引用本文： 李芳, 殷蕾, 楊海東, 陳立章. 藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效性的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(7): 835-842. doi: 10.7507/1672-2531.201702036 復制
甲基苯丙胺（俗稱“冰毒”）是時下廣泛傳播的一種興奮劑，也是最常被濫用的非法藥物之一[1]。聯合國毒品與犯罪辦公室（United Nations Office on Drugs and Crime，UNODC）公布的數據顯示，2008～2012 年間，甲基苯丙胺在中國的使用量為各類毒品的第二位，僅次于海洛因[2]，且呈不斷上升趨勢。與 2008 年（11 噸）相比，2013 年在東亞、東南亞和大洋洲，繳獲的甲基苯丙胺幾乎增加了 3 倍（42 噸）[3]。
精神障礙是指人體大腦機能活動出現紊亂，導致情感、認知、行為和意志等出現不同程度障礙[4]。濫用甲基苯丙胺可導致人們出現不同程度的精神障礙，包括妄想、幻聽、焦慮、抑郁、躁狂等[5]。這些癥狀對患者、家屬及社會都具有一定危害[6]。由于抗精神障礙藥物種類繁多，各種藥物的有效性并不一致，且缺乏多種藥物間的直接比較證據，無法評價多種藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效性的高低。因此，本研究采用網狀 Meta 分析方法，評價不同藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的有效性，并根據有效性高低將藥物進行排序，以得出相對最佳的干預措施，為臨床用藥提供最佳證據。本研究報告規范參考 ISPOR 網狀 Meta 分析的報告規范[7]。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 不同藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 年齡大于 16 歲，根據 ICD-10、CCMD-3 或 DSM-Ⅳ診斷患有單純甲基苯丙胺所致的精神障礙患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用單一藥物治療，對照組采用另一藥物或安慰劑治療。
1.1.4 結局指標 有效率。對于報告數據為有效例數、尿檢陽性、陰性例數或尿檢陽性、陰性率的研究，我們將其轉化為有效率進行分析。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的研究；② 僅有摘要，而未找到全文的文獻；③ 無法提取數據的研究；④ 非單純甲基苯丙胺所致精神障礙的研究；⑤ 聯合用藥或非藥物療法的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 數據庫，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。中文檢索詞包括：冰毒、甲基苯丙胺、精神障礙、治療等；英文檢索詞包括：methamphetamine、ice、psychosis、psychiatric disorders、mental disorders、treatment、therapy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數和患者的平均年齡；③ 干預措施的具體細節、病程、方案、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據，有效例數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員參照 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對納入 RCT 的偏倚風險進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。
1.5 統計分析
本次 Meta 分析所關注的結局指標資料類型均為二分類變量，我們采用比值比（OR）及其 95% 可信區間（CI）為效應量指標。在 Meta 分析前，首先采用 χ2 檢驗對納入研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析[8]。
