引用本文： 肖敦明, 孫阿敏, 孫園園, 余正. 依那西普聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的成本-效果分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(7): 843-847. doi: 10.7507/1672-2531.201612060 復制
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病，以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征，甚至進展到關節外受累。即便接受治療，大多數患者都要經歷慢性、反復的病程，有可能進展至關節損害、殘疾、勞動能力喪失，甚至過早死亡[1, 2]。RA 好發于青壯年及少兒，患病高峰年齡為 30～50 歲，女性發病率高于男性，是臨床上常見的疾病[3]。在美國，其患病率約為 1%，我國約為 0.3%～0.5%[4]。
目前，臨床上常規將非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質激素作為 RA 活動期治療的一線藥物，在抗風濕藥物（DMARDs）起效前，發揮其抗炎止痛的對癥治療作用。糖皮質激素具有強大的抗炎作用，但其不良反應較多，耐受性差，且停藥后病情易復發，近年來臨床應用減少。NSAIDs 雖可一定程度改善關節癥狀，但對腫痛嚴重者療效較差，且長期應用可對胃腸道、肝、腎及血液等多系統造成影響[5]。
依那西普是一種可溶性的 TNF-Fc 融合蛋白，屬于 TNF-α 抑制劑。與傳統 DMARDs 相比，TNF-α 抑制劑起效快、抑制骨破壞作用明顯、患者總體耐受性好[6]。本研究旨在系統評價依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤比較治療 RA 的有效性和安全性，并對兩種療法治療 RA 的經濟性進行成本-效果分析，以期為合理選用藥物以及醫療保健決策提供參考。
1 資料與方法
采用 Meta 分析方法獲取依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤比較治療類風濕性關節炎的有效性和安全性數據，然后構建決策樹模型，對兩種治療方案進行成本-效果分析，評價這兩種干預方案的藥物經濟性。
1.1 研究類型
本研究的研究類型為成本-效果分析[7, 8]。成本-效果分析一般適用于具有相同臨床產出指標方案之間的比較，其測量單位一般為物理單位或自然單位[9]。
1.2 研究角度
由于采用不同的研究角度，對干預措施的成本和產出的計量范圍和標準不同[10]，本研究從醫療保健系統角度出發，考慮由醫療干預帶來的衛生資源的消耗以及該醫療干預給患者帶來的效益，為醫療衛生系統的決策者提供決策參考。
1.3 模型構建
采用 TreeAge Pro 2016 軟件構建決策樹模型進行成本-效果分析，決策樹模型見圖 1。由于效果指標數據的隨訪時間最長為 1 年，所以本研究的模型跨度也為 1 年。
圖1
類風濕性關節炎治療的決策樹模型
1.4 成本指標
本研究從醫療保健系統角度出發，故僅包括直接醫療成本，如藥品費、檢查費、治療費、手術費、床位費、醫用材料費等。此外，有研究表明[11]，在門診患者中，藥品費占總費用的 75.29%；在住院患者中，藥品費占總費用的 44.99%。由于藥品費占比較高及數據可得性的原因，故本研究只考慮藥品費用。
表1
依那西普和甲氨蝶呤治療 RA 的年均費用*
因 RA 疾病轉歸周期為半年到 1 年，而依那西普療程一般為 3 個月，故依那西普的年均藥品費用=用藥劑量×藥品價格×4 個療程，為 211 120 元/年，而甲氨蝶呤的年均藥品費用為 572 元，見表 1。
1.5 依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 療效的 Meta 分析
1.5.1 納入與排除標準 納入標準：① 研究類型：隨機對照試驗（RCT）；② 研究對象：年齡≥18 歲，根據 1987 年美國風濕病學會標準[6, 12]被診斷為對 DMARDs 無效的 RA 患者；③ 干預措施：試驗組采用依那西普聯合甲氨蝶呤，對照組采用甲氨蝶呤聯合安慰劑；④ 有效性指標：ACR50。排除標準：① 重復發表的文獻；② 數據報告不全或缺乏關鍵指標數據的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.5.2 療效指標計算 采用 1987 年美國風濕病學會制定的 ACR50 標準[6, 12]判斷治療是否有效，ACR50 要求腫脹及觸痛關節計數改善≥50%，且下列 5 個參數中有 3 個改善≥50%：① 患者的整體評估；② 醫生的整體評估；③ 患者對疼痛程度評估；④ 功能喪失的程度；⑤ 急性期反應物的水平[1]。分別計算依那西普聯合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤治療的加權平均有效率[13]作為各自的有效率（公式 1），其中，權重 wi 為方差的倒數，Pi 為納入的各項 RCT 有效率，P 為加權平均有效率。
