引用本文: 朱娟, 王樂, 何世嬌, 黃慧瑤, 李江, 顏仕鵬, 方儀, 代敏, 石菊芳. 中國乳腺癌健康效用值研究的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(9): 1066-1071. doi: 10.7507/1672-2531.201702016 復制
乳腺癌是嚴重威脅我國女性健康的首位惡性腫瘤,每年新發病例數達 18.70 萬例,其造成的發病、死亡和傷殘調整生命年負擔逐年加重,給個人和社會帶來沉重的疾病和經濟負擔[1, 2]。乳腺癌生存率相對較高,患者生存時間較長,因此需特別關注乳腺癌患者的長期生活質量。健康效用值作為生活質量的量化指標(范圍在 0~1 之間),可為疾病負擔測算和衛生經濟學領域的成本效用評價提供重要基線參數[3]。國外已有較多相關報道[4, 5],其中有一個對全球 2005~2015 年間的發表乳腺癌健康效用研究的系統評價,但其重點在于對晚期患者的測量工具概括,其結果顯示健康效用值尤其是分期數據極其有限,也無來自中國人群的數據[4]。健康效用值是反映個體對健康的偏好程度,會受到地區、種族和文化等因素影響,目前針對中國女性乳腺癌健康效用值的研究尚無系統評價報道。因此,本研究采用系統評價的方法,對我國女性乳腺癌健康效用值進行研究,為后續衛生經濟學評價及其他研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 橫斷面研究、模型研究等研究類型不限。
1.1.2 研究對象 中國內地女性乳腺癌患者。
1.1.3 結局指標 乳腺癌健康效用值,效用值采用 EQ-5D-5L、SF-6D、TTO 等量表進行計算。
1.1.4 排除標準 ① 非原發性乳腺癌研究;② 重復發表的文獻;③ 綜述、個案報道等非原始性研究;④ 不涉及患者生活質量、健康效用值或僅報告單一維度生活質量。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 數據庫,搜集國內外公開發表的中國內地女性乳腺癌患者健康效用值研究,檢索時限為建庫至 2016 年 11 月 4 日。此外,追溯納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括:乳腺癌、生活質量、效用、質量調整生命年、成本-效用分析;英文檢索詞包括:breast cancer、breast neoplasm、quality of life、QOL、utility、quality-adjusted life years、QALY、China 等。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者(朱娟和王樂)獨立篩選文獻和提取資料,并交叉核對,如遇分歧則討論決定。根據自制的資料提取表提取資料,提取內容包括:① 納入研究的基本信息,包括題目、第一作者、機構、發表年份、發表類型和雜志等;② 納入橫斷面研究的基本特征,包括研究時間、研究地區、醫院類型、抽樣方法、樣本量、年齡等;③ 納入模型研究的基本特征,包括模型類型、研究角度、干預措施、模擬樣本量、時間跨度、評價指標等;④ 乳腺癌健康效用值相關信息,包括測量工具或方法、整體健康效用值、不同臨床分期健康效用值等;⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。橫斷面研究的偏倚風險評價采用 AHRQ 評價清單[6]。因模型研究僅提取其效用值數據,未涉及方法學層面,故未對其進行質量評價。
1.4 統計分析
采用 Excel 2013 軟件提取、整理和分析效用值數據。采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。以效應值(effect size,ES)及其 95%CI 作為效應統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準 α=0.10),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小;若 P≥0.10,采用固定效應模型進行合并分析;若 P<0.10,則采用隨機效應模型進行合并分析[7]。同時選取所有納入研究健康效用值的中位數和范圍進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 18 509 篇文獻,剔重后檢出文獻 8 303 篇,經過逐層篩選最終納入 6 個研究[8-13],其中 3 個為原始橫斷面研究[8-10],3 個為 Markov 模型研究[11-13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.2.1 橫斷面研究 共納入 3 個研究[8-10],均發表于 2005 年以后,且來自省級三級醫院。