網狀 Meta 分析基于馬爾科夫鏈-蒙特卡羅法的貝葉斯統計方法，采用 R 3.3.2 軟件及 JAGS 4.2.0 軟件進行，其檢驗水準設為 α=0.05。分別以 3 條馬爾科夫鏈，進行 20 000 次迭代，并根據 van Valkenhoef 等[9]及 Tunaru 等[10]的建議，滿足以下 3 個條件為收斂滿意：縮減因子的中位值經 n 次迭代計算后趨向于 1 并達到穩定；縮減因子的 97.5% 經 n 次迭代計算后趨向于 1 并達到穩定；PSRF 值趨向于 1[11]。在對多種干預措施進行比較后，采用排序概率表排列干預措施的優劣（其數值表示干預措施排列在第 n 位的概率）。采用敏感性分析（剔除低質量研究，以及逐一剔除單個研究）評價合并結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 522 篇，經逐層篩選后，最終納入 16 個 RCT[12-27]，其中中文 10 個[12-21]，英文 6 個[22-27]，包括 1 676 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=26）、EMbase（n=39）、The Cochrane Library（n=6）、Web of Science（n=272）、CBM（n=29）、CNKI（n=72）、VIP（n=26）、WanFang Data（n=51）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.2.1 納入研究的基本特征 納入的 16 個 RCT 中[12-27]，包括 3 個奧氮平與利培酮比較的研究[12-14]，2 個喹硫平與利培酮比較的研究[15, 16]，1 個齊拉西酮與利培酮比較的研究[17]，1 個氯丙嗪與利培酮比較的研究[18]，1 個奧氮平與阿立哌唑比較的研究[19]，2 個利培酮與安慰劑比較的研究[20, 21]，2 個哌甲酯與安慰劑比較的研究[22, 23]，3 個安非他酮與安慰劑比較的研究[24-26]，1 個氟哌啶醇與喹硫平比較的研究[27]。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.2.2 納入研究的偏倚風險評價結果 納入的 16 個研究中，有 8 個[13, 15, 16, 18, 20, 21, 26, 27]不清楚隨機分配方案；有 11 個[12-21, 24]未對分配隱藏進行描述；有 9 個[12-16, 18-21]未提及是否使用盲法；對結局數據的完整性這一條目，有 1 個研究[21]屬于高偏倚風險，其余研究無缺失數據或缺失數據不足以對效應值產生重要影響，因而為低偏倚風險。各納入研究偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
2.3.1 網狀關系 多種干預措施直接比較的網狀關系見圖 2。Meta 分析結果顯示，奧氮平 vs. 利培酮的結果為：OR=1.35，95%CI（0.69，2.64）；奧氮平 vs. 阿立哌唑的結果為：OR=2.16，95%CI（0.61，7.60）；喹硫平 vs. 利培酮的結果為：OR=1.49，95%CI（0.54，5.93）；齊拉西酮 vs. 利培酮的結果為：OR=1.37，95%CI（0.29，6.56）；氯丙嗪 vs. 利培酮：OR=1.50，95%CI（0.43，5.31）；利培酮 vs. 安慰劑的結果為：OR=14.83，95%CI（6.51，33.80）；哌甲酯 vs. 安慰劑的結果為：OR=2.56，95%CI（1.15，5.73）；安非他酮 vs. 安慰劑的結果為：OR=1.12，95%CI（0.72，1.72）；氟哌啶醇 vs. 喹硫平的結果為：0.66，95%CI（0.18，2.46）。
圖2
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙比較的網絡關系圖 A：奧氮平；B：利培酮；C：喹硫平；D：齊拉西酮；E：氯丙嗪；F：阿立哌唑；G：安慰劑；H：哌甲酯；I：安非他酮；J：氟哌啶醇
2.3.2 收斂診斷 見圖 3。經過預迭代 5 000 次，迭代 20 000 次后，縮減因子的中位值及 97.5% 值趨向于 1 并達到穩定，且 PSRF 值=1.01，趨向于 1，提示模型收斂程度滿意。
圖3
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的收斂診斷圖