| $P = \frac{{\displaystyle\sum {wiP\iota } }}{{wi}}$ |
1.5.3 文獻檢索策略 計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、Science direct、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，查找依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2016 年 11 月。英文檢索詞包括：rheumatoid arthritis、RA、randomized controlled trial、RCT、etanercept、ETA、methotrexate、MTX；中文檢索詞包括：類風濕性關節炎、隨機臨床對照試驗、依那西普、甲氨蝶呤等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
圖2
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 有效率的 Meta 分析
圖3
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑治療類風濕關節炎的成本-效果可接受曲線
1.5.4 偏倚風險評價 采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版[14, 15]針對 RCT 的偏倚風險評估工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.6 貼現
本研究的時間跨度為 1 年，故不需要進行貼現[16]。
1.7 經濟學分析方法
1.7.1 增量分析 計算公式見公式 2。C1、C2 分別表示試驗組和對照組的成本；E1、E2 分別表示試驗組和對照組的效果。增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）代表試驗組比對照組平均多獲得 1 個單位效果所花費的成本[16]。
| $ICER = \frac{{C_1 - C_2}}{{E_1 - E_2}}$ |
1.7.2 敏感性分析 本研究中主要考慮參數的不確定性，處理方法包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析是指單個變量的取值在變動時，對結果變化的影響程度；概率敏感性分析的主要方法是采用蒙特卡洛模擬，對模型中所有參數變動進行分析，根據各參數的分布模擬其取值來探索結果可能的分布。
2 結果
2.1
文獻篩選結果
初檢出有關文獻 508 篇，剔重后獲得文獻 442 篇，閱讀文題和摘要后排除非隨機對照試驗、非臨床研究、非治療性、以安慰劑或其他藥物為對照的文獻 421 篇，剩下 21 篇進一步閱讀全文，其中 18 篇不符合納入標準被排除，最終納入 3 個 RCT[17-19]。
2.2 納入研究的基本特征
見表 2。
2.3 偏倚風險評價結果
見表 3。
2.4 Meta 分析結果
3 個 RCT 均報告了有效率[17-19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，依那西普聯合甲氨蝶呤組的療效優于甲氨蝶呤聯合安慰劑組[RR=1.68，95%CI（1.35，2.09），P<0.000 01]（圖 2）。將兩組各自的加權平均有效率作為有效率進行計算，結果顯示依那西普聯合甲氨蝶呤組的有效率為 66.4%；甲氨蝶呤聯合安慰劑組的有效率為 40.6%。
2.5 增量分析
結果見表 4。增量分析的結果顯示，經過 1 年治療后，依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤的成本分別為 212 692 元和 572 元，治療有效率分別為 66.4% 和 40.6%。
表4