確診的乳腺癌患者年齡分布在 24~90 歲間,調查時機為入院、接受治療和隨訪。測量工具或方法方面,2 個研究[8, 9]選用間接法中的通用工具(SF-36 和 EQ-5D),其健康效用值換算分別采用英國 SF-36 和日本 EQ-5D 的積分體系。1 個研究[10]同時采用直接法(TTO)和間接法(EQ-5D-5L 和 SF-6D),均采用英國效用值積分換算體系,詳見表 1。橫斷面研究的偏倚風險評價結果表明,3 個研究質量整體尚可[8-10],約 7/11 條目均有體現,主要問題在于缺失數據的處理等方面,詳見表 2。


2.2.2 Markov 模型研究 3 個模型研究[11-13]均發表于 2009 年之后,均開展了成本—效用分析,僅 1 個[11]明確研究角度,其中 2 個[12, 13]關注篩查干預,1 個[11]關注治療干預。除 1 個[11]未明確研究地區外,另 2 個[12, 13]分別為全國和省級層面,模擬時間均在 5 年以上,主要指標為質量調整生命年。由于 3 個研究乳腺癌健康效用值均來自直接引用文獻[14, 15]或假設,追溯原始文獻發現健康效用值分別為英國和中國香港乳腺癌患者結果,且均非原始性橫斷面調查研究,因此本研究不再對其進行質量評價。詳見表 3。

2.3 Meta 分析結果
2.3.1 橫斷面研究健康效用值的 Meta 分析 共納入 3 個橫斷面研究[8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,乳腺癌的健康效用值為[0.77,95%CI(0.67,0.87)]。不同臨床分期(0~Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期)的健康效用值依次為[0.77,95%CI(0.68,0.86)]、[0.76,95%CI(0.66,0.85)]、[0.74,95%CI(0.65,0.83)]和[0.73,95%CI(0.65,0.81)](表 4)。

2.3.2 健康效用值的中位數(范圍) 5 個研究報道了不同臨床分期的乳腺癌健康效用值結果[8-10, 12, 13],乳腺癌患者整體健康效用值中位數(范圍)為 0.81(0.65,0.83)。不同臨床分期(0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期)的健康效用值中位數(范圍)依次是 0.82(0.65,1.00)、0.82(0.65,0.90)、0.77(0.67,0.86)、0.70(0.64,0.82)和 0.70(0.30,0.80)。但不同研究即使采用同種工具,結果也存在較明顯差別(2 個均采用 EQ-5D 測量的結果[9, 10])。不同方法學獲得的結果也存在差別,其中橫斷面調查研究[8-10]結果(0.62~0.86)比模型研究Ⅰ~Ⅳ期效用值范圍(0.30~0.90)更窄[11-13]。換言之,模型研究的健康效用值參數的區別度更高。此外,有 1 個研究未采用Ⅰ~Ⅳ期的乳腺癌分類系統[11],其報道的“無病”、局部復發和遠處轉移的健康效用值依次為 0.94、0.74 和 0.50。匯總Ⅰ~Ⅳ臨床分期結果見表 5。

3 討論
本研究首次系統評價了中國乳腺癌健康效用值相關的研究,結果提示我國在該領域的研究證據仍較匱乏。本研究發現,乳腺癌患者的生活質量及健康效用值隨著臨床分期加重而逐漸下降,且橫斷面調查研究和模型研究報道的健康效用值結果存在差別。
本次系統評價納入研究數量較少,提示我國乳腺癌健康效用值研究領域仍處于起步階段,盡管橫斷面研究的質量評價尚可,但考慮到樣本量為 59~608 例,且均為省級層面,因此按不同臨床分期進行亞組分析的結果穩定性可能會受到影響。此外,在中國人群特異性健康效用值積分體系推出之前[16],前期研究只能采取日本、英國等其他國家的積分體系換算效用值,結果可能存在偏性。本研究結果提示,下一步研究可考慮開展全國層面、多中心、大樣本的調查研究,且效用值轉換盡量采用已有的中國人群健康效用值積分體系,按照不同分期、年齡、調查時機等進行的亞組分析才可能有更大的統計價值和臨床意義[16]。