2.3.3 有效性的網狀 Meta 分析結果 網狀 Meta 分析結果表明，在治療甲基苯丙胺所致精神障礙的有效性方面，奧氮平[OR=28.00，95%CI（8.10，110.00）]、利培酮[OR=20.00，95%CI（7.70，58.00）]、喹硫平[OR=30.00，95%CI（6.60，160.00）]、齊拉西酮[OR=28.00，95%CI（3.70，230.00）]、氯丙嗪[OR=29.00，95%CI（5.00，200.00）]、阿立哌唑[OR=13.00，95%CI（1.70，93.00）]、氟哌啶醇[OR=19.00，95%CI（2.10，190.00）]與安慰劑相比，差異均有統計學意義，即藥物干預均可以有效改善患者的精神障礙狀態。但奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑與氟哌啶醇兩兩比較差異無統計學意義，結果見表 3。
表3
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效性的相互比較結果 [OR（95%CI）]
2.3.4 有效性排序 藥物干預有效率概率排序見表 4。綜合表 3 ~ 表 4 結果排序，喹硫平排有效率第一位、齊拉西酮與氯丙嗪排第二位、奧氮平排第四位、利培酮排第五位、阿立哌唑排第六位、氟哌啶醇排第七位、哌甲酯排第八位、安非他酮排第九位。
表4
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效性概率排序匯總
2.4 敏感性分析
剔除質量較差的 2 個研究后（趙慶蓮 2007[20]和顏昌云 2010[21]），異質性明顯降低（I2=0%，P=0.80），說明本研究的異質性主要來源于這兩個研究。同時，對研究數量大于 2 個的不同藥物比較的納入研究間進行異質性分析，結果顯示異質性均較小（奧氮平 vs. 利培酮、喹硫平 vs. 利培酮、利培酮 vs. 安慰劑、哌甲酯 vs. 安慰劑：I2=0%，P>0.05；安非他酮 vs. 安慰劑：I2=22%，P=0.28），說明各研究間統計學異質性較小。此外，依次剔除單個研究后，合并的 OR 值在 1.66～2.18 范圍內變化，并無方向性變化，提示該 Meta 分析結果較為穩定可靠。
2.5 發表偏倚檢測
對有效率這一結局指標進行發表偏倚分析，漏斗圖見圖 4。納入研究大部分集中于中線左側，提示可能存在潛在的發表偏倚。
圖4
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效率比較的漏斗圖
3 討論
甲基苯丙胺所致的精神障礙問題是重要的公共健康問題，受到了廣泛關注[28]。大樣本人群調查研究結果顯示，甲基苯丙胺導致精神障礙的風險顯著增加[29]。迄今為止，關于甲基苯丙胺所致精神障礙的治療藥物的研究較少[30]，缺乏多種藥物間的直接比較。本研究采用網狀 Meta 分析方法[31]，整合直接比較和間接比較的臨床證據，對多種藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的療效進行綜合分析，并按療效高低進行排序，對優化選擇臨床治療藥物具有一定的意義。
本網狀 Meta 分析共納入 16 個研究，僅有 1 個研究提示可能存在較高的偏倚風險。剔除 2 個可能導致異質性的研究后，剩余研究間同質性較高（I2=0%），逐一剔除單個研究進行的敏感性分析結果顯示 OR 值變化較小，說明合并結果較為穩定。
網狀 Meta 分析結果顯示，奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑和氟哌啶醇可有效改善患者的精神障礙狀態，而哌甲酯和安非他酮的療效不佳。Brackins 等[32]研究顯示，利培酮能有效改善冰毒所致的精神障礙癥狀，而安非他酮對改善甲基苯丙胺所致的精神障礙沒有明顯效果，本研究結果與該研究結果一致。
喹硫平作為第二代抗精神病藥物，因其有效性高且不良反應少，在臨床上廣泛用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙等[33]。而齊拉西酮是一種非典型的抗精神病藥物，能用于長期維持治療，藥物可較強地阻斷 D2，并可激動 5-HT 回吸收，因此可快速控制激越癥狀[34]。本研究對多種藥物的有效性優先級進行排序的結果顯示，喹硫平排序為第一，齊拉西酮和氯丙嗪次之，安非他酮和安慰劑的排序最后。這提示在對甲基苯丙胺所致精神障礙進行治療時，可優先考慮選擇喹硫平，其次考慮齊拉西酮，而不建議使用哌甲酯和安非他酮。
本研究存在的局限性：① 部分研究未采用正確的隨機和分配隱藏方法，可能造成選擇性偏倚；② 由于研究對象均為甲基苯丙胺使用者，具有一定特殊性，導致單個樣本量相對較小，合并分析的樣本量也不夠大；③ 評價納入研究的結局指標沒有統一標準，不同研究對有效性的定義存在差別，可能會影響研究結果的可靠性。
