 Meta 分析
2.3.3 動態心電圖療效 僅納入 2 個 RCT[21, 23]。史永堂等[21][MD=–10.33，95%CI（–12.73，–7.93），P<0.000 1]和張衛三等[23][MD=–19.44，95%CI（–29.97，–8.91），P=0.003]的研究均顯示瓜蔞皮注射液+常規治療優于常規治療。
2.3.4 血小板最大聚集率 共納入 3 個 RCT[20, 25, 27]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，瓜蔞皮注射液+常規治療組的血小板最大聚集率低于常規治療組，其差異具有統計學意義[MD=–9.59，95%CI（–10.53，–8.65），P<0.000 01]（圖 4）。
圖4
瓜蔞皮注射液+常規治療與常規治療血小板最大聚集率比較的 Meta 分析
2.3.5 纖維蛋白原 僅納入 1 個 RCT[23]，其結果顯示兩組差異無統計學意義[MD=–0.51，95%CI（–1.09，0.07），P=0.08]。
2.3.6 甘油三酯 僅納入 2 個 RCT[21, 22]，兩個研究結果均認為瓜蔞皮注射液+常規治療組優于常規治療組。
2.3.7 血清總膽固醇 僅納入 2 個 RCT[21, 22]。史永堂等[21]的結果認為兩組差異無統計學意義[MD=–0.14，95%CI（–0.55，0.27），P=0.50]；而姜丹等[22] 的結果認為瓜蔞皮注射液+常規治療組優于常規治療組，其差異具有統計學意義[MD=–1.09，95%CI（–1.55，–0.63），P<0.000 01]。因此尚無充足證據證明聯合應用瓜蔞皮注射液在降低血清膽固醇方面優于常規治療。
2.3.8 低密度脂蛋白 僅納入 2 個 RCT[21, 22]。兩個研究結果均顯示兩組差異無統計學意義。
2.3.9 高密度脂蛋白 僅納入 1 個 RCT[21]。結果顯示瓜蔞皮注射液+常規治療組優于常規治療組，其差異具有統計學意義[MD=0.34，95%CI（0.23，0.45），P<0.000 01]。
2.3.10 不良反應 5 個研究[21, 22, 24, 26, 28]中，試驗組與對照組均未出現不良反應。另有 1 個研究報告試驗組出現 1 例皮膚瘙癢、2 例顏面潮紅[19]；對照組未出現不良反應。1 個研究報告試驗組出現 2 例輕度胃部不適，對照組出現 4 例輕度惡心[20]。1 個研究報告試驗組與對照組部分病例出現頭痛[23]。1 個研究試驗組和對照組分別出現 4 例惡心、燒心、反酸[27]。總體來說，瓜蔞皮注射液聯合常規治療不良反應發生較少，且程度輕，患者均可耐受而未影響治療。
3 討論
本次系統評價結果顯示，瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案，較常規治療在改善心絞痛癥狀、心電圖表現方面表現略佳。但由于納入的 10 個 RCT 均未研究報告患者的心血管死亡率或全因死亡率[19-28]，故無法得知聯合治療是否能改善患者該項終點結局指標。在改善凝血功能指標方面，瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案有較好抗血小板聚集作用，但在降低纖維蛋白原方面，尚無充足證據表明其優于常規治療。在改善血脂指標方面，僅有 2 個研究[21, 22]報告了血脂指標，而其中僅有 1 個研究報告[21]了高密度脂蛋白，其結果表明，瓜蔞皮注射液聯合常規治療，僅在改善部分血脂指標（如甘油三酯、高密度脂蛋白）優于常規西藥治療，而在血清總膽固醇、低密度脂蛋白方面，尚未有足夠證據表明瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案優于常規治療。另外，針對改善血清總膽固醇指標，2 個納入研究的結果不一致，分析可能和 2 個研究的納入人群的中醫證型不同有關，雖然均納入不穩定心絞痛患者，姜丹等[22]納入的患者全部為痰濁血瘀證型，史永堂等[21]納入患者未對中醫證型進行判別。瓜蔞皮注射液應用中不良反應主要有頭暈、皮膚瘙癢、顏面潮紅，但總體而言，瓜蔞皮注射液聯合常規治療方案不良反應發生較少，且程度較輕，患者均可耐受，臨床應用安全性較好。
雖然近年來已發表 1 篇評價瓜蔞皮注射液療效的 Meta 分析，但是其納入文獻的干預措施復雜不一，其中不乏聯用其他中藥注射劑作為干預措施[29]。而本研究納入研究的干預措施均為瓜蔞皮注射液聯合常規西藥治療與常規西藥治療對照，研究間同質性較好，偏倚風險更小，評價結果更準確。
近年來有關評價中醫藥療效的系統評價日益增多，這對于推動中醫藥療效評價上很有幫助，但系統評價結果均顯示納入研究的偏倚風險較大，這也反應出中醫藥原始研究質量上的不足[30]。因此，在今后的研究中應盡可能完善方法學設計，詳細報告隨機分配及分配序列的隱藏、病例脫落及退出情況，并對患者或療效評價者采用盲法，同時應盡量避免使用主觀的復合結局指標，加強出院后隨訪以及報告重要的終點事件以評價瓜蔞皮注射液的遠期效果。另外，將來的臨床試驗應更多探索瓜蔞皮注射液針對不同中醫證型的心絞痛患者的療效，充分發揚中國傳統醫學理論特色，為臨床精確用藥提供方向。
本研究的局限性：① 納入研究的質量普遍較低，缺乏多中心、大樣本的隨機臨床試驗，研究納入文獻樣本量小。② 部分研究未采用正確的隨機分配和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚。③ 心絞痛癥狀療效的評價中，主觀因素的影響較大，可能存在其他偏倚。④ 受原始資料的限制，我們無法對死亡率、動態心電圖療效、纖維蛋白原、血脂、不同種類的不良反應等方面進行 Meta 分析。⑤ 由于納入文獻均為中文文獻，樣本量較小，也可能導致結果存在偏倚。
瓜蔞皮注射液聯合常規治療與常規治療相比，可更好地改善心絞痛癥狀及心電圖指標，但由于納入文獻質量普遍較低，證據強度不足，上述結論仍需要通過多中心、大樣本、雙盲隨機對照試驗研究提供高級別證據予以驗證。