本研究系統匯總了我國乳腺癌患者健康效用值,不同臨床分期乳腺癌健康效用值 Meta 分析結果顯示異質性較高,可能主要是納入研究采用不同測量工具導致。國外研究顯示不同測量工具所測生活質量結果確有差別[17, 18]。此外,不同臨床分期乳腺癌健康效用值中位數(范圍)為 0.81(0.65~0.83),明顯低于我國普通人群健康效用值平均值 0.97[19],這提示在臨床診療過程中應關注乳腺癌患者的生活質量。無論是 Meta 分析還是以中位數為指標的結果均提示,乳腺癌健康效用值隨臨床分期加重呈下降趨勢,提示開展篩查與早診早治干預可能改善乳腺癌患者的生活質量。該結果與 2016 年 Lancet 報道的一個中國多中心大樣本(46 394 例)的橫斷面研究結果相近[20],一定程度上反映本研究結果可比性較好,可為后續疾病負擔測算和成本效用分析提供重要參數支持[21, 22]。
健康效用值研究在乳腺癌領域也是國際研究熱點,2016 年一個晚期乳腺癌健康效用值的全球系統評價檢索了截至 2015 年的文獻,納入了 18 個研究,但無一研究來自中國內地[4]。該研究重點對測量工具進行了概括和比較,包括直接測量法(TTO、SG、VAS)、間接測量法-通用量表(EQ-5D)、間接測量法—疾病特異性量表(FACT-G、FACT-B、EORTC QLQ-C30、EORTC QLQBR23、UBQ-C)以及映射法(EORTC QLQ C30 到 EQ-5D、EORTC QLQ BR23 到 EQ-5D、FACT-G 到 EQ-5D/SF-6D),通過多種途徑獲取健康效用值[4]。相比而言,我國當前乳腺癌健康效用測量方法較單一,未涉及疾病特異性量表及映射方法。但此系統評價只報道了新發和復發 1 年及多年效用值(原發乳腺癌后 1 年:0.90;復發后 1 年:0.84;原發乳腺癌/復發后 2 年:0.89;轉移性乳腺癌:0.82),但未報道Ⅰ~Ⅳ期乳腺癌健康效用值結果[4],故無法與本系統評價獲得的健康效應值進行直接比較。2014 年美國一個研究報道了乳腺癌不同分期健康效用值(Ⅰ期:0.72;Ⅱ期:0.68;Ⅲ期:0.60;Ⅳ期:0.60)[23],其趨勢與本研究結果一致,進一步佐證了本研究結果的可靠性。
本研究的局限性:首先,方法學質量評價僅基于定性描述,且部分條目與納入文獻無法完全匹配,可能會存在偏倚。其次,本研究僅提取臨床分期效用值結果,未能進行健康效用值影響因素分析,也未對相關生活質量及臨床治療建議進行闡釋。最后,不同測量工具來源的效用值不同,就將來的效用權重設置的敏感性分析的范圍有益,但對整合結果可能會有影響,后期處理需注意。
總之,本系統評價中健康效用值結果整體可比性較好,預期可為后續乳腺癌干預相關成本效用評價提供效用權重參數;也提示將來可考慮開展全國層面、多中心、大樣本的調查研究,兼顧細化臨床分期、年齡別等亞組,并基于中國人群積分體系換算效用值。
乳腺癌是嚴重威脅我國女性健康的首位惡性腫瘤,每年新發病例數達 18.70 萬例,其造成的發病、死亡和傷殘調整生命年負擔逐年加重,給個人和社會帶來沉重的疾病和經濟負擔[1, 2]。乳腺癌生存率相對較高,患者生存時間較長,因此需特別關注乳腺癌患者的長期生活質量。健康效用值作為生活質量的量化指標(范圍在 0~1 之間),可為疾病負擔測算和衛生經濟學領域的成本效用評價提供重要基線參數[3]。國外已有較多相關報道[4, 5],其中有一個對全球 2005~2015 年間的發表乳腺癌健康效用研究的系統評價,但其重點在于對晚期患者的測量工具概括,其結果顯示健康效用值尤其是分期數據極其有限,也無來自中國人群的數據[4]。健康效用值是反映個體對健康的偏好程度,會受到地區、種族和文化等因素影響,目前針對中國女性乳腺癌健康效用值的研究尚無系統評價報道。因此,本研究采用系統評價的方法,對我國女性乳腺癌健康效用值進行研究,為后續衛生經濟學評價及其他研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 橫斷面研究、模型研究等研究類型不限。
1.1.2 研究對象 中國內地女性乳腺癌患者。
1.1.3 結局指標 乳腺癌健康效用值,效用值采用 EQ-5D-5L、SF-6D、TTO 等量表進行計算。
1.1.4 排除標準 ① 非原發性乳腺癌研究;② 重復發表的文獻;③ 綜述、個案報道等非原始性研究;④ 不涉及患者生活質量、健康效用值或僅報告單一維度生活質量。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data、CBM 和 VIP 數據庫,搜集國內外公開發表的中國內地女性乳腺癌患者健康效用值研究,檢索時限為建庫至 2016 年 11 月 4 日。此外,追溯納入研究的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括:乳腺癌、生活質量、效用、質量調整生命年、成本-效用分析;英文檢索詞包括:breast cancer、breast neoplasm、quality of life、QOL、utility、quality-adjusted life years、QALY、China 等。