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 的增量分析
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤相比，ICER 為 81.8 萬/人，即依那西普聯合甲氨蝶呤比甲氨蝶呤平均多有效治療 1 個患者多花費 81.8 萬元，并不具有經濟優勢。
2.6 敏感性分析
2.6.1 單因素敏感性分析 在兩組的成本、效果分別上下浮動 20% 時，依那西普聯合甲氨蝶呤的 ICER 仍然處于較高的水平，可能仍不具有經濟性，結果見表 5。
表5
增量分析的單因素敏感性分析
2.6.2 概率敏感性分析 假設成本服從 γ 分布，效果服從 β 分布，采用非參數 Bootstrap 法進行 1 000 次抽樣模擬，得到成本-效果可接受曲線（圖 3），當意愿支付值[20]（willingness-to-pay，WTP）達到 80 萬元以后，依那西普聯合甲氨蝶呤具有經濟性優勢的概率會逐漸高于甲氨蝶呤。
3 討論
本次研究的增量分析結果表明，依那西普聯合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤相比，ICER 為 81.8 萬/人，即試驗組比對照組平均多有效治療一個患者要多花費 81.8 萬元，直接醫療成本遠高于甲氨蝶呤。但同時我們也應考慮到，在實際生活中 RA 患者如僅使用甲氨蝶呤，病情緩解困難，也會增加家庭開支，增加家屬負擔，增加勞動力喪失成本等。而依那西普雖然治療費用昂貴，但其療效好、見效快，可以減少因勞動力喪失而損失的成本，從而減輕家庭負擔。此外，隨著中國經濟的高速發展，依那西普（商品名：益賽普）進入 2017 年國家醫保目錄，依那西普治療 RA 的成本將會進一步降低，故在衛生決策和臨床使用時，仍需綜合多種因素，結合患者家庭和工作情況，個體化考慮 RA 治療藥物的選擇。
此外，本研究局限性包括：在成本方面，盡管藥品費用占比較大，但只考慮藥品費用，而忽略治療費、手術費、床位費等會讓成本數據略顯單一；其次，在效果方面，療效數據來源于國外多中心、大樣本的臨床 RCT，盡管偏倚風險的潛在可能性較小，納入人群中也包含了亞洲人群，但畢竟不是完全針對中國人群的臨床研究，故其在中國人群中的真實有效率，尚需本土化的大規模高質量臨床試驗來證實。
總之，本研究結果顯示依那西普聯合甲氨蝶呤治療 RA 的療效優于甲氨蝶呤，但依那西普聯合甲氨蝶呤治療方案的成本-效果比過高，不具有經濟性優勢。此外，RA 是慢性疾病，其需長期治療，而本研究只進行了短期評價，因此對于 RA 長期治療的經濟學評價仍有待于進一步的研究。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病，以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征，甚至進展到關節外受累。即便接受治療，大多數患者都要經歷慢性、反復的病程，有可能進展至關節損害、殘疾、勞動能力喪失，甚至過早死亡[1, 2]。RA 好發于青壯年及少兒，患病高峰年齡為 30～50 歲，女性發病率高于男性，是臨床上常見的疾病[3]。在美國，其患病率約為 1%，我國約為 0.3%～0.5%[4]。
目前，臨床上常規將非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質激素作為 RA 活動期治療的一線藥物，在抗風濕藥物（DMARDs）起效前，發揮其抗炎止痛的對癥治療作用。糖皮質激素具有強大的抗炎作用，但其不良反應較多，耐受性差，且停藥后病情易復發，近年來臨床應用減少。NSAIDs 雖可一定程度改善關節癥狀，但對腫痛嚴重者療效較差，且長期應用可對胃腸道、肝、腎及血液等多系統造成影響[5]。
依那西普是一種可溶性的 TNF-Fc 融合蛋白，屬于 TNF-α 抑制劑。與傳統 DMARDs 相比，TNF-α 抑制劑起效快、抑制骨破壞作用明顯、患者總體耐受性好[6]。本研究旨在系統評價依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤比較治療 RA 的有效性和安全性，并對兩種療法治療 RA 的經濟性進行成本-效果分析，以期為合理選用藥物以及醫療保健決策提供參考。
1 資料與方法
采用 Meta 分析方法獲取依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤比較治療類風濕性關節炎的有效性和安全性數據，然后構建決策樹模型，對兩種治療方案進行成本-效果分析，評價這兩種干預方案的藥物經濟性。
1.1 研究類型