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙，應首選喹硫平，其次可依次選擇齊拉西酮或氯丙嗪、奧氮平、利培酮、阿立哌唑和氟哌啶醇。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
甲基苯丙胺（俗稱“冰毒”）是時下廣泛傳播的一種興奮劑，也是最常被濫用的非法藥物之一[1]。聯合國毒品與犯罪辦公室（United Nations Office on Drugs and Crime，UNODC）公布的數據顯示，2008～2012 年間，甲基苯丙胺在中國的使用量為各類毒品的第二位，僅次于海洛因[2]，且呈不斷上升趨勢。與 2008 年（11 噸）相比，2013 年在東亞、東南亞和大洋洲，繳獲的甲基苯丙胺幾乎增加了 3 倍（42 噸）[3]。
精神障礙是指人體大腦機能活動出現紊亂，導致情感、認知、行為和意志等出現不同程度障礙[4]。濫用甲基苯丙胺可導致人們出現不同程度的精神障礙，包括妄想、幻聽、焦慮、抑郁、躁狂等[5]。這些癥狀對患者、家屬及社會都具有一定危害[6]。由于抗精神障礙藥物種類繁多，各種藥物的有效性并不一致，且缺乏多種藥物間的直接比較證據，無法評價多種藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效性的高低。因此，本研究采用網狀 Meta 分析方法，評價不同藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的有效性，并根據有效性高低將藥物進行排序，以得出相對最佳的干預措施，為臨床用藥提供最佳證據。本研究報告規范參考 ISPOR 網狀 Meta 分析的報告規范[7]。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型 不同藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 年齡大于 16 歲，根據 ICD-10、CCMD-3 或 DSM-Ⅳ診斷患有單純甲基苯丙胺所致的精神障礙患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施 試驗組采用單一藥物治療，對照組采用另一藥物或安慰劑治療。
1.1.4 結局指標 有效率。對于報告數據為有效例數、尿檢陽性、陰性例數或尿檢陽性、陰性率的研究，我們將其轉化為有效率進行分析。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表的研究；② 僅有摘要，而未找到全文的文獻；③ 無法提取數據的研究；④ 非單純甲基苯丙胺所致精神障礙的研究；⑤ 聯合用藥或非藥物療法的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 數據庫，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。中文檢索詞包括：冰毒、甲基苯丙胺、精神障礙、治療等；英文檢索詞包括：methamphetamine、ice、psychosis、psychiatric disorders、mental disorders、treatment、therapy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數和患者的平均年齡；③ 干預措施的具體細節、病程、方案、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據，有效例數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位評價員參照 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具對納入 RCT 的偏倚風險進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。
1.5 統計分析
本次 Meta 分析所關注的結局指標資料類型均為二分類變量，我們采用比值比（OR）及其 95% 可信區間（CI）為效應量指標。在 Meta 分析前，首先采用 χ2 檢驗對納入研究結果間的異質性進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析[8]。