以 PubMed 為例,其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者(朱娟和王樂)獨立篩選文獻和提取資料,并交叉核對,如遇分歧則討論決定。根據自制的資料提取表提取資料,提取內容包括:① 納入研究的基本信息,包括題目、第一作者、機構、發表年份、發表類型和雜志等;② 納入橫斷面研究的基本特征,包括研究時間、研究地區、醫院類型、抽樣方法、樣本量、年齡等;③ 納入模型研究的基本特征,包括模型類型、研究角度、干預措施、模擬樣本量、時間跨度、評價指標等;④ 乳腺癌健康效用值相關信息,包括測量工具或方法、整體健康效用值、不同臨床分期健康效用值等;⑤ 偏倚風險評價的關鍵要素。橫斷面研究的偏倚風險評價采用 AHRQ 評價清單[6]。因模型研究僅提取其效用值數據,未涉及方法學層面,故未對其進行質量評價。
1.4 統計分析
采用 Excel 2013 軟件提取、整理和分析效用值數據。采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。以效應值(effect size,ES)及其 95%CI 作為效應統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準 α=0.10),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小;若 P≥0.10,采用固定效應模型進行合并分析;若 P<0.10,則采用隨機效應模型進行合并分析[7]。同時選取所有納入研究健康效用值的中位數和范圍進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 18 509 篇文獻,剔重后檢出文獻 8 303 篇,經過逐層篩選最終納入 6 個研究[8-13],其中 3 個為原始橫斷面研究[8-10],3 個為 Markov 模型研究[11-13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
2.2.1 橫斷面研究 共納入 3 個研究[8-10],均發表于 2005 年以后,且來自省級三級醫院。確診的乳腺癌患者年齡分布在 24~90 歲間,調查時機為入院、接受治療和隨訪。測量工具或方法方面,2 個研究[8, 9]選用間接法中的通用工具(SF-36 和 EQ-5D),其健康效用值換算分別采用英國 SF-36 和日本 EQ-5D 的積分體系。1 個研究[10]同時采用直接法(TTO)和間接法(EQ-5D-5L 和 SF-6D),均采用英國效用值積分換算體系,詳見表 1。橫斷面研究的偏倚風險評價結果表明,3 個研究質量整體尚可[8-10],約 7/11 條目均有體現,主要問題在于缺失數據的處理等方面,詳見表 2。


2.2.2 Markov 模型研究 3 個模型研究[11-13]均發表于 2009 年之后,均開展了成本—效用分析,僅 1 個[11]明確研究角度,其中 2 個[12, 13]關注篩查干預,1 個[11]關注治療干預。除 1 個[11]未明確研究地區外,另 2 個[12, 13]分別為全國和省級層面,模擬時間均在 5 年以上,主要指標為質量調整生命年。由于 3 個研究乳腺癌健康效用值均來自直接引用文獻[14, 15]或假設,追溯原始文獻發現健康效用值分別為英國和中國香港乳腺癌患者結果,且均非原始性橫斷面調查研究,因此本研究不再對其進行質量評價。詳見表 3。

2.3 Meta 分析結果
2.3.1 橫斷面研究健康效用值的 Meta 分析 共納入 3 個橫斷面研究[8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示,乳腺癌的健康效用值為[0.77,95%CI(0.67,0.87)]。不同臨床分期(0~Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期)的健康效用值依次為[0.77,95%CI(0.68,0.86)]、[0.76,95%CI(0.66,0.85)]、[0.74,95%CI(0.65,0.83)]和[0.73,95%CI(0.65,0.81)](表 4)。