本研究的研究類型為成本-效果分析[7, 8]。成本-效果分析一般適用于具有相同臨床產出指標方案之間的比較，其測量單位一般為物理單位或自然單位[9]。
1.2 研究角度
由于采用不同的研究角度，對干預措施的成本和產出的計量范圍和標準不同[10]，本研究從醫療保健系統角度出發，考慮由醫療干預帶來的衛生資源的消耗以及該醫療干預給患者帶來的效益，為醫療衛生系統的決策者提供決策參考。
1.3 模型構建
采用 TreeAge Pro 2016 軟件構建決策樹模型進行成本-效果分析，決策樹模型見圖 1。由于效果指標數據的隨訪時間最長為 1 年，所以本研究的模型跨度也為 1 年。
圖1
類風濕性關節炎治療的決策樹模型
1.4 成本指標
本研究從醫療保健系統角度出發，故僅包括直接醫療成本，如藥品費、檢查費、治療費、手術費、床位費、醫用材料費等。此外，有研究表明[11]，在門診患者中，藥品費占總費用的 75.29%；在住院患者中，藥品費占總費用的 44.99%。由于藥品費占比較高及數據可得性的原因，故本研究只考慮藥品費用。
表1
依那西普和甲氨蝶呤治療 RA 的年均費用*
因 RA 疾病轉歸周期為半年到 1 年，而依那西普療程一般為 3 個月，故依那西普的年均藥品費用=用藥劑量×藥品價格×4 個療程，為 211 120 元/年，而甲氨蝶呤的年均藥品費用為 572 元，見表 1。
1.5 依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 療效的 Meta 分析
1.5.1 納入與排除標準 納入標準：① 研究類型：隨機對照試驗（RCT）；② 研究對象：年齡≥18 歲，根據 1987 年美國風濕病學會標準[6, 12]被診斷為對 DMARDs 無效的 RA 患者；③ 干預措施：試驗組采用依那西普聯合甲氨蝶呤，對照組采用甲氨蝶呤聯合安慰劑；④ 有效性指標：ACR50。排除標準：① 重復發表的文獻；② 數據報告不全或缺乏關鍵指標數據的文獻；③ 非中、英文文獻。
1.5.2 療效指標計算 采用 1987 年美國風濕病學會制定的 ACR50 標準[6, 12]判斷治療是否有效，ACR50 要求腫脹及觸痛關節計數改善≥50%，且下列 5 個參數中有 3 個改善≥50%：① 患者的整體評估；② 醫生的整體評估；③ 患者對疼痛程度評估；④ 功能喪失的程度；⑤ 急性期反應物的水平[1]。分別計算依那西普聯合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤治療的加權平均有效率[13]作為各自的有效率（公式 1），其中，權重 wi 為方差的倒數，Pi 為納入的各項 RCT 有效率，P 為加權平均有效率。
| $P = \frac{{\displaystyle\sum {wiP\iota } }}{{wi}}$ |
1.5.3 文獻檢索策略 計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、Science direct、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，查找依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2016 年 11 月。英文檢索詞包括：rheumatoid arthritis、RA、randomized controlled trial、RCT、etanercept、ETA、methotrexate、MTX；中文檢索詞包括：類風濕性關節炎、隨機臨床對照試驗、依那西普、甲氨蝶呤等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
圖2
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 有效率的 Meta 分析
圖3
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑治療類風濕關節炎的成本-效果可接受曲線
1.5.4 偏倚風險評價 采用 Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 版[14, 15]針對 RCT 的偏倚風險評估工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.6 貼現
本研究的時間跨度為 1 年，故不需要進行貼現[16]。
1.7 經濟學分析方法