網狀 Meta 分析基于馬爾科夫鏈-蒙特卡羅法的貝葉斯統計方法，采用 R 3.3.2 軟件及 JAGS 4.2.0 軟件進行，其檢驗水準設為 α=0.05。分別以 3 條馬爾科夫鏈，進行 20 000 次迭代，并根據 van Valkenhoef 等[9]及 Tunaru 等[10]的建議，滿足以下 3 個條件為收斂滿意：縮減因子的中位值經 n 次迭代計算后趨向于 1 并達到穩定；縮減因子的 97.5% 經 n 次迭代計算后趨向于 1 并達到穩定；PSRF 值趨向于 1[11]。在對多種干預措施進行比較后，采用排序概率表排列干預措施的優劣（其數值表示干預措施排列在第 n 位的概率）。采用敏感性分析（剔除低質量研究，以及逐一剔除單個研究）評價合并結果的穩定性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 522 篇，經逐層篩選后，最終納入 16 個 RCT[12-27]，其中中文 10 個[12-21]，英文 6 個[22-27]，包括 1 676 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=26）、EMbase（n=39）、The Cochrane Library（n=6）、Web of Science（n=272）、CBM（n=29）、CNKI（n=72）、VIP（n=26）、WanFang Data（n=51）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.2.1 納入研究的基本特征 納入的 16 個 RCT 中[12-27]，包括 3 個奧氮平與利培酮比較的研究[12-14]，2 個喹硫平與利培酮比較的研究[15, 16]，1 個齊拉西酮與利培酮比較的研究[17]，1 個氯丙嗪與利培酮比較的研究[18]，1 個奧氮平與阿立哌唑比較的研究[19]，2 個利培酮與安慰劑比較的研究[20, 21]，2 個哌甲酯與安慰劑比較的研究[22, 23]，3 個安非他酮與安慰劑比較的研究[24-26]，1 個氟哌啶醇與喹硫平比較的研究[27]。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.2.2 納入研究的偏倚風險評價結果 納入的 16 個研究中，有 8 個[13, 15, 16, 18, 20, 21, 26, 27]不清楚隨機分配方案；有 11 個[12-21, 24]未對分配隱藏進行描述；有 9 個[12-16, 18-21]未提及是否使用盲法；對結局數據的完整性這一條目，有 1 個研究[21]屬于高偏倚風險，其余研究無缺失數據或缺失數據不足以對效應值產生重要影響，因而為低偏倚風險。各納入研究偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
2.3.1 網狀關系 多種干預措施直接比較的網狀關系見圖 2。Meta 分析結果顯示，奧氮平 vs. 利培酮的結果為：OR=1.35，95%CI（0.69，2.64）；奧氮平 vs. 阿立哌唑的結果為：OR=2.16，95%CI（0.61，7.60）；喹硫平 vs. 利培酮的結果為：OR=1.49，95%CI（0.54，5.93）；齊拉西酮 vs. 利培酮的結果為：OR=1.37，95%CI（0.29，6.56）；氯丙嗪 vs. 利培酮：OR=1.50，95%CI（0.43，5.31）；利培酮 vs. 安慰劑的結果為：OR=14.83，95%CI（6.51，33.80）；哌甲酯 vs. 安慰劑的結果為：OR=2.56，95%CI（1.15，5.73）；安非他酮 vs. 安慰劑的結果為：OR=1.12，95%CI（0.72，1.72）；氟哌啶醇 vs. 喹硫平的結果為：0.66，95%CI（0.18，2.46）。
圖2
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙比較的網絡關系圖 A：奧氮平；B：利培酮；C：喹硫平；D：齊拉西酮；E：氯丙嗪；F：阿立哌唑；G：安慰劑；H：哌甲酯；I：安非他酮；J：氟哌啶醇
2.3.2 收斂診斷 見圖 3。經過預迭代 5 000 次，迭代 20 000 次后，縮減因子的中位值及 97.5% 值趨向于 1 并達到穩定，且 PSRF 值=1.01，趨向于 1，提示模型收斂程度滿意。
圖3
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的收斂診斷圖
2.3.3 有效性的網狀 Meta 分析結果 網狀 Meta 分析結果表明，在治療甲基苯丙胺所致精神障礙的有效性方面，奧氮平[OR=28.00，95%CI（8.10，110.00）]、利培酮[OR=20.00，95%CI（7.70，58.00）]、喹硫平[OR=30.00，95%CI（6.60，160.00）]、齊拉西酮[OR=28.00，95%CI（3.70，230.00）]、氯丙嗪[OR=29.00，95%CI（5.00，200.00）]、阿立哌唑[OR=13.00，95%CI（1.70，93.00）]、氟哌啶醇[OR=19.00，95%CI（2.10，190.00）]與安慰劑相比，差異均有統計學意義，即藥物干預均可以有效改善患者的精神障礙狀態。但奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑與氟哌啶醇兩兩比較差異無統計學意義，結果見表 3。