2.3.2 健康效用值的中位數(范圍) 5 個研究報道了不同臨床分期的乳腺癌健康效用值結果[8-10, 12, 13],乳腺癌患者整體健康效用值中位數(范圍)為 0.81(0.65,0.83)。不同臨床分期(0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期)的健康效用值中位數(范圍)依次是 0.82(0.65,1.00)、0.82(0.65,0.90)、0.77(0.67,0.86)、0.70(0.64,0.82)和 0.70(0.30,0.80)。但不同研究即使采用同種工具,結果也存在較明顯差別(2 個均采用 EQ-5D 測量的結果[9, 10])。不同方法學獲得的結果也存在差別,其中橫斷面調查研究[8-10]結果(0.62~0.86)比模型研究Ⅰ~Ⅳ期效用值范圍(0.30~0.90)更窄[11-13]。換言之,模型研究的健康效用值參數的區別度更高。此外,有 1 個研究未采用Ⅰ~Ⅳ期的乳腺癌分類系統[11],其報道的“無病”、局部復發和遠處轉移的健康效用值依次為 0.94、0.74 和 0.50。匯總Ⅰ~Ⅳ臨床分期結果見表 5。

3 討論
本研究首次系統評價了中國乳腺癌健康效用值相關的研究,結果提示我國在該領域的研究證據仍較匱乏。本研究發現,乳腺癌患者的生活質量及健康效用值隨著臨床分期加重而逐漸下降,且橫斷面調查研究和模型研究報道的健康效用值結果存在差別。
本次系統評價納入研究數量較少,提示我國乳腺癌健康效用值研究領域仍處于起步階段,盡管橫斷面研究的質量評價尚可,但考慮到樣本量為 59~608 例,且均為省級層面,因此按不同臨床分期進行亞組分析的結果穩定性可能會受到影響。此外,在中國人群特異性健康效用值積分體系推出之前[16],前期研究只能采取日本、英國等其他國家的積分體系換算效用值,結果可能存在偏性。本研究結果提示,下一步研究可考慮開展全國層面、多中心、大樣本的調查研究,且效用值轉換盡量采用已有的中國人群健康效用值積分體系,按照不同分期、年齡、調查時機等進行的亞組分析才可能有更大的統計價值和臨床意義[16]。
本研究系統匯總了我國乳腺癌患者健康效用值,不同臨床分期乳腺癌健康效用值 Meta 分析結果顯示異質性較高,可能主要是納入研究采用不同測量工具導致。國外研究顯示不同測量工具所測生活質量結果確有差別[17, 18]。此外,不同臨床分期乳腺癌健康效用值中位數(范圍)為 0.81(0.65~0.83),明顯低于我國普通人群健康效用值平均值 0.97[19],這提示在臨床診療過程中應關注乳腺癌患者的生活質量。無論是 Meta 分析還是以中位數為指標的結果均提示,乳腺癌健康效用值隨臨床分期加重呈下降趨勢,提示開展篩查與早診早治干預可能改善乳腺癌患者的生活質量。該結果與 2016 年 Lancet 報道的一個中國多中心大樣本(46 394 例)的橫斷面研究結果相近[20],一定程度上反映本研究結果可比性較好,可為后續疾病負擔測算和成本效用分析提供重要參數支持[21, 22]。
健康效用值研究在乳腺癌領域也是國際研究熱點,2016 年一個晚期乳腺癌健康效用值的全球系統評價檢索了截至 2015 年的文獻,納入了 18 個研究,但無一研究來自中國內地[4]。該研究重點對測量工具進行了概括和比較,包括直接測量法(TTO、SG、VAS)、間接測量法-通用量表(EQ-5D)、間接測量法—疾病特異性量表(FACT-G、FACT-B、EORTC QLQ-C30、EORTC QLQBR23、UBQ-C)以及映射法(EORTC QLQ C30 到 EQ-5D、EORTC QLQ BR23 到 EQ-5D、FACT-G 到 EQ-5D/SF-6D),通過多種途徑獲取健康效用值[4]。相比而言,我國當前乳腺癌健康效用測量方法較單一,未涉及疾病特異性量表及映射方法。但此系統評價只報道了新發和復發 1 年及多年效用值(原發乳腺癌后 1 年:0.90;復發后 1 年:0.84;原發乳腺癌/復發后 2 年:0.89;轉移性乳腺癌:0.82),但未報道Ⅰ~Ⅳ期乳腺癌健康效用值結果[4],故無法與本系統評價獲得的健康效應值進行直接比較。2014 年美國一個研究報道了乳腺癌不同分期健康效用值(Ⅰ期:0.72;Ⅱ期:0.68;Ⅲ期:0.60;Ⅳ期:0.60)[23],其趨勢與本研究結果一致,進一步佐證了本研究結果的可靠性。
本研究的局限性:首先,方法學質量評價僅基于定性描述,且部分條目與納入文獻無法完全匹配,可能會存在偏倚。其次,本研究僅提取臨床分期效用值結果,未能進行健康效用值影響因素分析,也未對相關生活質量及臨床治療建議進行闡釋。最后,不同測量工具來源的效用值不同,就將來的效用權重設置的敏感性分析的范圍有益,但對整合結果可能會有影響,后期處理需注意。
總之,本系統評價中健康效用值結果整體可比性較好,預期可為后續乳腺癌干預相關成本效用評價提供效用權重參數;也提示將來可考慮開展全國層面、多中心、大樣本的調查研究,兼顧細化臨床分期、年齡別等亞組,并基于中國人群積分體系換算效用值。