1.7.1 增量分析 計算公式見公式 2。C1、C2 分別表示試驗組和對照組的成本；E1、E2 分別表示試驗組和對照組的效果。增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）代表試驗組比對照組平均多獲得 1 個單位效果所花費的成本[16]。
| $ICER = \frac{{C_1 - C_2}}{{E_1 - E_2}}$ |
1.7.2 敏感性分析 本研究中主要考慮參數的不確定性，處理方法包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析是指單個變量的取值在變動時，對結果變化的影響程度；概率敏感性分析的主要方法是采用蒙特卡洛模擬，對模型中所有參數變動進行分析，根據各參數的分布模擬其取值來探索結果可能的分布。
2 結果
2.1
文獻篩選結果
初檢出有關文獻 508 篇，剔重后獲得文獻 442 篇，閱讀文題和摘要后排除非隨機對照試驗、非臨床研究、非治療性、以安慰劑或其他藥物為對照的文獻 421 篇，剩下 21 篇進一步閱讀全文，其中 18 篇不符合納入標準被排除，最終納入 3 個 RCT[17-19]。
2.2 納入研究的基本特征
見表 2。
2.3 偏倚風險評價結果
見表 3。
2.4 Meta 分析結果
3 個 RCT 均報告了有效率[17-19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，依那西普聯合甲氨蝶呤組的療效優于甲氨蝶呤聯合安慰劑組[RR=1.68，95%CI（1.35，2.09），P<0.000 01]（圖 2）。將兩組各自的加權平均有效率作為有效率進行計算，結果顯示依那西普聯合甲氨蝶呤組的有效率為 66.4%；甲氨蝶呤聯合安慰劑組的有效率為 40.6%。
2.5 增量分析
結果見表 4。增量分析的結果顯示，經過 1 年治療后，依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤的成本分別為 212 692 元和 572 元，治療有效率分別為 66.4% 和 40.6%。
表4
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合安慰劑比較治療 RA 的增量分析
依那西普聯合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤相比，ICER 為 81.8 萬/人，即依那西普聯合甲氨蝶呤比甲氨蝶呤平均多有效治療 1 個患者多花費 81.8 萬元，并不具有經濟優勢。
2.6 敏感性分析
2.6.1 單因素敏感性分析 在兩組的成本、效果分別上下浮動 20% 時，依那西普聯合甲氨蝶呤的 ICER 仍然處于較高的水平，可能仍不具有經濟性，結果見表 5。
表5
增量分析的單因素敏感性分析
2.6.2 概率敏感性分析 假設成本服從 γ 分布，效果服從 β 分布，采用非參數 Bootstrap 法進行 1 000 次抽樣模擬，得到成本-效果可接受曲線（圖 3），當意愿支付值[20]（willingness-to-pay，WTP）達到 80 萬元以后，依那西普聯合甲氨蝶呤具有經濟性優勢的概率會逐漸高于甲氨蝶呤。
3 討論
本次研究的增量分析結果表明，依那西普聯合甲氨蝶呤和甲氨蝶呤相比，ICER 為 81.8 萬/人，即試驗組比對照組平均多有效治療一個患者要多花費 81.8 萬元，直接醫療成本遠高于甲氨蝶呤。但同時我們也應考慮到，在實際生活中 RA 患者如僅使用甲氨蝶呤，病情緩解困難，也會增加家庭開支，增加家屬負擔，增加勞動力喪失成本等。而依那西普雖然治療費用昂貴，但其療效好、見效快，可以減少因勞動力喪失而損失的成本，從而減輕家庭負擔。此外，隨著中國經濟的高速發展，依那西普（商品名：益賽普）進入 2017 年國家醫保目錄，依那西普治療 RA 的成本將會進一步降低，故在衛生決策和臨床使用時，仍需綜合多種因素，結合患者家庭和工作情況，個體化考慮 RA 治療藥物的選擇。
此外，本研究局限性包括：在成本方面，盡管藥品費用占比較大，但只考慮藥品費用，而忽略治療費、手術費、床位費等會讓成本數據略顯單一；其次，在效果方面，療效數據來源于國外多中心、大樣本的臨床 RCT，盡管偏倚風險的潛在可能性較小，納入人群中也包含了亞洲人群，但畢竟不是完全針對中國人群的臨床研究，故其在中國人群中的真實有效率，尚需本土化的大規模高質量臨床試驗來證實。
總之，本研究結果顯示依那西普聯合甲氨蝶呤治療 RA 的療效優于甲氨蝶呤，但依那西普聯合甲氨蝶呤治療方案的成本-效果比過高，不具有經濟性優勢。此外，RA 是慢性疾病，其需長期治療，而本研究只進行了短期評價，因此對于 RA 長期治療的經濟學評價仍有待于進一步的研究。