表3
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效性的相互比較結果 [OR（95%CI）]
2.3.4 有效性排序 藥物干預有效率概率排序見表 4。綜合表 3 ~ 表 4 結果排序，喹硫平排有效率第一位、齊拉西酮與氯丙嗪排第二位、奧氮平排第四位、利培酮排第五位、阿立哌唑排第六位、氟哌啶醇排第七位、哌甲酯排第八位、安非他酮排第九位。
表4
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效性概率排序匯總
2.4 敏感性分析
剔除質量較差的 2 個研究后（趙慶蓮 2007[20]和顏昌云 2010[21]），異質性明顯降低（I2=0%，P=0.80），說明本研究的異質性主要來源于這兩個研究。同時，對研究數量大于 2 個的不同藥物比較的納入研究間進行異質性分析，結果顯示異質性均較小（奧氮平 vs. 利培酮、喹硫平 vs. 利培酮、利培酮 vs. 安慰劑、哌甲酯 vs. 安慰劑：I2=0%，P>0.05；安非他酮 vs. 安慰劑：I2=22%，P=0.28），說明各研究間統計學異質性較小。此外，依次剔除單個研究后，合并的 OR 值在 1.66～2.18 范圍內變化，并無方向性變化，提示該 Meta 分析結果較為穩定可靠。
2.5 發表偏倚檢測
對有效率這一結局指標進行發表偏倚分析，漏斗圖見圖 4。納入研究大部分集中于中線左側，提示可能存在潛在的發表偏倚。
圖4
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙有效率比較的漏斗圖
3 討論
甲基苯丙胺所致的精神障礙問題是重要的公共健康問題，受到了廣泛關注[28]。大樣本人群調查研究結果顯示，甲基苯丙胺導致精神障礙的風險顯著增加[29]。迄今為止，關于甲基苯丙胺所致精神障礙的治療藥物的研究較少[30]，缺乏多種藥物間的直接比較。本研究采用網狀 Meta 分析方法[31]，整合直接比較和間接比較的臨床證據，對多種藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙的療效進行綜合分析，并按療效高低進行排序，對優化選擇臨床治療藥物具有一定的意義。
本網狀 Meta 分析共納入 16 個研究，僅有 1 個研究提示可能存在較高的偏倚風險。剔除 2 個可能導致異質性的研究后，剩余研究間同質性較高（I2=0%），逐一剔除單個研究進行的敏感性分析結果顯示 OR 值變化較小，說明合并結果較為穩定。
網狀 Meta 分析結果顯示，奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、氯丙嗪、阿立哌唑和氟哌啶醇可有效改善患者的精神障礙狀態，而哌甲酯和安非他酮的療效不佳。Brackins 等[32]研究顯示，利培酮能有效改善冰毒所致的精神障礙癥狀，而安非他酮對改善甲基苯丙胺所致的精神障礙沒有明顯效果，本研究結果與該研究結果一致。
喹硫平作為第二代抗精神病藥物，因其有效性高且不良反應少，在臨床上廣泛用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙等[33]。而齊拉西酮是一種非典型的抗精神病藥物，能用于長期維持治療，藥物可較強地阻斷 D2，并可激動 5-HT 回吸收，因此可快速控制激越癥狀[34]。本研究對多種藥物的有效性優先級進行排序的結果顯示，喹硫平排序為第一，齊拉西酮和氯丙嗪次之，安非他酮和安慰劑的排序最后。這提示在對甲基苯丙胺所致精神障礙進行治療時，可優先考慮選擇喹硫平，其次考慮齊拉西酮，而不建議使用哌甲酯和安非他酮。
本研究存在的局限性：① 部分研究未采用正確的隨機和分配隱藏方法，可能造成選擇性偏倚；② 由于研究對象均為甲基苯丙胺使用者，具有一定特殊性，導致單個樣本量相對較小，合并分析的樣本量也不夠大；③ 評價納入研究的結局指標沒有統一標準，不同研究對有效性的定義存在差別，可能會影響研究結果的可靠性。
藥物治療甲基苯丙胺所致精神障礙，應首選喹硫平，其次可依次選擇齊拉西酮或氯丙嗪、奧氮平、利培酮、阿立哌唑和氟哌啶醇。受納入研究的數量和質量限制，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。
